Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 4. osa

Antisenss-oligonukleotiidi strateegiadNusinersen/Spinraza™: ASO-lähenemine

ASO-d on sünteetiliste nukleiinhapete lühikesed ahelad, mis seovad sihtmärk-RNA-d komplementaarse aluste paarimise teel, et moduleerida RNA stabiilsust, struktuuri ja funktsiooni [247]. Nusinersen on 18-meer-ASO, mida on modifitseeritud 2'-O-2-metoksüetüüliga. fosforotioaat, et kaitsta seda kiire lagunemise eest.

Inimeste elatustaseme pideva paranemisega hakkab üha rohkem inimesi oma terviseprobleemidele tähelepanu pöörama. Üks oluline aspekt on mälu. Paljud inimesed leiavad, et nende mälu hakkab tasapisi halvenema ja mälu parandamine on muutunud väga oluliseks.

Viimaste aastate uuringud on näidanud, et nukleiinhapete lühikeste ahelate ja mälu vahel on tihe seos. Nukleiinhappe lühike ahel on bioloogiliselt aktiivne molekul, mis reguleerib närvisüsteemi ja immuunsüsteemi. Ja mälu on meie aju üks olulisemaid funktsioone.

Lühikesed nukleiinhapete ahelad võivad suurendada närvisüsteemi elujõudu, soodustades närvisüsteemi paranemist ja reguleerimist, muutes aju liikuvamaks ja parandades mälu. Lisaks võivad lühikesed nukleiinhapete ahelad alandada ka vere lipiide ja vererõhku ning edendada südame-veresoonkonna tervist, parandades seeläbi organismi metaboolset võimekust ja muutes keha tervemaks.

Kuigi ajufunktsiooni langus on loomulik nähtus, suudame oma mälu teatud viisil säilitada, näiteks süües rohkem lühikese ahelaga nukleiinhapeterikkaid toite, nagu merevetikad, pruunvetikas, tofu jne. füüsilised harjutused ja heade eluharjumuste säilitamine võivad samuti aidata parandada meie mälu.

Kaasaegses ühiskonnas on mälu igaühe jaoks väga oluline. Tähelepanu tuleks pöörata nukleiinhapete lühikeste ahelate ja mälu vahelistele suhetele ning kasutada erinevaid meetodeid, et parandada oma mälu ning muuta oma elu energilisemaks ja elujõulisemaks. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

Selle eesmärk oli blokeerida hnRNPA1 seondumine SMN2 geeni intronilise splaissimise summuti N1-(ISS-N1) motiivi inintroniga 7. Selle domeeniga seondumise hnRNP A1 blokk katkestab omakorda splaissingu inhibiitori saidi ja soodustab seega eksoni 7 kaasamist pre-mRNA-sse, mis on tuletatud SMN2 geenist [128].

Oma suuruse tõttu ei suuda ASO-d ületada hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​ja neid tuleb manustada intratekaalselt, et motoneuronid saaksid need tserebrospinaalvedelikust (CSF) omastada.

Nusinersen oli esimene ravim, mille FDA kiitis heaks SMA raviks 2016. aasta detsembris ja EMA 2017. aasta juunis. Praegu on https://clinicaltrials.gov teatanud 31 kliinilisest uuringust. Siin esitame valiku uuringuid, mis keskenduvad juba avaldatud andmetega annuste leidudele. Esimene faasi kliiniline uuring Nusinerseniga (CS1, NCT01494701 ja CS10, NCT01780246) viidi läbi 28 patsiendiga (vanuses 2–14 aastat), kellel oli 2. ja 3. tüüpi SMA.

See uuring tõestas, et Nusinerseni ühekordse annuse (1 mg, 3 mg, 6 mg või 9 mg) intratekaalne manustamine on ohutu ja hästi talutav. Nusinersen rohkem kui kahekordistas SMN-valgu taset CSF-is 6 mg ja 9 mg ravirühmades.

Sellega kaasnes motoorsete funktsioonide märkimisväärne suurenemine, mida illustreerivad Hammersmithi funktsionaalse mootori skaala laiendatud (HFMSE) skoorid 9 mg rühmas [44]. Järgnev 2. faasi avatud uuring (CS3A; NCT01839656) SMA 1. tüüpi patsientidega, kellel oli 2–3 SMN2 koopiat (vanuses 3 nädalat kuni 6 kuud), viidi läbi Nusinerseni mitme annusega. Neli patsienti said kasvavaid annuseid 6–12 mg ja 16 patsienti 12 mg intratekaalse süsti.

12 mg rühmas olevad patsiendid saavutasid Hammersmithi imikute neuroloogilise läbivaatuse-2 (HINE-2) skoori (algtasemest viimase visiidini p.<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Oluliselt suurenes ka püsiva ventilatsioonivaba ellujäämise tõenäosus.

Surmajärgsete kudede uurimine näitas Nusinerseni ühtlast jaotumist kogu seljaajus, sealhulgas motoneuronites ja ajus, mis langes kokku eksoni 7 suurenenud kaasamisega SMN2-sse ja SMN-valgu suurenemisega [88]. Hilisemad uuringud Nusinersen-raviga 28 patsiendil, kellel oli SMAtüüp 2 ja tüüp 3 (vanus 2-5 aastat) ligikaudu 3 aastat, näitasid pikaajalist kasu (CS2; NCT01703988ja CS12; NCT02052791).

Patsiendid alustasid kasvavate annustega (3, 6, 9, 12 mg 253 päeva jooksul), millele järgnes raviperiood 12 mg iga 6 kuu järel üle kahe aasta (CS12) [54]. Sellele järgnes SHINE uuring (NCT02594124), jätkates 12 mg Nusinerseni rakendusi, et hinnata Nusinerseni pikaajalist kliinilist toimet.

Ravi esimese kolme aasta jooksul tõi kaasa motoorse funktsiooni paranemise ja haiguse aktiivsuse stabiliseerumise, mis erines oluliselt loomulikust haigusloost. Osalejad, kellel oli CS2/CS12/SHINE hiljem alguse saanud SMA, näitasid kõndimiskauguste pikenemist, mida loodusloolistes kohortides [210] ei täheldatud, väsimuse stabiliseerumine ja ambulatoorsete funktsioonide paranemine Nusinerseni ravi jooksul (~5,5 aastat) [209].

1./2. faasi tulemused julgustasid kavandama kahte suurt, mitmekeskuselist, randomiseeritud, näidiskontrolliga, 3. faasi uuringut Nusinerseniga: ENDEAR (NCT02193074) 1. tüüpi SMA patsientidel ja CHERISH (NCT02292537) 2. tüüpi SMA patsientidel. The ENDEAR uuring (NCT721) ) hõlmas 122 SMAtüüpi 1 patsienti, kes olid 7 kuu vanused või nooremad. Nad randomiseeriti saama Nusinerseni korduvaid intratekaalseid annuseid või võltsprotseduuri vahekorras 2:1 [89]. CHERISH-uuringus (NCT02292537) määrati 126 last juhuslikult, suhtega 2:1, saama korduvaid 12 mg Nusinerseni annuseid. või näilik protseduur.

Keskmine vanus uuringu alguses oli Nusinerseni rühmas 4 aastat (2–9 aastat) ja kontrollrühmas 3 aastat (2–7 aastat) [196]. Mõlemas uuringus paranes ravitud laste motoorne funktsioon võrreldes kontrollrühmadega oluliselt. ENDEAR uuringus oli üldine elulemus Nusinerseniga ravitud rühmas kõrgem kui kontrollrühmas.

Tehti väga rabav tähelepanek, kuna imikud, kelle haigus oli uuringu alguses lühema kestusega, said Nusinersenist suurema tõenäosusega kasu kui need, kelle haigus oli pikem. Nusinersen-ravi alustamise otsustavat ajastust, mille maksimaalne terapeutiline kasu on saavutatud, uuritakse praegu 2. faasi uuringus, mis hõlmab ennesümptomaatiliste patsientidega (NURTURE, NCT02386553).

Kaasatud 25 patsienti on endiselt elus ega vaja püsivat ventilatsiooni. Kõik patsiendid saavad istuda ilma toeta ja kõndida abiga või ilma ning siiski ilma ventilatsioonita [59]. 2016. aasta detsembris sai Nusinersen/Spinraza™ kõikidele patsientidele kättesaadavaks soovitusliku annusena 12 mg ravi kohta. Praegu on DEVOTE-uuringu (NCT04089566) keskmes suuremate annuste ohutus ja efektiivsus. DEVOTE on jagatud osadeks A, B ja C.

Osa A on avatud uuring, mis keskendub Nusinerseni (3 × 28 mg küllastusannused ja 2 × 28 mg säilitusannused) ohutusele ja talutavusele. Osa B peaks näitama, et suuremad annused parandavad osalejate tulemusi CHOP INTEND ja motoorsete oskuste alusel.

See osa on kavandatud randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrolliga uuringuna imikute ja hiljem haigestunud SMA-patsientidega. Patsiendid saavad 4 × 12 mg küllastusannuseid, millele järgneb 2 × 12 mg säilitusannus või 2 × 50 mg küllastusdoos ja 2 × 28 mg säilitusannus.

Osalejad, kes saavad FDA poolt heaks kiidetud 12 mg Nusinerseni, toimivad kontrollidena. Avatud C osas hinnatakse üleminekuga patsientide ohutust ja talutavust, kes on juba vähemalt aasta Nusinerseniga ravitud.

Nad saavad ühe algannuse 20 mg, millele järgneb kaks 28 mg säilitusannust neli ja kaheksa kuud pärast ravi algust. DEVOTE uuringule järgneb seejärel avatud laiendusuuring ONWARD (NCT04729907) kui pikaajaline pikendus.

Nusinerseni laiendatud juurdepääsuprogrammid (EAP) on algatatud mitmes riigis, et kontrollida terapeutilist kasu motoorsete funktsioonide paranemisega [10, 83 100, 199, 232]. Hagenacker jt ja Maggi jt on hiljuti teatanud kahest uuringust SMA-ga patsientide kohta, kellel on täiskasvanueas (keskmine vanus 16–65 ja 18–72). [111, 184]. Mõlema uuringu esmane tulemus oli HFMSE skoori tõus.

Maggi jt. lisaks teatas, et RULM-i (revised Upper Limb Module) skoor paranes märkimisväärselt istujate hulgas [184]. Mõlemad uuringud annavad tõendeid Nusinerseni ohutuse ja efektiivsuse kohta 2. ja 3. tüüpi SMA patsientidel.

For more information:1950477648nn@gmail.com