Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 2. osa

SMN-i rakuline ja molekulaarne funktsioon

SMN-valku ekspresseeritakse kõikjal ja seda ei leidu ainult närvisüsteemis, eriti motoneuronites. SMN toimib valgukompleksis, mis vahendab splaissosomaalset snRNP koostu [91, 176, 194, 233].

Närvisüsteem on kompleksne bioloogiline süsteem, mis juhib inimkeha erinevaid tegevusi, sealhulgas mõtlemist, tegevust ja mälu. Mälu parandamiseks on närvisüsteemi tervis ülioluline.

Närvisüsteemi ja mälu vahelist seost esindavad ajus olevad neuronid, mis vastutavad info edastamise ja ajus seoste loomise eest. Kui me midagi õpime või kogeme, loovad aju neuronid uusi ühendusi, mis aitavad meil rohkem teavet meelde jätta.

Samas võib meie mäluprotsessis olulist rolli mängida ka närvisüsteem. Meeles olev mälu koosneb suure hulga neuronite ühendustest ja sünkroniseeritud tegevustest. Närvisüsteem aitab meil neid mälestusi tugevdada ja kinnistada, muutes need tugevamaks ja kauakestvamaks.

Kuid mõned neuroloogilised häired võivad mõjutada ka meie mälu. Näiteks võib krooniline stress või unepuudus takistada närvisüsteemi normaalset talitlust ja põhjustada meie mälu halvenemist. Seetõttu peame oma närvisüsteemi tervena hoidmiseks astuma ennetavaid samme.

Mõned tervislikud eluviisid, nagu piisav uni, korralik treening ja tasakaalustatud toitumine, on närvisüsteemi tervisele väga kasulikud. Lisaks võib rohkem lugemine, uute teadmiste õppimine ja endale rohkem väljakutsete esitamine stimuleerida ka närvisüsteemi tegevust ja aidata meil parandada mälu.

Lühidalt öeldes on seos närvisüsteemi ja mälu vahel väga tihe ning närvisüsteemi tervena hoidmine on meie mälu jaoks väga oluline. Niikaua kui me võtame asjakohaseid meetmeid ja elame aktiivselt terve ja täisväärtuslikku elu, on meil kindlasti paremad mälestused. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Klassikaline Smn-i geeni väljatõrjumine hiirtel põhjustab varajast embrüonaalset suremust [264], mis on kooskõlas Smn-i kui olulise rakuvalgu põhirolliga kõigis rakutüüpides mRNA-eelse töötlemise jaoks.

Hiirtel, kellel on endogeense Smn homosügootne väljalülitamine koos inimese SMN2 kahe täiendava transgeense koopiaga, areneb tõsine SMA, jäljendades seega inimestel 1. tüüpi SMA-d [208].

Kuid mRNA tase enamikus nende hiirte organites, sealhulgas ajus, näib olevat normaalne ja määratletud transkriptsiooni splaissimine ei muutu [140]. See näitab, et SMA ei mõjuta pre-mRNA-de töötlemist, sealhulgas splaissimist üldiselt.

Siiski ei saa välistada, et vähesed transkriptid nõuavad SMN-valgu ja SMN-kompleksi kõrget taset, nii et SMN-i tasemed, mida saab toota kuni neljast SMN2 koopiast, ei ole sellistes rakkudes piisavad.

Drosophilas läbi viidud uuringud on andnud tõendeid selle kohta, et U11/12 väiksemat splaissingukompleksi vajavad spetsiifilised ärakirjad tunduvad Smn-i kahanemise suhtes haavatavamad [132, 177,181] kui enamik transkripte, mida töödeldakse U1, 2, 4, 5, 6- sõltuv suur splaissosoomikompleks. Kuid need leiud on seatud kahtluse alla tähelepanekuga, et Smn-puudulike friikartulite areng üldiselt viibib ja et U11/12-sõltuv pre-mRNA splaissimine normaalse arengu ajal toimub alles hilisemates vastsete staadiumides [98].

Seega võivad U11/12-väiksemad splaissingukompleksist sõltuvate mRNA modifikatsioonide tasemed kajastada vastsete arengu viivitust Smn-puudulikes fiides. Ehkki Smn-puudulike kärbeste ja hiirte transkriptides on täheldatud U11/12, aga ka U2-sõltuva introni peetust, kinnitati reprodutseeritavalt vaid vähesed, näiteks TMEM41B/Stasimon ja Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].

Vaatamata tähelepanekule, et Mdm2/4 ekspressiooni taastamine parandas teatud määral motoorseid funktsioone, ei mõjutanud see Mdm2/4 taastamine SMA hiirte ellujäämist soodsalt [300].

Lisaks klassikalise SMN-i kompleksi komponentidele on tuvastatud täiendavad SMN-i interaktsioonipartnerid; nende hulgas hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] ja HuD[82], mis osalevad paljudes neuronaalsetes funktsioonides, sealhulgas transkriptsiooni reguleerimises, tuuma pre-mRNA töötlemises, tuumaekspordis ja paljude mRNA-de subtsellulaarses transpordis [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325 326].

Eelkõige on -aktinmRNA aksonaalne translokatsioon tõsiselt häiritud Smn- [255], hnRNP R-[102] ja TDP-43- [33] puudulikkusega neuronites. SMN-i HnRNP R asani interaktsioonipartner leidub tuumas ja tsütosoolis, sealhulgas motoneuronite aksonites [68, 256]. See osaleb mRNA ja muud tüüpi RNA subtsellulaarses transpordis aksonites [32, 34, 261].

SMN-i ekspressiooni reguleerimine arenduse ajal

SMN-i arenguekspressioon hiirtel ja inimestel näitab ainulaadseid dünaamilisi omadusi. SMN-i valgu tase on kõrge sünnieelse arengu ajal ja langeb varases perinataalses staadiumis [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

Veres on väikelastel kõrgem SMN ekspressioonitase kui täiskasvanutel [309, 330]. SMN-i valgu keskmine tase oli sünnieelsetel tervetel inimestel 23-korda kõrgem võrreldes varase sünnijärgsete lastega, kes on nooremad kui 3 kuud.

See erinevus arenemise käigus suureneb. SMN-i valgu tase langes inimese lahkamise koeproovides (seljaaju nimme- või rindkere) ligikaudu 6{1}} korda isikutel vanuses 3 kuud kuni 14 aastat [240, 241] võrreldes loote staadiumis võetud proovidega. SMN-i tase on tervete isikutega võrreldes neli korda madalam SMA-patsientide sünnijärgses staadiumis (kuni 3 kuu vanuselt) võetud seljaaju proovides.

Kõrge sünnieelse SMN-valgu taseme alareguleerimist varases postnataalses staadiumis täheldati ka eesmises ajukoores, diafragmas ja skeletilihastes [240, 241]. SMN-i valgu tasemed korreleeruvad ainult tagasihoidlikult kogu SMN1 ja SMN2 mRNA transkripti tasemega sünnieelse kudede proovides.

Tervete kontrollide kudedes on SMN1 täispika SMN2 mRNA keskmise taseme langus varases postnataalses staadiumis valgu tasemega võrreldes kerge [240, 241]. See näitab, et SMN-i valgu tase langeb varases postnataalses staadiumis, sõltumata SMN-i promootori aktiivsusest [71, 206, 207, 257] transkriptsioonijärgsete mehhanismide kaudu [53, 149]. Hiirtel langeb Smn valgu tase seljaajus embrüonaalse päeva (E) 14 ja 19 vahel.

Sellele perioodile järgneb edasine langus sünnijärgse päeva (P) 5 ja 15 vahel [140]. Praegu ei ole SMN-i ekspressiooni reguleerivad mehhanismid transkriptsioonijärgsel ja translatsioonijärgsel tasemel täielikult lahendatud. Oma osa võivad mängida nii translatsioonikontroll kui ka Smn-valgu lagunemise reguleerimine.

SMNΔ7 valgu ebastabiilsust vahendab degradatsioonisignaal, mida nimetatakse degroniks (SMNΔ7-DEG), mille tekitab SMN2 geeni kärbitud valgu uus C-ots [45]. SMNΔ7-DEG inaktiveerimine punktmutatsiooniga stabiliseerib SMNΔ7, mis omakorda võib kompenseerida SMN-i kadu rakuliinides.

SMA: motoneuroni ja neuromuskulaarne patoloogia

Nagu eelnevalt öeldud, on SMN-i valgu suhteline tase kõrgeim sünnieelses staadiumis inimestel ja hiirtel (1 nädal enne sündi) [140, 240, 241], mis viitab SMN-i rakulise diferentseerumise otsustavale rollile. Motoneuronites langeb see kõrge SMN-valgu taseme periood kokku arengufaasiga, mil need neuronid kasvavad välja aksonid ja moodustavad neuromuskulaarsete otsplaatide loomiseks sünaptilisi kontakte skeleti/vöötlihaskiududega.

Need leiud viitavad sellele, et neuromuskulaarse süsteemi õigeks arenguks on vaja suures koguses SMN-valku [38, 140, 141]. Varase sünnieelse arengu ajal läbivad umbes pooled postmitootilistest motoneuronitest, mis on algselt tekkinud seljaajus, füsioloogilise rakusurma. Arengurakkude surma kontrollivad neurotroofsed tegurid [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Nii inimestel kui ka hiirtel ei võimenda SMN-i puudulikkus motoneuronite kadu sellel kriitilisel arenguperioodil. Sellele füsioloogilise motoneuroni surma arenguperioodile järgneb sünapsid, mis elimineeritakse, kui liigsed sünapsid on elimineeritud [173], nii et üks lihaskiud saab sünapsi sisendit ainult ühelt motoneuronilt.

See polüsünaptilise eliminatsiooni ajaaken langeb kokku motoorse funktsiooni halvenemise ja motoneuronite degeneratsiooniga vähemalt SMA 1. ja 2. tüüpi hiiremudelites [103, 126, 166]. Selle etapi jooksul kaob SMA 1. tüüpi hiiremudelites umbes 17–29% motoneuronitest. võrreldes tervete pesakonnakaaslastega [208]. Motoneuroni kadu jätkub pärast neid varajasi postnataalseid staadiume. Heterosügootsetel Smn-hiirtel, kellel on kustutatud ainult üks Smn-alleel, mille tulemuseks on 50% Smn-valgu taseme langus, kaob 12 kuu jooksul umbes 50% motoneuronitest [140, 274].

Sarnaselt 1. tüüpi SMA-ga lastel on haiguse lõppstaadiumis täheldatud tõsist motoneuronikaotust. 5–22 kuu vanuselt suureneb motoneuronite kadu tüüp 1SMA patsientidel üle 70% [272]. Kui motoneuronid eraldatakse embrüonaalsest Smn−/−; SMN2 hiirtel ja neid kultiveeriti kuni 7 päeva, rakusurm ei parane, kuid aksoni ekstensioon on märgatavalt muutunud.

See aksonaalne defekt [139, 156, 255] ilmneb silmapaistva tunnusena ja seda on täheldatud ka teistes Smn-puudulike loommudelites, nagu sebrakala[192, 317]. Defektne aksonite kasv korreleerub aktiini vähenenud dünaamikaga [211, 255] ja pingepõhiste Ca2+ kanalite kaudu muutunud erutuvusega [139].

SMA ja kontrollhiirte ravi kaltsiumikanali modulaatoriga R-Roscovitine toob kaasa säilinud ja ühtlaselt taastuvate neuromuskulaarsete ristmike (NMJ) arvu suurenemise [291]. Seega soodustavad defektne presünaptiline aktiivsus ja vähendatud saatja vabanemine SMA neuromuskulaarsete ühenduste ja aksonite patoloogiat ja degeneratsiooni.

SMA tavaline ja iseloomulik patoloogiline tunnus on see, et proksimaalsed lihasrühmad tunduvad haavatavamad kui distaalsed lihased. Näiteks lihasrühmade sõrmeliigutused tunduvad vähem mõjutatud kui trapets-, delta-, nelipea- või gastrocnemius-lihased [69]. See näib esmapilgul vastuoluline, kuna pikkade aksonitega motoneuroneid peetakse üldiselt haavatavamaks kui lühemate aksonitega. Kuid motoneuronid, mis innerveerivad lihasrühmi asendi kontrollimiseks, genereerivad tavaliselt suuri motoorseid üksusi tugevalt hargnenud motoorsete aksonitega kuni mitme tuhande terminalini.

Seevastu sõrmede peente liigutuste või kehaasendi motoorsed üksused on tavaliselt väikesed. Näiteks sõrmelihaste motoorne üksus, nagu esimene nimmelihas, on vahemikus 100 [84, 115]. Seevastu gastrocnemiusmuscle innervatsioonisuhe on 1000–2000 lihaskiudu motoneuroni kohta [84]. Seega näib motoneuronite haavatavus SMA-s olevat korrelatsioonis mootoriüksuste suurusega. Motoneuronite aksonid sisaldavad suhteliselt kõrgel tasemel mRNA-sid, mis transporditakse nendesse distaalsetesse neuronaalsetesse sektsioonidesse, kus need tõlgitakse lokaalselt [34, 220, 261].

Aktiini, mitokondriaalseid valke või presünaptiliste aktiivtsoonide komponente kodeerivad transkriptid on motoorsete aksonitega tugevalt rikastatud. Nende transkriptide transport näib olevat Smndefcient motoneuronites väga häiritud [34, 211, 261].

Mingil määral näib nende valkude transkriptide puudulik translokatsioon olevat kompenseeritud motoneuronites, kus on vähe aksonaalseid harusid ja vastavat väikest arvu neuromuskulaarseid ühendusi, mida need harud teenindavad.

Kuid suurte motoorsete üksuste motoneuronites võivad sellised kompenseerivad protsessid olla piiratud ja tõenäoliselt viia presünaptiliste sektsioonide degeneratsiooni ja aksonite retrograadse degeneratsioonini.

For more information:1950477648nn@gmail.com