Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 1. osa

Abstraktne

Taust: Viimasel kümnendil on tehtud suuri jõupingutusi proksimaalse spinaalmuskulaarse atroofia (SMA) ravimeetodite väljatöötamiseks ja täiustamiseks. Nusinersen/Spinraza™ kasutuselevõtt antisenss-oligonukleotiidravina, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ AAV{0}}põhise geeniteraapiana ja Risdiplam/Evrysdi™ kui pre-mRNA splaissimise väikemolekulaarne modifikaator on seadnud uued standardid. neurodegeneratsiooniga.

Proksimaalne spinaalne lihaste atroofia (SMA) on levinud geneetiline häire, mis mõjutab keha närvisüsteemi, põhjustades keha lihaste järkjärgulist atroofiat ja langust. SMA-ga inimesed seisavad sageli silmitsi paljude füüsiliste ja eluliste väljakutsetega, kuid nende mälu on sama hea kui enamikul inimestel.

Puuduvad tõendid selle kohta, et SMA mõjutaks mälu. Paljudel SMA-patsientidel on parem mälujõudlus, võib-olla seetõttu, et nad on pidanud oma elus silmitsi seisma mitmete väljakutsetega. SMA patsiendid peavad hea tervise ja elukvaliteedi säilitamiseks meeles pidama sellist teavet nagu haiguslood, ravimite annused ja vastunäidustused. Samuti peavad nad säilitama selge mõistuse, et tulla toime igapäevaelu väljakutsetega, nagu ajakavade haldamine ja rahaasjade ajamine.

Kuigi SMA-ga inimesed võivad vajada täiendavat tuge ja abi, et toime tulla nende eluprobleemidega, ei tähenda see, et nende kognitiivsed võimed ja mälu oleksid ohus. Nende mõtlemisvõime, intelligentsuse tase ja õppimisvõime on samad, mis kogu elanikkonnal ning nad saavad oma jõupingutuste ja asjakohase toetuse abil täita erinevaid ülesandeid ja tegevusi.

SMA patsientide peredes ja kogukondades peaksime keskenduma neile vajalikule toele ja abile, et aidata neil toime tulla erinevate väljakutsetega. Samal ajal peaksime suhtuma SMA patsientidesse positiivselt, mõistma nende seisundit ning austama nende mõtteid ja soove. SMA-ga inimestel on võrdselt võimas mõistus ja mälestus ning neid tuleb ka austada ja hinnata, et oma unistusi ja soove realiseerida. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Põhiosa: SMA ravimeetodid on kavandatud häirima haiguse rakulist alust, muutes mRNA-eelset splaissimist ja suurendades ellujäämismotoorse neuroni (SMN) valgu ekspressiooni, mida selle häire korral ekspresseeritakse ainult madalal tasemel.

Vastavaid strateegiaid saab rakendada ka muude haigusmehhanismide puhul, mis on põhjustatud funktsiooni kadumisest või funktsioonimutatsioonide toksilisest suurenemisest. SMA ravimeetodite väljatöötamine põhines rakukultuurisüsteemide ja hiiremudelite kasutamisel, samuti uuenduslikel kliinilistel uuringutel, mis hõlmasid näitu, mis olid algselt kasutusele võetud ja optimeeritud prekliinilistes uuringutes.

See on kokku võetud käesoleva ülevaate esimeses osas. Teises osas käsitletakse amüotroofse lateraalskleroosi, lihasdüstroofia, Parkinsoni tõve ja Alzheimeri tõve praegusi arenguid ja perspektiive, samuti takistusi, mis tuleb ületada nende häirete RNA-põhiste ravimeetodite ja geeniteraapiate kasutuselevõtuks.

Järeldus: RNA-põhised ravimeetodid pakuvad võimalusi keeruliste neurodegeneratiivsete häirete, nagu amüotroofne lateraalskleroos, lihasdüstroofia, Parkinsoni tõbi ja Alzheimeri tõbi, raviks.

Nende uute SMA ravimitega saadud kogemused ja ka AAV geeniteraapiate kogemused võivad aidata laiendada praeguste lähenemisviiside spektrit neurodegeneratsiooni patofüsioloogiliste mehhanismide sekkumiseks.

Märksõnad: Motoneuroni haigus, Neurodegeneratiivne haigus, Lihashaigus, Spinaalne lihasatroofia, Amüotroofiline lateraalskleroos, Lihasdüstroofia, Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Kliiniline uuring, Geeniteraapia.

Taust

Spinaalne lihasatroofia (SMA) on autosoomse retsessiivse pärandiga surmava laste neuromuskulaarse häire kõige levinum vorm. Selle põhjuseks on SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) geeni [170] homosügootsed funktsioonikadu (LOF) mutatsioonid inimese kromosoomil 5 (5q13.2).

Seega on terapeutilised lähenemisviisid seni keskendunud SMN-i ekspressiooni taastamisele. Inimese kromosoomi 5 spetsiifiline arhitektuur koos teise SMN-geeniga (SMN2) vastutab SMN-valgu madala taseme raku tootmise eest, mis ei ole motoneuronite struktuuri ja funktsiooni säilitamiseks piisavad. SMN2 erineb SMN1-st ühe C-T üleminekueksoni 7 poolest. , mis põhjustab eksoni 7 suuremat vahelejätmist [180 206].

Seega on selle eksoni alternatiivse splaissimise mahasurumine ja AAV{0}}põhine geeniteraapia motoneuronites SMN-valgu ekspressiooni suurendamiseks viinud eduni motoneuronite degeneratsiooni ravimisel selle haiguse korral. Valguekspressiooni taastamine on samuti teraapia keskne eesmärk. Duchenne'i ja Beckeri tüüpi lihasdüstroofia areng [52, 72, 155].

Praegu testitakse nende häirete puhul nii tus-, oligonukleotiidipõhiseid ravimeetodeid kui ka geeniteraapiaid. Kogemused selliste ravimeetoditega edenevad kiiresti ja see mõjutab ka teiste neurodegeneratiivsete häirete, näiteks amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) ravi arengut.

Oligonukleotiidteraapiad ei paku ainult võimalust suurendada valkude, nagu SMN, ekspressiooni, vaid ka represseerida muude neurodegeneratiivsete häirete korral patoloogilise funktsiooniga mutantsete valkude ekspressiooni.

See pakub täiendavaid tehnilisi võimalusi teiste neurodegeneratiivsete mehhanismide sekkumiseks. Meie ülevaade võtab kokku antisenss-oligonukleotiidi (ASO) ja SMA geeniteraapia väljatöötamise, tuginedes PubMed.gov kaudu tehtud kirjanduse otsingule ja veebisaidilt https://clinicaltrials.gov avaldatud andmetele.

Teises osas käsitletakse võimalusi ja väljakutseid, mis on seotud nende lähenemisviiside edasiarendamisega muude neurodegeneratiivsete häirete ja lihasdüstroofiate raviks.

Spinaalne lihaste atroofia (SMA): haiguse mehhanismid ja ravi sihtmärkide tuvastamine

Haiguse esitlus ja spinaalse muskulatroofia (SMA) klassifikatsioon

Proksimaalse spinaalse lihasatroofia raske vorm, mida nimetatakse ka Werdnig-Hofmanni tõveks [122, 123, 316], on kõige levinum monogeneetiline surmav laste neuromuskulaarne häire.

Samuti on olemas proksimaalse spinaalmuskulaarse atroofia kergem vorm, mida algselt peeti eraldiseisvaks neuroloogiliseks haiguseks [160]. Pärast aluseks oleva geenidefekti tuvastamist[170] selgus aga, et mõlemad haigused on põhjustatud inimese kromosoomil 5q13.2 oleva Survival Motor Neuron 1 (SMN1) geeni homosügootsest deletsioonist.

Kõikide 5q-SMA vormide (tüüp 1–4) esinemissagedus on 1/6000–10 000 kogu maailmas [77, 229, 231, 305].

SMA järgib autosomaalset retsessiivset pärandit. Lülisamba motoneuronite düsfunktsioon ja kadu on kõige silmapaistvamad patoloogilised tunnused, mis põhjustavad nõrkust ja atroofiat, eriti proksimaalsetes lihasrühmades, ja hingamispuudulikkust. Olenevalt haiguse algusest ja raskusastmest liigitatakse SMA nelja tüüpi, alates kõige raskemast tüübist 1 kuni keskmise tüübini 2 ja kergemad. tüübid 3 ja 4 (algatusega täiskasvanuna) [69, 70, 78, 230].

See klassifikatsioon keskendub peamiselt saavutatud mootori verstapostidele, mille puuduseks on erinevate tüüpide sagedane kattumine. Seega on kasutusele võetud täiendav klassifikatsioon, mis hõlmab ka kliinilise fenotüübi dünaamilisi muutusi pärast ravi. Selles uues klassifikatsioonis eristatakse mitteistujaid (tüüp 1–2), istujaid (tüüp 2–3) ja kõndijaid (tüüp 3–4)[197], mis on kokku võetud tabelis 1.

SMA geneetika

Kaks ellujäämismotoorse neuroni geeni: SMN1 ja SMN2

Inimesed kannavad kahte SMN geeni (SMN1 ja SMN2) kromosoomi 5q dubleeritud piirkonnas. SMN1 homosügootne kadu või mutatsioonid põhjustavad SMA-d, samas kui SMN2 kadu ei ole tavaliselt haigusega seotud. Evolutsiooni käigus toimus SMN-i geeni dubleerimine ahviliste staadiumis [251]. Laborihiirtel ja teistel närilistel Smn geen ei dubleerita [263, 264].

SMN1 ja SMN2 erinevad vaid mõne nukleotiidi poolest. Eriti oluline on tsentromeerse SMN2 siirdeinekson 7 C-st T, mis põhjustab eksoni 7 alternatiivset splaissimist. Enamikul SMN2 geeni transkriptidel puuduvad eksoni 7-kodeeritud domeenid, mille tulemuseks on ainult 5–10% täispikkuses SMN-valku. võrdlus 100% täispika SMN-valguga SMN1 transkriptidest (joonis 1).

Seetõttu suudab SMN2 SMN1 kaotust ainult osaliselt kompenseerida [180, 206, 207]. Enamikul SMA patsientidest on 2–3 SMN2 koopiat. See võimaldab rakkudes toota ligikaudu 10–30% täispikka SMN-valku võrreldes tervete kontrollidega, millel on terved SMN1 geenikoopiad. Seega on SMN2 koopiaarv SMA haiguse raskusastme kõige olulisem geneetiline modifikaator [85, 319].

Enamikul raskelt kahjustatud SMA patsientidest on SMN1 homosügootsed deletsioonid, samas kui enamikul SMA tüüpi 2 ja 3 patsientidel on SMN1 homosügootne puudumine SMN1 geenikonversiooni tõttu SMN2-ks [37, 318].

Geenide muundumine on SMN2 geeni koopiaarvu variatsioonide tavaline põhjus, suurendades SMN2 geeni koopiate arvu 2-lt 3-le või 4-le [40]. SMN2 neli koopiat genereerivad tavaliselt 3. tüüpi SMA patsientidel piisavalt funktsionaalset SMN-valku kergema haiguse fenotüübi jaoks [85, 185]. Umbes 5% SMA patsientidest tuvastatakse punktmutatsioonid SMN1 geenis enamasti eksonites 6 ja 7 [320].

Selliseid juhtumeid nimetatakse "ühendheterosügootideks" – ühes alleelis on deletsioon/konversioon ja teises punktmutatsioon.

Lisaks 5q-SMA-le on olemas ka teisi lülisamba lihasatroofiate vorme, mida võib haiguse fenotüübi ja geneetilise pärilikkuse alusel liigitada järgmistesse kategooriatesse: autosoom-retsessiivne ja autosoomne dominantne distaalne spinaalne lihasatroofia (DSMA-d); autosomaalsed domineerivad proksimaalsed spinaalsed lihasatroofiad; autosoomne retsessiivne mitte-5q seljaaju ja bulbaarne lihasatroofia; X-seotud retsessiivsed SMA-d.

Geneetilised modifikaatorid SMA-s

Lümfoblastoidrakkude kogu RNA transkriptoomiline diferentsiaalekspressiooni analüüs, mis pärineb SMN1-puudulikest õdedest-vendadest, kellel on ebakõlaline haiguse fenotüüp, näitas olulist seost haiguste tõsiduse ja plastiin 3 (PLS3) ekspressiooni vahel [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. Geen asub X-kromosoomis ja ilmub SMA soospetsiifilise modifikaatorina. Plastinsa on evolutsiooniliselt konserveerunud ja toimib aktiini tsütoskeleti modulaatoritena.

Tus mängib olulist rolli rakkude migratsioonis, adhesioonis ning ekso- ja endotsütoosis[321]. Täiendavad geneetilised modifikaatorid SMA-s hõlmavad neurokaltsiini delta (NCALD) ja kaltsineuriinitaolist EF-handProtein 1 (CHP1).

Mõlemad valgud toimivad Ca2+-sensorite ja Ca2+- siduvate valkudena [124, 143, 246].

Kõik kolm SMAprotektiivset modifikaatorit ei ole splaissosomaalsete snRNP-de koostamisel aktiivsed. Kuna nad osalevad mitmesuguste rakuliste protsesside moduleerimises, sealhulgas Smn-puudulike rakkude ja loommudelite endotsütoosi kahjustuse päästmises [64, 124, 143, 246], muutusid need SMA modifikaatorid potentsiaalseteks terapeutilisteks sihtmärkideks.

For more information:1950477648nn@gmail.com