SARS-CoV-2 nakkuse vastaste immunoteraapiate ohutus ja serokonversioon: kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, 1. osa

Abstraktne:

Käivitatud on kliinilised uuringud, mis hindavad profülaktilise ja terapeutilise immuunsuse manipuleerimise strateegiate ohutust ja antikehareaktsiooni. Meie eesmärk on hinnata strateegiaid peremeesorganismi immuunsuse tugevdamiseks raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse-2 (SARS-CoV2) nakkuse vastu.

Terapeutiline immuunstrateegia kasutab haiguste vastu võitlemiseks inimese immuunsüsteemi ja sellel on laialdased rakendusväljavaated. Viimastel aastatel on inimesed immuunsüsteemi põhjaliku mõistmisega järk-järgult avastanud tiheda seose terapeutiliste immuunstrateegiate ja mälu vahel.

Uuringud näitavad, et terapeutilised immuunstrateegiad võivad suurendada organismi vastupanuvõimet, parandades immuunsüsteemi stabiilsust ja toimetulekut. See immuunsuse paranemine mängib rolli ka mälu parandamisel. Põhjus on selles, et immuunrakud vabastavad haigustele reageerides palju kasvufaktoreid ja neurotroofseid tegureid. Need ained avaldavad positiivset mõju närvirakkude kasvule ja arengule ning soodustavad mälu funktsiooni.

Lisaks võivad terapeutilised immuunstrateegiad reguleerida ka neuroendokriinsüsteemi ning leevendada pingeid ja stressi kehas. See regulatsioon võib soodustada ajurakkude normaalset ainevahetust, kaitsta närvirakkude tervist ning suurendada mälu stabiilsust ja püsivust.

Kokkuvõttes on terapeutiliste immuniseerimisstrateegiate mõju mälule positiivne. See võib soodustada närvirakkude kasvu ja arengut ning parandada mälufunktsiooni; see võib ka leevendada pingeid ja stressi ning suurendada mälu stabiilsust ja püsivust. Seetõttu peaksime aktiivselt propageerima terapeutilisi immuunsuse strateegiaid, et parandada inimeste immuunseisundit, tõsta organismi vastupanuvõimet ja seeläbi edendada mälu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Otsisime riiklikes tervishoiuinstituutides 25. maiks 2021 registreeritud kliinilisi uuringuid ja analüüsisime nakatatud populatsioone, kaasatud immunoloogilisi protsesse, süstitud komponentide allikaid ja katsefaase.

Seejärel otsisime PubMedist, Embase'ist, Scopusest ja CochraneCentral Register of Controlled Trials'ist vastavaid aruandeid, mis avaldati 25. maiks 2021. Serokonversiooni ja kõrvaltoimete (AE) koondhinnangu tuletamiseks kasutati kahe muutujaga juhuslike mõjude metaanalüüsi. 389 tuvastatud uuringus osales kokku 929 359 osalejat.

Töömehhanismid hõlmasid heteroloogilist immuunsust, aktiivset immuunsust, passiivset immuunsust ja immunoteraapiat, 62,4% vaktsiinikatsetest. Formetaanalüüsid hõlmasid kokku 9072 tervet täiskasvanut 27 publikatsioonist 22 kliinilise uuringu kohta, milles käsitleti aktiivset immuunsust ja rakendati vaktsineerimist.

Valkudel, RNA-l, viirusvektoril ja inaktiveeritud viirusel põhinevate vaktsiinide puhul olid serokonversiooni ühendatud tõenäosussuhted (OR) 13,94, 84.86, 106,03 ja 451,04 (kõik p < 0,01). , võrreldes vastava platseebo/kontrollravi või vaktsineerimiseelse seerumiga.

Süsteemsete kõrvalnähtude (AE) pöördväärtusena määratletud ohutuse koondjäljed olid {{0}},53 (95% CI=0,27–1.05; p=0.07), 0,35(95% CI=0.16–0.75; p=0). {28}}7), 0,32 (95% CI=0,19–0,55; p < 0,0001) ja 1,00 (95% CI=0,73–1,36;p=0). 98) vaktsiinide puhul, mis põhinevad valkudel, RNA-l, viirusvektoril ja inaktiveeritud viirusel, võrreldes platseebo/kontrollraviga.

Kliinilistes uuringutes täheldati paradigma muutust kõigilt neljalt immuunsust suurendavalt sekkumiselt aktiivsele immuunsusele, mis rakendab vaktsineerimist. Nende vaktsiinide puhul oli immuunvastuste tõhusus SARS-CoV-2 neutraliseerimiseks paljulubav, kuigi süsteemsed AE-d olid endiselt ilmsed RNA-põhiste ja viirusvektoripõhiste vaktsiinide puhul.

Märksõnad: koroonaviirushaigus 2019 (COVID-19); raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2); heteroloogne immuunsus; aktiivne immuunsus; passiivne immuunsus.

1. Sissejuhatus

2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID-19), mille on põhjustanud vastav patogeeni raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2), on kiiresti ohustanud ülemaailmseid tervishoiu- ja majandussüsteeme [1,2].

Coronaviridae perekonda kuuluv SARS-CoV-2 sisaldab positiivset üheahelalist RNA genoomi suurusega 29,8–29,9 kb, mis kodeerib kahte replikaasi/transkriptaasi ORF1ab ja kuut lisavalku, samuti nelja struktuurset valku, sealhulgas nukleokapsiidi (N) , ümbritsevad (E), membraani (M) ja spike (S) valgud, kusjuures viimane on valk, mis on oluline sihtrakkude nakatamiseks angiotensiini konverteeriva ensüümi II (ACE2) seondumise kaudu [3].

Kuna SARS-CoV{1}} on väga nakkav viirus, on viiruseosakesi sisaldavate tilkade ja fomiitidega otsene kokkupuude suu, nina või silmade kaudu levivate allikate hulka.

25. mai 2021. aasta seisuga oli JohnsHopkins Centers for Civic Impact [4] andmetel 170 354 142 kinnitatud juhtumit ja 3 541 800 surmajuhtumit, suremuskordaja oli 2,08%.

Kõigist registreeritud piirkondadest oli kõige rohkem COVID-i{0}} juhtumeid Ameerika Ühendriikides – 33 200 765 kinnitatud juhtumit ja 593 419 surmajuhtumit. Praeguseks on käivitatud järjest rohkem kliinilisi uuringuid profülaktilise ja terapeutilise immuunsuse manipuleerimise strateegiate ohutuse ja antikehavastuse kohta.

Peremehe immuunsus on immuunsüsteemi terviklike regulatsioonide kaudu üks tõhusamaid kaitsemehhanisme raskete nakkushaiguste vastu. Kui COVID{0}} on tõhusalt kontrolli all, oleks kõige pöördelisem meede tõhusa immuunsuse arendamine vaktsineerimise või immuunsuse otsese ülekandmise kaudu profülaktilistel või ravieesmärkidel.

Üldiselt klassifitseeritakse kolm immuunsuse esilekutsumise teed: vaktsineerimine heteroloogse immuunsuse või aktiivse immuunsuse tekitamiseks, aktiivse humoraalse immuunsuse ülekandmine, mida nimetatakse ka passiivseks immuunsuseks, ja immuunsuse otsene manipuleerimine, mida tuntakse asimmunoteraapiana [5].

Nende hulgas viitab heteroloogne immuunsus ristkaitse esilekutsumisele kaasasündinud immuunsuse treenimise kaudu ebaoluliste patogeenide vaktsineerimise teel [6]. Teisest küljest vallandab aktiivne immuunsus adaptiivseid immuunvastuseid, mis hõlmavad nii raku- kui ka humoraalseid vastuseid vaktsiini indutseeritud immunoloogilise mäluga, samas kui passiivne immuunsus kasutab antikehi patogeeni leviku ja infektsiooni vastu [7].

Immunoteraapia on algselt loodud vähi raviks kasvajavastase immuunaktiivsuse suurendamise teel immuunaktivaatori/rakkude ülekande või supressorsignaalide blokeerimise kaudu, nagu programmeeritud rakusurma valk -1 (PD-1)/PD-L1. rada [8].

Püha Graal, mille poole paljud arstid ja teadlased COVID{0}} kriisi ajal püüdlevad, on olnud edukas vaktsiin või kaitsva immuunsuse otsene ülekandmine. Seetõttu on selle artikli eesmärk tutvustada ja arutada neid käimasolevaid kliinilisi uuringuid, mis on registreeritud USA riiklikes instituutides. Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) süsteemse ülevaate saamiseks ja ohutuse ja antikehavastuse metaanalüüsi tegemiseks praeguste uuringute avaldatud tulemuste põhjal.

2. Tulemused

2.1. Kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade

25. mai 2021. aasta seisuga hindasime 389 registreeritud kliinilist uuringut COVID-19 kohta, mis põhinesid immuunsuse suurendamiseks mõeldud mittefarmatseutilistel sekkumistel (NPIS), eriti vaktsineerimisel või immunoteraapial.

Nendes kliinilistes uuringutes osales kokku 929 359 tervet täiskasvanud elanikkonnast, kes olid vastuvõtlikud SARS-CoV-2 nakkusele või COVID-19-ga patsiente. Lisaks sellele on viimastel kuudel täheldatud järjest rohkem registreeritud uuringuid, mille eesmärk oli tekitada aktiivne immuunsus. (Joonis 1).

Vastavalt nende töömehhanismidele võib 389 kliinilist uuringut klassifitseerida vaktsineerimiseks heteroloogse või aktiivse immuunsuse tekitamiseks, immunoglobuliini ülekandeks passiivse immuunsuse tagamiseks ja immunoteraapiaks (tabel 1, katsete numbrid; tabel 2, osalejate numbrid).

2.1.1. Ristkaitsevaktsiinid, mis tagavad heteroloogse immuunsuse

Kuigi need ei sihi otseselt SARS-CoV-2, Mycobacterium'i märgistuseväline kasutamine (faas 3: n=19, osalejad=29,202; faas 4: n {{8} }, osalejad=10,864), leetrite mumps ja punetised (MMR, faas 3: n=2, osalejad=260), polioviirus (faas 3: n {{15} }, osalejad=3600; 4. faas: n=2, osalejad=3425) ja Zosteri (1. faas: n=1, osalejad=250) vaktsiinid on tehtud kiiresti heaks kiidetud kliinilisteks uuringuteks nende väljakujunenud ohutuse ja potentsiaali tõttu tekitada heteroloogset immuunsust.

26 Mycobacterium'i vaktsiini kasutanud uuringust kasutas 20 neist BCG-d, sealhulgas 19 ennetamiseks ja üks teraapiaks (katsenumber NCT04369794), milles humoraalne vastus SARS-CoV-le{5}} COVID-iga patsientide sümptomite kõrvaldamiseks{6 }}.

Et teha kindlaks, kas BCG-vaktsineerimine võib takistada COVID{0}} progresseerumist, analüüsisime 12. septembriks 2020 teatatud COVID-19 juhtude epidemioloogilisi andmeid, mida kasutati tavaliselt asendusena, kui vaktsineerimist ei populariseeritud.

Saadud andmed pärinesid kõrge sissetulekuga riikidest, mille väidetud tervishoiuandmeid BCG maailma atlases [9] peeti suurema elanikkonna kohta (täiendav tabel S1).

Kuigi COVID-i {{0}} esinemissagedus ei erinenud riikides, kus BCG-vaktsineerimise poliitikat ei kasutanud (lisajoonis S1A), oli keskmine suremus BCG-vaktsineerimispoliitikat rakendavates riikides oluliselt madalam (2,17%, ulatudes 0% kuni 5,83%) kui riikides, kus sellist poliitikat pole (5,1%, vahemikus 0,73% kuni 12,56%) (täiendav joonis S1B), mis viitab BCG-vahendatud koolituse või heteroloogse immuunsuse tõhususele COVID-i tüsistuste leevendamisel{ {15}}. Meie läbilõikeanalüüsid näitasid olulisi erinevusi suremuses COVID-i-19 riikides, kus kehtivad ja ilma kehtivad BCG vaktsineerimispoliitikad, mis näitab BCG-ga immuniseerimise kaitsvat rolli SARS-CoV-vastase heteroloogse immuunsuse esilekutsumisel-2.

 Pandeemia ajal on vaktsiine, nagu BCG ja MMR vaktsiinid [10], muudetud eesmärgiga luua heteroloogne immuunsus SARS-CoV-2 vastu ning neid on antud inimestele, kellel on kõrge COVID-i riskiga töö. 5}}, sealhulgas tervishoiuteenuse osutajad.

For more information:1950477648nn@gmail.com