Tsüstatiin C paremus kreatiniinist ägeda neerukahjustuse varaseks diagnoosimiseks laste ägeda lümfoblastse leukeemia / lümfoblastse lümfoomi korral Ⅱ

Tulemused

AKI esinemissagedus ja raskusaste

Uurisime 16 isikut, kellele tehti kokku of 75 keemiaravi kuuri. Neist 12 olid mehed ja keskmine vanus oli 9,4 aastat, interkvartiilne vahemik (IQR) oli 7,2–13,1 aastat. Keskmine pikkus oli 132,5 cm (IQR, 117,8–153,4 cm) ja keskmine kehakaal 28,7 kg (IQR, 19,1–42,4 kg). Kehamassiindeks oli 16,3 (IQR, 15,7 kuni 18,4) kg/m2. Jaapani kasvustandarditel (Isojima et al. 2016) põhinevad keskmised Z-skoorid pikkuse ja kaalu kohta olid −0,3 (IQR, −1.0 kuni {{ 34}},5) ja −0,6 (IQR, −1,1 kuni 0,3) (tabel 1).

Nagu on näidatud tabelis 3, tekkis kõigil 16 patsiendil keemiaravi ajal AKI (esinemissagedus 100%) ja nad lõpuks paranesid. 75 kuuri jooksul diagnoositi AKI 58 kuuril CysC-põhise eGFR abil (77%: "Risk" 72%, "Vigastus" 4.0%, "Ebaõnnestumine" 1,3%, "Kaotus" 0%) ja 49 kursusel Cr-põhise eGFR-i järgi (65%: "Risk" 61%, "Vigastus" 2,7%, "Ebaõnnestumine" 1,3%, "Kaotus" 0%). AKI diagnoositi 42 kuuri jooksul nii CysC-põhise eGFR-i kui ka Cr-põhise eGFR-iga (56%), kuigi mitte ühtegiarenenud kasvaja lüüs sündroomkeemiaravi ajal.

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDI NEERUTUNGIMISEKS LOODUSLIKU ORGAANILISE TASTANHEKSTRAKTI SAAMISEKS KLIKI SIIA

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-pood

Kuna glükokortikoidid võivad mõjutada seerumi CysC taset (Bardi jt 2010; Nakamura jt 2018; Cimerman jt 2000), võrreldi CysC-põhise eGFR-i põhjal AKI esinemissagedust glükokortikoidravi staatusega. AKI esinemissageduses olulisi erinevusi ei leitud: 77,4% keemiaravi ajal glükokortikoididega ja 77,3% keemiaravi ajal ilma glükokortikoidideta. AKI esinemissagedus keemiaravi kuuri tüübi järgi on näidatud tabelis 4. AKI esines sageli konsolideerimiskuurid, mis sisaldasid metotreksaati. AKI tuvastati 24-s 25-st konsolideerimiskursusest (96%), mis põhinesid CysC-põhisel eGFR-il, ja 22-l 25-st konsolideerimiskursustest (88%), mis põhinesid Cr-põhisel eGFR-il (tabel 4).

23 kursuse puhul leiti lahknevus CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i diagnoositud AKI esinemissageduse osas: 7 kursusel diagnoositi AKI ainult Cr-põhise eGFR-i järgi, samas kui 16-l kursusel diagnoositi AKI-d ainult CysC-ga. põhineb eGFR-il (tabel 3). Siiski ei täheldatud olulist erinevust AKI esinemissageduses olenemata sellest, kas diagnoosimiseks kasutati CysC-põhist eGFR-i või Cr-põhist eGFR-i (p=0.104).

Päevad AKI alguseni

Lisaks võrreldi 42 ravikuuri puhul, kus AKI diagnoositi nii CysC- kui ka Cr-põhise eGFR-iga, päevade arvu iga ravikuuri algusestAKI diagnoos. Mediaanaeg AKI diagnoosimiseni oli CysC-põhise eGFR-i puhul oluliselt lühem (8 päeva [IQR, 4 kuni 21 päeva]) kui Cr-põhise eGFR-i puhul (17 päeva [IQR, 10 kuni 31 päeva]), p. < 0,001) (joonis 1). 42 kursuse hulgas, mille käigus AKI arenes, toimusid CysC- ja Cr-põhise eGFR-i vähenemise määras järjestikused muutused kahe nädala jooksul alates keemiaravi algusest (joonis 2). CysC-põhine eGFR näitas varasemat langust kui Cr-põhine eGFR.

Pikaajaline jälgimine 2021. aasta märtsis jälgiti 16 patsiendist 13.

Kolm patsienti jäid jälgimisele pärast seda, kui nad kolisid a

Tabel 3. Ägeda neerukahjustuse (AKI) esinemissagedus laste ägeda lümfoblastse leukeemia / lümfoblastse lümfoomi (ALL/LBL) kauges kohas keemiaravi kuuride ajal. Jälgimisperiood pärast taasinduktsioonravi oli vahemikus 18 kuni 57 kuud (mediaan, 29 kuud; IQR, 18-45 kuud). Ühelgi patsiendil ei esinenud olulist proteinuuriat ega CysC-l põhinev eGFR < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc võimsuse analüüs Post hoc võimsuse analüüs viidi läbi, kasutades G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine ülikool, Düsseldorf, Saksamaa), et hinnata aja esmast tulemust.AKI diagnoos(Faul et al. 2007). Meie andmete mõju suurus oli 0,609. Kui olulisuse tasemeks määrati 0,05, oli võimsus 0,855, mis oli suurem kui 0,80. Seetõttu kinnitas analüüs, et valimi suurus oli statistilise analüüsi jaoks piisavalt suur (Cohen 1992).

Joonis 1. Keemiaravi algusest ägeda neerukahjustuse (AKI) diagnoosimiseni kulunud päevade võrdlus. Keskmine päevade arv AKI-ni (vähem kui 25% CysC-põhise eGFR-i vähenemisest) oli 8 päeva (kvartiilidevaheline vahemik, 4–21 päeva), võrreldes 17 päevaga (kvartiilidevaheline vahemik, 10 kuni 31 päevani) Cr-põhises eGFR-is (p < 0,001). Kastide horisontaalsed jooned tähistavad mediaanväärtusi ning kastide alumine ja ülemine ala tähistavad vastavalt 25. ja 75. protsentiili. Vertikaalsed jooned ulatuvad kastist 5. ja 95. protsentiilini. AKI, äge neerukahjustus; Cr, kreatiniin; CysC, tsüstatiin C; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

Arutelu

Meie uuring näitas, et iga patsient koges AKI-d vähemalt korra ALL/LBL-ravi ajal ja AKI-d diagnoositi 77% kõigist patsientidest.keemiaravi kursusedkasutades CysC-põhist eGFR-i. Ühes uuringus teatati 16,2% esinemissagedusest 831 patsiendist koosnevas rühmas, kes said keemiaravi äsja algava laste ägeda müeloidse leukeemia tõttu (Fisher et al. 2010). Teine aruanne näitas 39% AKI esinemissagedust uuringus, kus osales 23 soliidtuumoriga last (McMahon et al. 2018). Meile teadaolevalt ei ole üheski uuringus hinnatud AKI esinemissagedust ALL/LBL-i lastel. Käesolevas uuringus võib AKI esinemissagedus keemiaravi ajal olla suurem kui laste onkoloogide ootused või muud varem teatatud esinemissagedused lastel vähihaigetel. Seda AKI esinemissageduse erinevust võib seletada mitme põhjusega. Esiteks, sagedane hindamine neerufunktsiooni alllaste nefroloogide nõuanded, tehes vereanalüüse vähemalt 3 korda nädalas, viis tähelepanelikumate vaatlusteni ja saime diagnoosida isegi väga kerge AKI. Teiseks on varasemates uuringutes kasutatud erinevaid kriteeriume. AKI diagnoosimiseks on mõnedes uuringutes kasutatud juhiseid neeruhaigus: globaalsete tulemuste parandamine (Sutherland jt 2015; Meersch jt 2017) või pRIFLE kriteeriumid (Sethi jt 2015; Sutherland et al. al 2015), samas kui teised on kasutanud rahvusvahelise haiguste ja terviseprobleemide statistilise klassifikatsiooni koode (Ko et al. 2018). Kolmandaks võisid tulemusi mõjutada erinevates protokollides kasutatud ravimid. Neljandaks kasutati enamikes uuringutes neerufunktsiooni hindamiseks Cr-põhist eGFR-i (McMahon et al. 2018) ja CysC-põhist eGFR-i kasutati harva (Yong jt 2017; Nakamura jt 2018). Vähiga laste diagnoosimise ja ravi paranemine on toonud kaasa vähist ellujäänute arvu suurenemise. Paljudel lapseea vähi üleelanutel tekivad aga vähiravi tulemusena terviseprobleemid aastaid hiljem. Kooijmans et al. (2019) vaatas läbi varasemad uuringud neerufunktsiooni häirete kohta lapsepõlves vähki ellujäänutel. Nad teatasid, et kroonilise neeruhaiguse levimus on vahemikus 2,4% kuni 32%. Teises uuringus teatati, et 1970ndatel ja 1980ndatel ravitud enam kui 10000 lapseea vähist ellujäänutest oli 0,5%-l 18 aastat pärast esmast vähidiagnoosi tekkinud neerupuudulikkus või vajanud dialüüsi. Neil oli üheksa korda suurem risk kui nende õdedel-vendadel, kellel ei olnud vähki (Oeffinger et al. 2006). Keemiaravist põhjustatud AKI-d iseloomustavad mitmed patoloogilised seisundid, nagu podotsütopaatia, äge tubulaarne kahjustus ja kristallnefropaatia (Perazella 2012). Kuigi AKI taastumine, ebakohane kohanemine ja korduvad vigastused võivad enamikul juhtudel põhjustada tubulointerstitsiaalset fibroosi ja glomeruloskleroosi, mille tulemuseks on krooniline neeruhaigus (Venkatachalam jt 2015; Basile jt 2016), näitavad meie leiud, et onkoloogid võisid kerged AKI-d kahe silma vahele jätta. Vähihaiged läbivad tavaliselt mitu keemiaravi kuuri, mis võib põhjustada korduvaid neerukahjustusi jasuurenenud kroonilise neeruhaiguse risk. Seetõttu peavad onkoloogid koos nefroloogidega keemiaravi ajal hoolikalt tuvastama isegi kerge AKI.

Käesolevas uuringus diagnoositi 75 kuuri jooksul AKI 58 kuuri puhul CysC-põhise eGFR (77%) ja 49 kuuri puhul Cr-põhise eGFR abil (65%). Nendest juhtudest näitas AKI diagnoos head kokkulepet, kasutades kahte hindamismeedet 42 kursusel. Seevastu CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-iga diagnoositud AKI esinemissageduses oli 23 kuuri jooksul lahknevus, kuigi olulist erinevust AKI esinemissageduses ei leitud olenemata sellest, kas CysC-põhine eGFR või Cr-põhine eGFR kasutati diagnoosimiseks (p=0.104). Soovitame seda lahknevust soodustada järgmised mehhanismid: seitsmest ravikuurist, kus AKI diagnoositi ainult Cr-põhise eGFR-iga, said kuus patsienti (86%) asparaginaasi vahetult enne AKI väljatöötamist. Kuna asparaginaas võib alandada seerumi CysC taset, pärssides trijodotüroniini taset veres, mis soodustab CysC sekretsiooni silelihastest kasvufaktori beeta 1 muundamise kaudu, võib CysC-põhise eGFR-i abil hinnatud AKI tähelepanuta jätta, kuna asparaginaasi saavatel patsientidel väheneb seerumi CysC tase ( Ferster jt 1992; Kotajima jt 2010). Samal ajal oli 16 kursusest, millel diagnoositi AKI, kasutades ainult CysC-põhist eGFR-i, enamikul nende kehakaalu kohta negatiivne Z-skoor, mis viitab sellele, et neil oli vähenenud lihasmass. Kuna seerumi Cr taset mõjutab suuresti lihasmass, võis see Cr-põhise eGFR-i põhjal AKI diagnoosimisel põhjustada valenegatiivseid tulemusi. Põhimõtteliselt Rayar et al. (2013) teatasid, et ALL-iga lastel oli diagnoosimise ajal väiksem skeletilihaste mass (keskmine Z-skoor –0,18) kui tervetel lastel.

Joonis 2. CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i vähenemise määr ägeda neerukahjustusega (AKI) kemoteraapiakursuste ajal. Näidatud on CysC-põhise eGFR-i (pidev joon) ja Cr-põhise eGFR-i (katkendjoon) vähenemise keskmine määr alates keemiaravi algusest 42 AKI-ga kuuri hulgas. Kastide horisontaalsed jooned tähistavad mediaanväärtusi ning kastide alumine ja ülemine ala tähistavad vastavalt 25. ja 75. protsentiili. Vertikaalsed jooned ulatuvad kastist 5. ja 95. protsentiilini. AKI, äge neerukahjustus; Cr, kreatiniin; CysC, tsüstatiin C; eGFR, hindab glomerulaarfiltratsiooni kiirust.

Cr-seerumit kasutatakse tavaliselt AKI diagnoosimiseks ja jälgimiseksneerufunktsioon. Selle tase ei pruugi aga muutuda enne, kui ligikaudu 50% neerufunktsioonist on kadunud (Nguyen ja Devarajan 2008). CysC on madala molekulmassiga valk, mida kogu kehas pidevalt toodavad ja sekreteerivad tuumarakud. Seda filtreeritakse vabalt glomerulus ning see imendub täielikult tagasi ja metaboliseerub neerude proksimaalsetes tuubulites; sellel on pöördkorrelatsioon GFR-iga, mõõdetuna radioisotoopide abil (Coll et al. 2000). Nende bioloogiliste omaduste tõttu võiks CysC olla potentsiaalselt sobivam laste neerufunktsiooni hindamiseks (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki jt 2017). Hiljutine metaanalüüs näitas CysC paremust Cr üle AKI diagnoosimisel (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), mis on sobiv alternatiiv traditsioonilistele nefroloogia diagnostikameetmetele. Glükokortikoidide manustamine astma ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidele võib aga suurendada seerumi CysC taset sõltumata neerufunktsioonist, kuigi täpne mehhanism on teadmata (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti jt 2005). CysC-põhise eGFR-i põhjal võib see põhjustada AKI esinemissageduse ekslikult suurenemist. Seevastu on vaidlusi selle üle, kas glükokortikoidid mõjutavad seerumi CysC taset lastel (Bokenkamp et al. 2002; Foster jt 2006; Bokenkamp jt 2007; Bardi jt 2010; Slort jt 2012). Seetõttu võrreldi käesolevas uuringus AKI esinemissagedust glükokorti külmaravi staatuse järgi eraldi. Tulemused ei näidanud olulist erinevust kahe režiimi vahel AKI osas: esimene oli 77, 4%, samas kui teine ​​​​oli 77, 3% (tabel 3). Lisaks näitasid järjestikused muutused CysC-põhise eGFR-i vähenemise kiiruses 42 AKI kuuri jooksul, mis hõlmasid 28 glükokortikoidide kuuri, neerufunktsiooni paranemist 12 päeva jooksul, hoolimata pidevast glükokortikoidide manustamist 2 nädala jooksul. Kokkuvõttes usume, et glükokortikoididel on ebaoluline mõju seerumi CysC tasemele ja CysC-põhisele eGFR-ile ning et meie uuringu tulemused näitavad, et CysC-põhine eGFR on ALL/-ga patsientide neerufunktsiooni hindamisel tundlikum kui Cr-põhine eGFR. LBL. Võrdlesime ka AKI esinemissagedust keemiaravi kuuri tüübi järgi. AKI esines sageli konsolideerimiskursuste ajal, tõenäoliselt suurtes annustes metotreksaadi kasutamise tõttu. Kuigi see ei olnud statistiliselt oluline, tuvastati kõigi nelja kursuse puhul AKI sagedamini, kui defineeriti CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i abil, mis näitab CysC-põhise eGFR-i kasulikkust AKI diagnoosimisel keemiaravi ajal.

Kuigi nii CysC- kui ka Cr-põhisel eGFR-il on eeliseid ja puudusi, leidsime CysC-põhise eGFR-i kindla eelise Cr-põhise eGFR-i ees.varajane diagnoosimineALL/LBL-ga lastel, kes saavad keemiaravi. AKI avastamine varases staadiumis võimaldaks asjakohaseid kaitsemeetmeid, et vältida edasist neerukahjustust. Võimalikud ennetavad ravivõimalused, sealhulgas ravimite annuse vähendamine, hüdratsioon, diureetikumide manustamine (Horie et al. 2018) ja muud neerut kaitsvad ravimid, võivad aidata kaasa kroonilise neeruhaiguse ennetamisele. Selles uuringus jälgisime patsiente keskmiselt 29 kuud pärast taasinduktsioonikursusi, et kinnitada kroonilise neeruhaiguse arengut; ühelgi patsiendil ei olnud eGFR-i vähenenud. Kuna AKI-ga patsientidel on tulevase kroonilise neeruhaiguse oht, jätkame edasist jälgimist.

Sellel uuringul on mõned piirangud, mida tuleks arvesse võtta. Esiteks, kuna kõik uuringupatsiendid paranesid loomulikult, ei sekkutud AKI raviks. Vaja on täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas taastumist saab kiirendada sekkumiste abil, nagu vähivastaste ainete annuse vähendamine, suuremahuline vedeliku infusioon või leelistamine. Lisaks on vaja tulevasi prospektiivseid uuringuid, et teha kindlaks, kas varajane sekkumine võib vähendada kroonilise neeruhaiguse tekke riski. Teiseks võivad eelnevate ravikuuride ravimitel olla järgnevatel kuuridel jääkmõju. Sellegipoolest, kuna CysC-põhine eGFR mediaan oli iga ravikuuri alguses 160 (IQR, 135–181), usume, et see võimalus on üsna madal. Kolmandaks oli valimi suurus väike. Siiski oli valimi suurus piisav AKI diagnoosimise aja esmase tulemuse hindamiseks. Meie uuringu mõju suurus oli 0, 609, mis on piisav mitteparameetriliste andmete jaoks. Valimi väike suurus piiras täiendavaid üksikasjalikke uuringuid üksikute raviprotokollide või ravimite mõju kohta. Vaja on üksikasjalikumaid uuringuid rohkemate patsientidega

Kokkuvõtteks tõid meie uuringu tulemused esile kaks olulist AKI-ga seotud aspekti lastel, kes saavad kemoteraapiat ALL/LBL-i raviks. Esiteks näitasime patsientide seas kõrge AKI esinemissageduse võimalust. Kuigi nefrotoksilisus on teatud spetsiifilisi ravimeid kasutava keemiaravi korral hästi teada, ei ole üheski praeguses aruandes hinnatud ALL/LBL-ravist tingitud nefrotoksilisust lastel. Sagedased vaatlused võimaldasid meil tuvastada isegi kerge AKI. Teiseks võimaldas CysC-põhine eGFR diagnoosida AKI varem kui Cr-põhine eGFR. Seetõttu, võttes arvesse CysC-põhise eGFR-i ja Cr-põhise eGFR-i eeliseid ja puudusi lapseea AKI diagnoosimisel keemiaravi ajal, pakume välja sagedase neerufunktsiooni hindamise mõlema meetme abil.

Tänuavaldused Täname Editage'i (https://www.editage.com) ingliskeelse toimetamise eest.

Autor Contributions SA, ST ja KK kavandasid uuringu; TY, SA ja YA kogusid andmeid; TY, SA, YA ja SY analüüsitud andmed; TY, SA, MR ja YA kirjutasid käsikirja; ja SY, TO, TK ja ST andsid tehnilist tuge ja vaatasid käsikirja kriitiliselt üle. KK juhendas kogu õppeprotsessi. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Viited

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Muudetud RIFLE kriteeriumid kriitiliselt haigetel ägeda neerukahjustusega lastel. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Kortikosteroidide erinev mõju seerumi tsüstatiin C-le trombotsüteopilise purpura ja leukeemia korral. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII töörühm (2016) Edenemine pärast AKI-d: valesti kohanevate parandusprotsesside mõistmine, et ennustada ja tuvastada ravimeetodeid. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promootori poolt vahendatud, deksametasooniga indutseeritud tsüstatiin C produktsiooni suurenemine HeLa rakkudes. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Kortikosteroidravi mõju madalmolekulaarsetele neerufunktsiooni kaaluvalgu markerid. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ ja Stoffel-Wagner, B. (2002) Kortikosteroidravi mõju seerumi tsüstatiin C ja beeta{8}}mikroglobuliinide kontsentratsioonidele. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) New clues for nephrotoxicity induced by ifosfamide: preferential renal take via the inimese orgaanilise katiooni transporter 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Seerumi tsüstatiin C, tugev tsüsteiini proteinaaside inhibiitor, on astmahaigetel kõrgenenud. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.