Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 8. osa

Lihastele suunatud strateegiad

SMA lihaste autonoomse haiguse mehhanismid võivad kaasa aidata haiguse kulgemisele, eriti SMA tüüpi 2 ja 3 patsientide hilisemates staadiumides [50]. SMN-i tase lihastes ja teistes kudedes on täiskasvanud SMA-hiirtel ja patsientidel väga madal [50, 138].

Lihaste autonoomsed haigused on närvisüsteemi ja lihaskoe häired, mis hõlmavad mitut tüüpi haigusseisundeid, nagu hulgiskleroos, amüotroofne lateraalskleroos, müasteenia ja teised. Need häired ei mõjuta mitte ainult lihaste liikumist, vaid võivad negatiivselt mõjutada ka kognitiivset funktsiooni.

Positiivne suhtumine võib aga positiivselt mõjutada lihaste autonoomseid häireid ja mälu. Esiteks näitavad uuringud, et positiivne suhtumine võib vähendada haiguse tõsidust ja kestust. Kui patsiendid nende haigustega aktiivselt silmitsi seisavad, on nad valmis ravi ja taastumise vastu võtma, mis aitab kiirendada taastumisprotsessi. Lisaks võib positiivne suhtumine vähendada patsientide ärevust ja depressiooni haiguse pärast, mis kahjustab mälu ja kognitiivseid funktsioone.

Lisaks võib kasu olla ka elustiili kohandamisest. Õige füüsiline treening võib parandada lihaste seisundit ning soodustada vereringet ja hapnikuvarustust, mis aitab edendada aju kognitiivseid funktsioone. Samuti on oluline tegur tervislik toitumine. Toitev toit võib anda suures koguses vitamiine ja mineraalaineid, mis võivad aidata parandada organismi immuunsust ja vastupanuvõimet, vähendades seeläbi teiste haiguste riski.

Positiivse mõtteviisi ja tervisliku eluviisi abil saavad lihaste autonoomse häirega inimesed elada elujõulisemalt ja energiarikkamalt. Kuigi need haigused on vältimatud, võib tervislik eluviis aidata vähendada nende negatiivset mõju meile ning parandada mälu ja kognitiivseid funktsioone. Seetõttu peaksime jääma optimistlikuks, astuma vastu väljakutsetele ning püüdma elada võimalikult tervislikult ning liikuda positiivse arengu suunas. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Lihasmassi vähenemise vältimiseks on pakutud alternatiivina müostatiini inhibeerimist, kuna see sekreteeritud kasvu-/diferentseerumisfaktor toimib skeletilihaste kiudude kasvu ja suuruse negatiivse regulaatorina [169, 191, 332].

Müostatiini aktiivsust inhibeerivad tavaliselt follistatiin ja müostatiini propeptiid [118]. Esimesed uuringud raske SMA müostatiini inhibeerimise mudelitega ei näidanud olulist mõju [248, 284].

Huvitaval kombel olid müostatiini inhibeerimise mõjud SMA kergemate vormide hiiremudelites tugevamad. Eelkõige tundub, et haiguse hilisemates staadiumides on müostatiniini inhibeerimisel positiivne mõju motoorsele funktsioonile ja ellujäämisele, samuti lihaste ja luude atroofiale [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap on selektiivne monoklonaalne antikeha, mis blokeerib müostatiini [86, 236]. Seda uuritakse praegu 2. faasi TOPAZ uuringus 57 2. ja 3. tüüpi SMA patsiendiga, kes juba said Nusinerseni (ambulatoorne kohort; 2–20 mg/kg).

Mitteambulatoorses kohordis (20 mg/kg) testitakse seda nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis Nusinerseniga. Samamoodi peetakse troponiini aktivaatorit Reldesemtiv (CK-2127107) veel üheks lihasatroofia ja -kaotuse modulaatoriks. lihasjõust. See molekul toimib, aeglustades kaltsiumi vabanemist troponiinikompleksist ja seega sensibiliseerib sarkomeerreaktsiooni kaltsiumi suhtes [130], mille tulemuseks on suurenenud kontraktiilsus.

Kõige tähtsam on see, et see võimendab skeletilihaste jõu-sagedusreaktsiooni närvistimulatsioonil [9]. Reldesemtivi uuriti topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga 2. faasi uuringus (NCT02644668) kahes kohordis. Reldesemtivi ühekordse annuse suukaudne manustamine on olnud hästi talutav. Seda, kas see ravi parandab ka motoorset funktsiooni, uuritakse praegu suuremate SMA patsientide rühmadega [258].

Inimese insuliinitaolist kasvufaktorit 1 (IGF1), millel on juba näidatud neuroprotektiivne potentsiaal SMA hiiremudelites, testiti ka SMARD1 / DSMA1 hiiremudelites (Nmd2J hiir). Nmd2J hiirtel on IGF-1-puudus ja neil on IGF-1 retseptori ülesreguleerimine gastrocnemius lihases ja diafragmas, mida seljaajus ei täheldata [159].

IGF{0}} puudulikkust saab kompenseerida inimese pegüleeritud IGF-1 farmakoloogilise kasutamisega. See väline rakendus normaliseerib lihaskiudude diferentseerumist diafragmas ja viib gastrocnemius lihase osalise päästmiseni [159]. Kahjuks ei suutnud PEG-IGF-1 kompenseeriv toime atroofiat neutraliseerida. IGF{5}}-ravi Nmd2J hiirtel ei vähenda motoneuronite rakukeha ja aksonite kadu [159].

Oligonukleotiid- ja geeniteraapiad lisaks SMA-le muude neurodegeneratiivsete ja lihasehäirete korral

Enamik oligonukleotiidteraapiaid keskendub geenide vaigistamisele ning transkriptsiooni- ja splaissimismodulatsioonile. Kuna oligonukleotiidid interakteeruvad tavaliselt oma sihtmolekulidega komplementaarse aluste sidumise kaudu, saab geenispetsiifilisi juhtühendeid tuletada sihtgeeni primaarsest järjestusest.

Samuti on võimalikud ja edukalt kasutusele võetud modifikatsioonid biosaadavuse suurendamiseks, nagu plasmamembraani õige läbimine ja suurenenud resistentsus nukleaaside suhtes [182].

Lisaks võimaldavad bioinformaatika tööriistad vältida prognoositavaid sihtmõjusid. Individuaalsete ravimeetodite ASO-rakenduste osas on võimalik sihtida ka patsiendispetsiifilisi järjestusi spetsiifilistes alleelides, nagu üksikud nukleotiidpolümorfismid (SNP-d) või laiendatud kordusi sisaldavad mutantsed transkriptid, mis põhjustavad haruldasi haigusi. See näib olevat eelis võrreldes tavapärase sõeluuringuga. väikesed molekulid, mis põhinevad mõjul määratletud raku sihtmehhanismidele.

Kuigi väikestel molekulidel on ka süsteemse kasutamise eelis, vajavad nad tavaliselt ulatuslikke toksikoloogilisi analüüse ja keemilist optimeerimist, et vähendada sihtmärgivälist mõju. ASO-d klassifitseeritakse RNaasi H-kompetentseteks ASO-deks ja steerilisteks plokk-ASO-deks, millel puudub RNaasi H aktiivsus.

Stericblock oligonukleotiidid võivad häirida transkripti RNA-RNA ja/või RNA-valgu interaktsioone ja maskispetsiifilisi järjestusi sihtmärktranskriptis [250]. Neid kasutatakse enamasti alternatiivse splaissimise moduleerimiseks, et välistada (eksoni vahelejätmine) või säilitada spetsiifiline ekson(id) (eksoniinklusioon). Nendel juhtudel "maskib" oligonukleotiid liitumissignaali, muutes selle splaissosoomiks nähtamatuks.

See viib lõpuks muutusteni splaissimise sündmustes, nt SMN2 eksoni 7 retentsiooni puhul [277]. Järgnevalt anname ülevaate praegustest ASO rakendustest neurodegeneratiivsete ja lihaste häirete puhul peale SMA.

ASO-teraapiad amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) korral Amüotroofiline lateraalskleroos on surmaga lõppev motoneuronihäire, mis algab peamiselt täiskasvanueas. 10% ALS-i juhtudest on perekondlikud (fALS), ülejäänud juhtumeid peetakse sporaadilisteks (sALS) ilma selge perekondliku ajaloota[150]. Laiendatud geneetilised analüüsid avastasid kõik ALS-i monogeneetiliste vormide peamised geenid [42].

Küsimusele, kuidas vastavad mutatsioonid vastavate geeniproduktide funktsiooni mõjutavad, ei ole aga peaaegu kõigil juhtudel piisavalt vastatud. Sellel on tagajärjed geneetiliselt põhinevate terapeutiliste strateegiate väljatöötamisele. Kui sellised mutatsioonid põhjustavad funktsiooni kadumise (LOF), tuleb selle funktsiooni taastamiseks välja töötada asjakohased lähenemisviisid.

Funktsioonivõimenduse (GOF) mutatsioonid nõuavad muteerunud geeni ja selle produkti blokeerimist/inhibeerimist. Muteeritud geneetilise ekspressiooni allareguleerimine mõjutab aga üldiselt ka mõjutamata alleeli ekspressiooni. Enamikul ALS-i perekondlike vormide puhul kirjeldatud mutatsioonidest on domineerivad pärimise mustrid ja need viitavad GOF-mehhanismidele, nagu valguagregaadid või muutunud valgu omadused, mis mõjutavad olulisi rakuprotsesse [290 ].

Siiski on tõendeid selle kohta, et GOF ja LOF ühinevad mõnedes ALS-i põhjustavates geenimutatsioonides, näiteks C9ORF72 sisemises laienemises [278, 290]. See olukord nõuab seejärel strateegiaid, mis mõjutavad ainult mutantgeeni ja transkripti. Siin on näide ASO kasutamisest SOD1, C9ORF72 ja FUS ning geneetiliste ALS-i modifikaatorite puhul.

For more information:1950477648nn@gmail.com