SARS-CoV-2 nakkuse vastaste immunoteraapiate ohutus ja serokonversioon: kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, 3. osa

Seoses immuunsuse treenimisega uudse patogeeni SARS-CoV-2 vastu on varasemad uuringud näidanud nende võimet treenida adaptiivset immuunsust, mis on immunoloogiline mälu spetsiifiliste patogeenide vastu [46].

Teaduse ja tehnoloogia pideva arengu ning inimühiskonna pideva arenguga sõltuvad inimeste elud üha enam tehnoloogiast ning inimesed hakkavad tasapisi mõistma tervise tähtsust. Inimeste võitlus haiguste vastu aga jätkub.

Praegu on maailmas uute patogeenide põhjustatud tervisekriis. See patogeen on uudne ja võimas, põhjustades tõsiseid inimohvreid ja majanduslikku kahju. Inimesed peavad mõtlema, kuidas selle uue patogeeniga toime tulla.

Immuunsus muutub selles kontekstis eriti kriitiliseks. Immuunsus on organismi enesekaitsemehhanism ja võime võidelda väliste patogeenidega. Tugev immuunsus võib muuta keha tervemaks ja tõhusalt vastu seista erinevate patogeenide sissetungile. Ebapiisav immuunsus muudab inimesed altid erinevatele haigustele. Seetõttu on immuunsuse säilitamine ja tugevdamine väga oluline.

Niisiis, kuidas tugevdada immuunsust? Esiteks peame säilitama head eluharjumused. Toituge tervislikult ja tarbige erinevaid toitaineid sobivas koguses; magada hästi ja tagada piisav uneaeg; treenige õigesti, et treenida oma keha ja suurendada vastupanuvõimet. Lisaks saab vaktsineerimise ja muude meetodite abil tugevdada ka immuunsust ja parandada organismi vastupanuvõimet.

Uute patogeenide vastu võitlemiseks peame olema ennetavad enda kaitsmisel. Tugeva puutumatuse säilitamine ei ole ainult isiklik käitumine, vaid ka sotsiaalne vastutus, mida kõik peaksid täitma. Peame kasutama teaduslikke meetodeid ja kindlat enesekindlust, et sellest raskest hetkest koos üle saada. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Sellegipoolest on paradigma, et adaptiivse immuunsuse immunoloogiline mälu, kui ja ainult siis, kui see on olemas, on pidevalt kahtluse alla seatud mustrituvastusretseptorite (PRR-de) olemasolu tõttu, mis on enamikus mitmerakulistes organismides evolutsiooniliselt konserveerunud ja suudavad spetsiifiliselt ära tunda nakkuslikke mikroobe kaasasündinud immuunsüsteemi kaudu. rakud [47].

Dogmaatilise kontseptsiooni vastunäitena on teatatud, et kaasasündinud immuunmälu, mis hõlmab PRR-vahendatud radu, kaitseb inimkehasid ebaoluliste patogeenide eest kaasasündinud immuunrakkude epigeneetilise ümberprogrammeerimise kaudu [48].

Selle tulemusena mängib heteroloogne immuunsus ennetavat rolli uute patogeenide vastu, mis ilma ravimite või vaktsiinideta inimesi kriitiliselt ohustavad; seda rolli tuntakse ka kui treenitud kaasasündinud immuunsust [49]. BCG immuniseerimine, mis oli algselt loodud lapsepõlvetuberkuloosi, kõrge haigestumuse ja suremusega nakkushaiguse vastu, on olnud üks levinumaid vaktsiine [9].

Mittespetsiifilise kaitse esilekutsumist BCG vaktsineerimisega on demonstreeritud nii loomadel kui ka inimestel tehtud uuringutes [50,51], sealhulgas mitmes randomiseeritud kontrollitud uuringus (RCT) [52,53].

Näiteks on näidatud, et BCG vaktsineerimine kaitseb raskeid kombineeritud immuunpuudulikkusega (SCID) hiiri dissemineerunud kandidoosi eest 30% kuni 100% ellujäämise eest, kaasates T- ja B-lümfotsüütidest sõltumatud rajad [50].

Indutseeritud ristkaitse BCG-ga vaktsineeritud SCID hiirtel oli tingitud kaasasündinud retseptori nukleotiide siduva oligomerisatsioonidomeeni sisaldava valgu 2 (NOD2) aktiveerimisest ja epigeneetilistest muutustest histooni 3 lüsiini 4 trimetüülimise (H3K4me3) saidi TLR{s11}}promootori {s}} piirkonnas. , aga ka teisi põletikulisi tsütokiine monotsüütides. Lisaks on inimeste uuringutes väidetud, et BCG vaktsineerimine kutsub esile inimese monotsüütide genoomi hõlmava epigeneetilise programmeerimise ja toodab kollapalaviku viirusinfektsioonist põhjustatud vireemia vastu IL{13}} [51].

Sellise stsenaariumi korral peetakse epigeneetilist ümberprogrammeerimist oluliseks mehhanismiks kaasasündinud immuunsuse treenimisel immunoloogilise mälu arendamiseks, reguleerides geenide aktiveerimist histooni modifikatsiooniga, näiteks H3K4 metüülimist või H3K27 atsetüülimist. Samamoodi on mitmed RCT-d toetanud BCG vaktsineerimisest põhjustatud heteroloogilist immunoloogilist toimet imikute haigestumuse ja suremuse vähenemisele, aga ka muude nakkushaiguste kui tuberkuloosi all kannatavate laste seas [52,53].

Seetõttu on BCG vaktsiinidega saavutatud heteroloogilist immuunsust peetud nii SARS-CoV-2 nakkuse ennetavaks kui ka terapeutiliseks meetmeks [54].

Surmatud või inaktiveeritud vaktsiin viitab selliste patogeenide süstimisele, mis on kaotanud oma haigust tootva võime, kuid säilitavad terve või osalise struktuuri, mis koosneb mitmest antigeenist, mida saab fagotsütoosida ja seedida antigeeni esitlevate rakkude (APC-de), peamiselt dendriitrakkude (DC) poolt. pärast subkutaanset või intramuskulaarset manustamist adaptiivne immuunsus.

Seejärel migreeruvad antigeeniga laetud APC-d II tüüpi (MHC II) peamiste histo-ühilduvuskompleksi (MHC II) molekulide kaudu sekundaarsetesse lümfoidorganitesse, et luua naiivsed abistaja T (Th) rakud, mis aitab antigeeni kandvatel B-rakkudel diferentseeruda kas mälu-B-rakkudeks või lühiealisteks plasmarakkudeks. esmalt salajane IgM, seejärel viiakse läbi IgG tootmiseks antikehade klassi vahetus. Kuna IgM poolväärtusaeg on ligikaudu 2 päeva, tagaks isotüübi üleminek IgG-le pikema poolväärtusaja ligikaudu 20 päeva võrra, tagades kaitsva toime infektsiooni ajal [55]. Lisaks mitme antigeeni pakkumisele on tapetud või inaktiveeritud vaktsiinid stabiilsed ja ohutud, kuid vajavad mitut annust, et tekitada tõhus ja laiaulatuslik kaitsev immuunsus koos adjuvantlisanditega [56].

Sellegipoolest hõlmavad tapetud või inaktiveeritud vaktsiinide puudused juhuslikult seda, et inaktiveeritud patogeen, millel on immuunseirest pääsemiseks välja arenenud pinnakomponendid, mis siiski vähendavad vaktsineerimise ajal immuunvastust [57]. Üldiselt on tapetud või inaktiveeritud vaktsiine peetud potentsiaalseteks kandidaatideks aktiivseks immuniseerimiseks esilekerkivate patogeenide, näiteks SARS-CoV-2 vastu.

Subühikvaktsiinid kui inaktiveeritud vaktsiinide alatüüp hõlmavad patogeenide immunogeenseid peptiide, mis on loodud APC-vahendatud T- ja B-rakkude mälu käivitamiseks nakkushaiguste vastu pärast mitmekordsete annuste ja adjuvantide subkutaanset või intramuskulaarset manustamist.

Vastav aktiivse immuunsuse esilekutsumise protsess on sarnane tapetud või aktiveeritud vaktsiinide omaga. Subühikvaktsiinide kandidaatantigeene tarnitakse tavaliselt geneetiliselt muundatud vektorite, näiteks viirusvektorite või rekombinantsete DNA vaktsiinide elusbakterite vektorite abil.

Koroonaviiruse puhul vahendaks S-valk kandidaatantigeenina nii subühikvaktsiinide kui ka neutraliseerivate antikehade jaoks peremeesraku retseptori ACE2 seondumist viiruspatogeenidega, kusjuures S-valkude retseptorit siduvad domeenid (RBD) on SARS-CoV-s sarnased. 3}} ja SARS-CoV.

Täpsemalt, S-valk sisaldab kahte subühikut S1 ja S2. S1 subühik koosneb aminoterminaalsest domeenist ja anRBD-st.

RBD seondub ACE2-ga kui peremeesraku sihtretseptoriga, mis käivitab nakkusprotsessi. Seetõttu on subühikvaktsiinid võimelised indutseerima antigeenispetsiifilisi neutraliseerivaid antikehi, mis oleksid suunatud S-valkudele, takistades seega viiruse levikut.

Neid FDA poolt heaks kiidetud kliinilistes uuringutes esitatud antigeene manustatakse tavaliselt otse või kasutades viirusvektoreid, sealhulgas adenoviirust, või bakteriaalseid vektoreid, nagu probiootikumid. Lisaks hinnatakse kontrollitud nanoosakestel põhinevaid respiratoorsete viiruste vaktsiine [58] ka registreeritud kliinilistes uuringutes, kus lipiididest koosnevates nanoosakestes sisalduvaid S-antigeeniga kodeeritud mRNA-sid saab pärast inokuleerimist otse transleerida funktsionaalseteks S-antigeenideks.

Igal vaktsiinikujundusel on plusse ja miinuseid. Näiteks ei ole DNA vaktsiinid nii immunogeensed kui mRNA või valgupõhised tooted [59], samas kui mRNA vaktsiinid ei ole nii stabiilsed kui DNA vaktsiinid.

Viiruse vektorvaktsiinid on tavaliselt immunogeensemad kui need, mis kasutavad teisi vektoreid, kuid viirusvektorid vähendaksid efektiivsust, kuna vektori suhtes on juba olemas olnud immuunsus [60]. Subühikvaktsiine, mis keskenduvad S-valgule, kriitilisele viirusvalgule, mis seondub peremeesrakkudel ACE2-ga, peetakse ohutumaks kui nõrgestatud elusvaktsiinid ja spetsiifilisemaks kui inaktiveeritud vaktsiinid.

Välja antud uuringute seroloogilistele tõenditele tuginedes vajab enamik valguvaktsiine, RNA vaktsiine ja inaktiveeritud vaktsiine kahte annust, et tagada serokonversiooni tugev tase OR-iga üle 100, samas kui viirusvektori vaktsiinid võivad vajada ainult ühte annust, et saavutada võrreldavalt tugev serokonversiooni tase (tabel 3 ja Joonis 3). Valguvaktsiinide, DNA vaktsiinide ja inaktiveeritud viirusvaktsiinide säilitusnõuded hõlmavad temperatuuri umbes 2–8 ◦C (36–46 ◦F), samas kui RNA vaktsiinide puhul võib see erinevate toodete puhul erineda, sealhulgas (1) 2–8 ◦C (36–46 ◦F). 46 ◦F)koheseks kasutamiseks või −20 ◦C (−4◦F) mRNA-1723 pikaajaliseks säilitamiseks ja (2) −80 ◦C(−112◦F) BNT162b1 jaoks.

Viiruse vektorvaktsiine soovitatakse hoida temperatuuril 2–8 ◦C (36–46 ◦F) koheseks kasutamiseks või –20 ◦C (–4◦F) pikaajaliseks säilitamiseks (tabel 3) [61].

Passiivne immuunsus viitab humoraalse immuunsuse ülekandmisele, milles kaasatud kaitsvad immunoglobuliinid, eelkõige IgG, pärinevad immuunsetest isikutest, et neutraliseerida patogeene mitteimmuunsete retsipientide puhul [62].

Kunstlikult omandatud passiivsel immuunsusel põhinevad vaktsiinid on heaks kiidetud nakkushaiguste profülaktikaks ja raviks, eriti kui pikaajalise aktiivse immuunsuse saavutamiseks mõeldud vaktsiine ei eelistata, kuna need haigused on "võidujooks ajaga" [63]; Näiteks vaktsiinid, mis on näidanud, et vähendavad raskete viirusnakkuste (nt A-gripiviirused ja ebolaviirused) patsientide suremust, hõlmaksid paranenud patsientide või immuniseeritud vaktsiinisaajate taastumisplasmast eraldatud kaitsvate antikehade intravenoosset süstimist [64,65].

Samuti on peetud taastusravi plasmasiirde kandidaadiks raskete COVID{0}} patsientide koheseks raviks, kasutades meetmeid, sealhulgas otsest neutraliseerimist ja immunomodulatsiooni, kusjuures viimane on seotud (1) tsütokiinide või komplemendi blokeerimisega, (2) alalisvoolu ennetamisega. küpsemine või (3) regulatiivse T-rakkude arengu käivitamine [66–68].

For more information:1950477648nn@gmail.com