COVID{0}}-ga seotud ägeda neerukahjustuse patofüsioloogia

Matthieu Legrand^1,2,Samira Bell³et al

Abstraktne |Kuigi hingamispuudulikkus ja hüpokseemia on peamised ilmingudCOVID-19, neerudkaasamine on samuti levinud. Olemasolevad tõendid toetavad mitmeid potentsiaalseid patofüsioloogilisi teid, mille kaudu äge neerukahjustus (AKI) võib arenedaSARS-CoV-2infektsioon. Histopatoloogilised leiud on toonud esile nii sarnasused kui ka erinevused AKI vahel patsientidel, kellel onCOVID-19ja neil, kellel on AKI-ga COVID-ga mitteseotud sepsis. Äge torukujuline vigastus on tavaline, kuigi see on sageli kerge, hoolimata märgatavalt vähenenudneerudfunktsiooni. Süsteemne hemodünaamiline ebastabiilsus aitab suure tõenäosusega kaasa torukujulise vigastuse tekkele. Vaatamata sellele, et COVID{0}} on tsütokiini tormi sündroom, on ringlevate tsütokiinide tase sageli madalam patsientidel, kellel onCOVID-19kui ägeda respiratoorse distressi sündroomiga patsientidel, mille põhjused on muud kuiCOVID-19. Korduvalt on täheldatud kudede põletikku ja kohalikku immuunrakkude infiltratsiooni ning neil võib olla kriitiline rollneerudvigastused, nagu ka endoteeli vigastus ja mikrovaskulaarsed trombid. Leiud kõrge viiruskoormuse kohta patsientidel, kes on surnud AKI-ga, viitavad viiruse invasioonile neerudes, kuigi neerutropismi küsimus on endiselt vastuoluline. I tüüpi interferooni ravivastuse halvenemist on teatatud ka raskekujulise haigusega patsientidelCOVID-19. Nende tähelepanekute valguses on võimalikud patofüsioloogilised mehhanismidCOVID-19-seotud AKI võib anda ülevaate ravistrateegiatest.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche tubulosa ekstrakti pulberjaoksneeru-

Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) kirjeldati esmakordselt 2019. aasta detsembris ja see põhjustab 2019. aasta koroonaviirushaigust (COVID-19) ja praegust ülemaailmset pandeemiat. COVID{6}} kopsuilmingud on kõige silmatorkavamad, kuid ägedadneerudvigastus (AKI) on nüüdseks tunnistatud ka haiguse tavaliseks komplikatsiooniks ja see ilmneb sageli haiglaravi ajal. Kuigi Hiina esialgsed aruanded viitasid suhteliselt madalale neerukahjustuse määrale1–4, näitavad hilisemad USA ja Euroopa aruanded AKI palju suuremat esinemissagedust, eriti intensiivravi tingimustes, kus kuni 45 protsenti patsientidest on intensiivravi osakonnas (ICU). ), mis vajavad neeruasendusravi (KRT)5–8. COVID{5}}seotud AKI-ga (COVID-19 AKI) haiglaravil viibivate patsientide suremus on kõrgem kui neil, kellel ei ole neeruhaigust8,9. Nagu kõigi AKI juhtude puhul, mis on seotud mitme organi puudulikkusega, mis nõuavad intensiivravi osakonda, on intensiivravi osakonda sattunud COVID{10}} AKI-ga patsientide suremus eriti kõrge10. Eriti murettekitavad on anekdootlikud teated ellujäänute neerude taastumise puudumisest võrreldes teiste AKI vormide puhul teatatud näitajatega 7, 9, 10. Siiski ei ole patsientide pikaajalisi tulemusi veel täielikult mõistetud, kuna neid raskendab pikaajaline haiglaravi ja teatatud järelkontrolli puudumine. COVID-19 AKI tõelise epidemioloogia kindlakstegemine on keeruline uuritud populatsioonide kaasnevate kaasuvate haiguste ning AKI diagnoosimise ja aruandluse tavade ja meetodite võimalike erinevuste tõttu. Vanust, anamneesis hüpertensiooni ja suhkurtõbe on COVID-iga patsientidel korduvalt seostatud suurema AKI riskiga-19. Krooniline neeruhaigus (CKD) on hästi tuvastatud AKI riskitegur haiglaravil olevatel patsientidel ja näidati, et see on KRT-d vajava AKI kõige olulisem riskitegur 3099 kriitilises seisundis COVID-iga patsiendil-19 (viide 9). Tõepoolest, mitmed epidemioloogilised uuringud on selgelt näidanud, et krooniline neeruhaigus kujutab endast asjakohast ja sõltumatut riskitegurit COVID-i halvemate tulemuste jaoks-19. 2021. aasta juhtumikontrolli uuring, milles võrreldi COVID-iga patsiente-19 Taani üldpopulatsiooniga vanuse, soo ja kaasuvate haiguste järgi, tuvastas seose madalama hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni määra (eGFR) ja haiglas diagnoositud COVID-i esinemissageduse vahel. 29}} ja surm10. COVID{31}}seotud surmaga seotud muutujate OpenSAFELY analüüs ~17 miljonil patsiendil tuvastas kroonilise neeruhaiguse kui ühe kõige levinuma suremusega seotud kaasuva haiguse (HR 2,52 eGFR-iga patsientide puhul<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Epidemioloogiliste uuringute kohaselt võib AKI arengut toetada ka GFR-i ja RFR-i taseme langus. Hiinas Wuhanis läbi viidud uuringus, milles osales 4020 järjestikuselt haiglaravil COVID-iga patsienti-19, tuvastati 285 (7,09 protsenti) AKI-d. Nii AKI varased kui ka hilised vormid (st AKI esitlemisel ja AKI arenemine pärast esitlust) olid seotud haiglasisese suremuse suurenenud riskiga. Lisaks seostati kroonilist neeruhaigust, vanemat vanust ja põletikuliste biomarkerite taset hilise AKI13 suurenenud riskiga. Teises uuringus, milles osales 1603 patsienti, kes võeti järjest Hispaania ülikooli referenthaiglasse, 21,0 protsendil patsientidest ilmnes vastuvõtul kõrgenenud seerumi kreatiniinitase, kellest 43,5 protsendil oli varasem krooniline neeruhaigus; 11,4 protsendil normaalse seerumi kreatiniinisisaldusega patsientidest tekkis AKI14. Veel ühes uuringus, milles osales 777 Itaalias Genovas hospitaliseeritud patsienti, tekkis 176 (22,6 protsenti) AKI; neist 79 (45 protsenti) esines olemasoleva kroonilise neeruhaiguse ägedat süvenemist ja 21 (12 protsenti) vajas KRT-d. AKI arengu sõltumatud muutujad olid kroonilise neeruhaiguse olemasolu, C-reaktiivse valgu tase ja vajadus ventilatsiooni toetamise järele15. Sellegipoolest on selge, et patofüsioloogia on multifaktoriaalne ja COVID{29}} AKI erinevad alamfenotüübid on olemas. Selles ülevaates käsitleme praegust arusaama COVID-19 AKI patofüsioloogiast, uurides võimalikke mehhanisme, mille abil SARS-CoV-2 infektsioon võib põhjustada otsest ja kaudset mõju neerudele, ning tegureid, mis ei ole sellega seotud. spetsiifiline COVID-ile-19, kuid võib hemodünaamiliste muutuste ja/või organite läbirääkimiste kaudu mõjutada neerufunktsiooni (joonis 1).

COVID{0}} AKI funktsioonid

Epidemioloogia

Teatatud AKI esinemissagedus ja raskusaste COVID{0}} taustal oleneb kliinilisest keskkonnast ja kasutatud määratlustest. Enamikus uuringutes on kasutatud neeruhaigust parandavate globaalsete tulemuste saavutamise (KDIGO) konsensuslikku AKI definitsiooni ja mitmed seda määratlust kasutanud uuringud on teatanud, et enam kui 30–50 protsendil COVID-iga haiglaravil olevatest patsientidest{3}} tekib mingi AKI vorm, intensiivravi vajajate osakaal suureneb^3,7,9,12,13. Ühe 2020. aasta metaanalüüsi kohaselt oli AKI esinemissagedus COVID-iga haiglaravil olevate patsientide hulgas -19 28,6 protsenti (95 protsenti CI 19,8–39,5) USA-s ja Euroopas ning 5,5 protsenti (95 protsenti CI 4,1–7,4). ) Hiinas16. Kogu maailmas on intensiivravi osakonda sattunud patsientidest hinnanguliselt 29 protsendil AKI; see osakaal on kuni 78 protsenti nendes, kes vajavad intubatsiooni17. Teised uuringud on teatanud, et kuni 20 protsenti ICU patsientidest vajasid KRT18–22. New Yorgi tervishoiusüsteemi laiaulatuslikus retrospektiivses vaatlusrühmas tekkis 46 protsendil 3993 statsionaarsest patsiendist AKI, kusjuures 39 protsendil, 19 protsendil ja 42 protsendil oli KDIGO 1., 2. ja 3. staadium19. Need andmed peegelduvad eraldi suures New Yorgis asuvate patsientide rühmas, kellest 3854-l (39,9 protsendil) oli statsionaarne COVID{40}} AKI, kusjuures 42,7 protsendil, 21,8 protsendil ja 35,5 protsendil oli 1., 2. ja 2. staadium. 3 AKI vastavalt8. Selles teises kohordis, kuhu kuulusid ka nii ravi- kui ka intensiivraviosakonna patsiendid, said 638 3. staadiumi AKI-ga patsiendist 1370 patsiendist (46,5 protsenti ehk 16,6 protsenti koguarvust). Oluline on see, et mõlemad kohortuuringud on piiratud, kuna nad kasutasid AKI-ga patsientide tuvastamiseks ainult KDIGO konsensuse määratluste seerumi kreatiniini kriteeriume. Märkimisväärne on see, et USA veteranpatsientide seas, kes on COVID-iga haiglaravile viidud{60}}, on teatatud suurtest geograafilistest erinevustest AKI esinemissageduses 10 protsendist 56 protsendini 23. See leid koos tõenditega, et COVID-i esinemissagedus{64} } AKI on aja jooksul vähenenud (40 protsendilt 2020. aasta märtsis 27 protsendile 2020. aasta juulis)23 koos New Yorgi uuringus24 esitatud samalaadsete leidudega, mis viitab sellele, et muutused patsientide ravis on avaldanud positiivset mõju neerufunktsioonidele ja AKI esinemissagedusele. COVID-iga patsientide hulgas-19.

Kliinilised tunnused

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 protsendil patsientidest, kellel ei olnud KDIGO seerumi kreatiniinikriteeriumide järgi AKI-d, oli hematuria ja üle 70 protsendil esines proteinuuria. Uriinianalüüsi kõrvalekallete esinemine neil, kes ei vasta AKI määratlusele, viitab neerukahjustuse olemasolule ilma märkimisväärsete ägedate muutusteta neerufunktsioonis. On teatatud, et Fanconi sündroom (mida iseloomustab proteinuuria, neerufosfaadi leke, hüperurikosuuria ja normoglükeemiline glükosuuria) eelnes AKI25 episoodidele (joonis 2). See esitlus on kooskõlas AKI staadiumi määramise uute soovituste etapiga 1S, kui on tõendeid neerukahjustuse kohta, mida kreatiniini ja uriinierituse kriteeriumid ei tuvasta²⁶

COVID{0}} AKI patofüsioloogia

Arvatakse, et COVID{0}} AKI patofüsioloogia hõlmab lokaalseid ja süsteemseid põletikulisi ja immuunvastuseid, endoteelikahjustusi ning hüübimisradade ja reniin-angiotensiini süsteemi aktiveerimist31,35. Välja on pakutud ka otsest viirusnakkust koos viiruse neerutropismiga, kuid see on endiselt vastuoluline36.

Mittespetsiifilised tegurid, mis on tavalised kriitilises seisundis patsientidel, nagu mehaaniline ventilatsioon, hüpoksia, hüpotensioon, madal südame väljund ja nefrotoksilised ained, võivad samuti kaasa aidata neerukahjustusele ja/või funktsionaalsele langusele kõige raskemini mõjutatud patsientidel (kast 1). .

17 SARS-CoV-2 nakkuse ja enamasti kergete COVID-19 sümptomitega patsiendi neerubiopsia proovide teises analüüsis tuvastati AKI ja proteinuuria vastavalt 15 ja 11 patsiendil. Äge tubulaarne vigastus (n=14; 82 protsenti), kollapsiline glomerulopaatia (n=7; 41 protsenti) ja endoteelikahjustus või trombootiline mikroangiopaatia (n=6; 35 protsenti) olid kõige levinumad histoloogilised haigused. leiud41 (täiendav tabel 1). Viiruse tuvastamine (kasutades immunohistokeemiat SARS-CoV-2 nukleokapsiidi ja RNA in situ hübridisatsiooni jaoks) olid negatiivsed statsionaarsed proovid, millega see tehti. Teine Prantsusmaalt pärit seeria näitas tubulaarset vigastust kõige raskemalt haige kohordis, samas kui glomerulaarpatoloogia piirdus mitte-intensiivraviga patsientidega34. Märkimisväärne on see, et enamik biopsiaid tehti mitu nädalat pärast COVID{18}} sümptomite ilmnemist ja enamikul neist ei ole täheldatud märkimisväärset SARS-CoV-2 neeruinfektsiooni. Hoolimata esialgsest murest seoses mõningate varajaste uuringute metoodika ja tõlgendamisega, mis teatasid neeru otsesest viirustropismist36, 42–44, näitas üks uuring, mis tuvastas ja eraldas surmajärgsest neerukoest SARS-CoV-2, et viirus võib replitseerida ahviliste neeru tubulaarsetes epiteelirakkudes, näidates selle võimet nakatada neerurakke45. Lisaks tuvastasid teadlased, et 23-l 32-st AKI-ga patsiendist (72 protsenti) ilmnes neerukoes viiruse RNA, samas kui viiruse RNA tuvastati ainult 3-l 7-st (43 protsenti) AKI-ga patsiendist. Teises lahkamise uuringus, milles viidi läbi kuue COVID-19-ga patsiendi neerude mikrodissektsioon, tuvastati SARS-CoV-2 erinevates neerusektsioonides, eriti glomerulites43. Viiruse RNA ja valk tuvastati neerudes ka in situ hübridisatsiooniga konfokaalse mikroskoopia abil. Lisaks on uriiniproovides täheldatud SARS-CoV-2 osakesi33, 46, 47 – leid, mis peegeldab viiruse vabanemist nakatunud, kahjustatud tuubulite epiteelirakkudest või viiruse fragmentide filtreerimist kui suure molekulmassiga. SARS-CoV-2 kaal (600 kDa) peaks takistama selle filtreerimist läbi terve glomerulaarfiltratsiooni barjääri48. Seega viitab suur hulk tõendeid nüüd sellele, et SARS-CoV{50}} võib nakatada neerukude; Siiski tuleb veel kinnitada viiruse otsest rolli AKI arengus.

Kokkuvarisev glomerulopaatia

Mitmel COVID{0}}-ga patsiendil on teatatud kollapseerivast glomerulopaatiast (täiendav tabel 1). Seda üksust on kirjeldatud kui COVID-19-seotud nefropaatiat (COVAN) ja see näib esinevat enamasti patsientidel, kellel on COVID-19 mitterasked respiratoorsed sümptomid ja isoleeritud AKI või kellel esineb glomerulaarne proteinuuria30,32, 34. Pange tähele, et kollapseerivat glomerulopaatiat on varem kirjeldatud teiste viirusnakkuste, sealhulgas HIV parvoviiruse B19, tsütomegaloviiruse ja Epstein-Barri viirusnakkuste kontekstis. COVAN on seotud kõrge riskiga APOL1 genotüüpidega ja seda on täheldatud peamiselt mustanahalistel patsientidel. Kollapsiivse glomerulopaatia tegelik esinemissagedus ja selle panus neerupuudulikkusesse COVID-i kontekstis{11}} võrreldes muude haigusseisundite (nt hüpertensioon või krooniline neeruhaigus) mõjuga ei ole teada. Kuigi COVANi täpne patofüsioloogia jääb teadmata, võib sellel olla ühiseid mehhanisme HIV-ga seotud nefropaatiaga, autofagia ja mitokondriaalse homöostaasi katkemise tõttu podotsüütide vigastusega31.

Endoteeli düsfunktsioon ja koagulatsioon

Koagulatsiooni ja fibrinolüüsi aktiveerimise biomarkereid (nt fibrinogeen ja D-dimeer) on korduvalt seostatud COVID-iga patsientide suurenenud surmariskiga-19. Lahkamise uuringud on teatanud COVID-iga patsientide kopsudes täheldatud mikrovaskulaarse ja makrovaskulaarse tromboosi üheksakordsest esinemissagedusest{2}} kui gripipneumooniaga patsientidel49. COVID-19 kontekstis on korduvalt teatatud ka süsteemsest mikro- ja makrovaskulaarsest tromboosist elundites, sealhulgas neerudes (viited 50–52). Paljud kriitilised haigused on seotud mikrovaskulaarsete ja endoteelikahjustustega, kuid arvatakse, et SARS-CoV-2 mõjutab spetsiifiliselt endoteeli. Surmajärgsed uuringud on teatanud veresoonte endoteliinidest COVID-iga patsientidel{10}} (viited 49, 53). Veelgi enam, vähemalt ühe aruande leiud viitavad neeru endoteelirakkude viirusinfektsioonile53; samas aruandes kasutati viiruslike elementide tuvastamiseks elektroonilist mikroskoopiat, mis ei ole piisavalt spetsiifiline, ja seega puuduvad kindlad tõendid neeru endoteelirakkude otsese viirusinfektsiooni kohta. Sellegipoolest on endoteeli kahjustuse plasma biomarkerite (näiteks lahustuv (s) E-selektiin, sP-selektiin, ANG2, sICAM1 ja von Willebrandi faktori antigeen) ja trombotsüütide aktivatsiooni (lahustuv trombomoduliin) suurenenud tase seotud halva prognoosiga54–56 . Mikrovaskulaarne põletik võib vallandada endoteeli aktivatsiooni, põhjustades vasodilatatsiooni, suurenenud veresoonte läbilaskvust ja tromboosi soodustavaid seisundeid57–59. Komplemendi aktiveerimine – mida tõendab lahustuvate komplemendi komponentide C5b–9 ja C5a suurenenud ringleva tasemega ning C5b–9 ja C4d kudede sadestumisega kopsu- ja neerukudedes60–62 – võib COVID-i korral veelgi soodustada põletikku ja hüübimisradu-19. Kahjustusega seotud molekulaarsete mustrite vabanemine nekroosi läbivatest rakkudest võib veelgi kaasa aidata endoteeli vigastusele COVID-i -19 korral (viide 63). Lisaks on näidatud, et SARS-CoV-2 seondub trombotsüütidega ACE2 kaudu, põhjustades trombotsüütide aktivatsiooni ja immunotromboosi64–66. Seega võib trombotsüütide aktiveerimine olla potentsiaalne osaleja COVID-19 AKI67,68 patofüsioloogias. Samuti on teatatud tsirkuleerivatest protromboosilistest autoantikehadest, mis on suunatud fosfolipiididele ja fosfolipiide siduvatele valkudele69. 172-st COVID-iga haiglaravil olevast patsiendist koosnevas rühmas{46}} seostati protromboosi antikehade kõrgemaid tiitreid madalama eGFR-iga. In vitro uuringud kinnitasid, et autoantikehad on endoteelirakkude aktiveerimise tõukejõud, mis võivad potentsiaalselt kaasa aidata raske COVID-i korral täheldatud trombo-põletikulistele mõjudele-19 (viide 70).

Siiski on COVID-i{0}} surnud või vaid väikese osa neerukapillaaridest haaratud patsientide neerudes täheldatud mikrotrombi ja mikrotrombi ebajärjekindlalt. USA-s New Yorgis läbi viidud väikeses lahkamise uuringus täheldati trombootilist mikroangiopaatiat glomerulites ainult ühel juhul 7-st51. Veel üks seeria neerubiopsiaproovidest 17 patsiendilt, kellel esinesid kerged COVID{5}} sümptomid, tuvastas 6 patsiendil ägeda glomerulaarse endoteelirakkude kahjustuse tunnuseid, kellest enamikul ilmnesid trombootilise mikroangiopaatia laboratoorsed tunnused41. Pange tähele, et selles uuringus ei täheldatud mingeid tõendeid peritubulaarsete veresoonte vigastuste kohta. Hoolimata viiruse juhuslikust esinemisest histoloogias, on paljudes elundites, sealhulgas neerudes, täheldatud neutrofiile ja neutrofiilide ekstratsellulaarseid püüniseid, mis sageli agregeeruvad trombotsüütidega, mis viitab põletiku rollile intravaskulaarsete trombide tekkes71. Anekdootlikult on teatatud ka neeruarteri tromboosi juhtudest72,73. Lõpuks tekivad raske COVID-ga patsientidel{11}} sageli kroonilise endoteeli düsfunktsiooniga seotud tüsistused, nagu hüpertensioon või diabeet, mida seostatakse endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktiivsuse ja lämmastikoksiidi – peamise vasodilataatori ja tromboosivastase faktori – biosaadavusega74. .

Põletik.Põletikuliste vahendajate suurenenud vabanemine immuun- ja neerurakkude poolt on tõenäoliselt peamine koekahjustuse mehhanism COVID-iga patsientidel-19. Põletikulised vahendajad, nagu TNF ja FAS, võivad seostuda oma spetsiifiliste retseptoritega, mida ekspresseerivad neeru endoteeli- ja tuubulite epiteelirakud, põhjustades otsest vigastust76,77. Selliseid koostoimeid on täheldatud sepsise eksperimentaalsetes mudelites ja seda toetavad plasma tsütokiinide taseme mõõtmised sepsisega seotud AKI78-ga patsientidel, kuigi nende roll COVID{5}} AKI-s on veel selgelt tõestamata.

Interferoon.Teised uuringud on näidanud I tüüpi interferooni vastuste võtmerolli viiruse replikatsiooni pärssimisel ja immuunvastuse reguleerimisel COVID-i kontekstis{0}}. Olemasolevad tõendid näitavad, et SARS-CoV-2 infektsioon võib põhjustada interferooni vabanemise pärssimist; pealegi ilmnes interferooniga ravitud patsientidel viiruse kliirensi paranemine koos IL-6 ja C-reaktiivse valgu taseme langusega79. Üks uuring näitas, et patsiendid, kellel on I tüüpi interferooni immuunsuse kaasasündinud vead ja äärmiselt madal IFN sisaldus seerumis.<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Täiendage.Kaasasündinud immuunvastus viirusnakkustele hõlmab komplemendi kaskaadi aktiveerimist; selle püsiv ja kontrollimatu aktiveerimine võib aga soodustada põletikulisi protsesse, mis põhjustavad koekahjustusi. Nagu varem mainitud, on lahustuva C5b–9 ja C5a plasmatasemed COVID-ga patsientidel-19 kõrgemad kui tervetel kontrollidel, eriti raske haigusega patsientidel62. Komplemendi komponendid võivad toimida koos teiste teguritega, põhjustades põletikku, hüübimist ja endoteeli kahjustusi. Mitmed uuringud on näidanud komplemendi kaskaadi aktiveerumist erinevates organites, sealhulgas neerudes, COVID-iga patsientidel-19. Ühes uuringus tuvastati C3c ja C3d neeruarterites ja glomerulaarkapillaarides, C3d torukujulises kambris ning membraanirünnaku kompleks C5b–9 peritubulaarsetes kapillaarides, neeruarterioolides ja torukujulises basaalmembraanis60. Teises trükieelses vormis avaldatud uuringus tuvastati komplemendi ladestumine tubulaarsetes epiteelirakkudes ja veresoontes, kusjuures glomerulites oli ainult kerge C5b–9 värvumine61. Need leiud viitavad lektiini ja klassikaliste radade aktiveerumisele peritubulaarsetes kapillaarides ja neeruarterites, samas kui alternatiivsel rajal võib olla silmapaistvam roll torukujuliste kahjustuste vahendamisel60.

Tundub, et komplemendi aktiveerimisel on COVID{0}}seotud endoteeli düsfunktsioonis domineeriv roll: C5a võib seostuda otse oma retseptoriga C5aR endoteelirakkudes, kutsudes esile koefaktori (TF) ülesreguleerimise ja trombomoduliini kadumise. Need protsessid kutsuvad esile koagulatsiooni, P-selektiini eksotsütoosi ja ülisuurte von Willebrandi faktori multimeeride moodustumist, mis suurendab trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni. C5b–9 aitab kaasa ka endoteeli düsfunktsioonile, veresoonte suurenenud läbilaskvusele ning vallandab põletikku ja hüübimist87, 88. Veelgi enam, C5a seondumine C5aR-ga tuubulite epiteelirakkudel soodustab raku vananemisega seotud geenide DNA metüülimist, soodustades seega potentsiaalselt AKI püsivust ja progresseerumist kroonilise neeruhaiguse suunas tänu pro-fibrootiliste protsesside aktiveerimisele89. Need leiud koos viitavad sellele, et COVID-i{13}} võib pidada tromboosi põletikuliseks haiguseks ja et komplemendi kaskaadi blokeerimine võib olla potentsiaalne ravivõimalus COVID-iga seotud AKI, mitme organi puudulikkuse ja haiguse tõsiduse piiramiseks90. Kooskõlas selle soovitusega tuvastas uuring väikese COVID-i{17}} hemodialüüsipatsientide rühmaga enne raske haiguse väljakujunemist kõrgenenud plasma C3a ja C5a tasemed, mis viitab sellele, et komplemendi aktiveerimine eelnes tõsistele sümptomitele91.

Adaptiivne immuunsus.Mitmed uuringud näitavad, et ebapiisav adaptiivne immuunsus võib kaasa aidata ka COVID{0}} halbadele tulemustele, kusjuures CD4 pluss ja CD8 pluss T-lümfopeenia esindavad COVID-19 kõige raskemate vormide tüüpilisi tunnuseid (viide 92). Samuti on teatatud plasmatsütoidsete dendriitrakkude (peamine IFN allikas), eosinofiilide ja looduslike tapjarakkude vähenemisest93. Lisaks pärsitakse tuumafaktoriga erütroidi 2-seotud faktorit 2 (NRF2) ja selle allavoolu signaalikomponente ka COVID-iga patsientide kopsubiopsiaproovides-19 (viide 94). NRF2 on transkriptsioonifaktor, mis reguleerib raku antioksüdantseid vastuseid. Tavaliselt hoitakse seda tsütosoolis inaktiivses olekus, seostades selle inhibiitorvalgu Kelchi-sarnase ECH-ga seotud valguga 1 (KEAP1), kuid vastusena oksüdatiivsele stressile, mida täheldatakse viirusnakkuste korral, KEAP1 inaktiveeritakse ja NRF2 vabaneb. , indutseerides NRF{18}}reageerivaid geene, et nõrgendada stressist põhjustatud rakusurma. Need funktsioonid viitavad sellele, et NRF2 võib toimida infektsiooni ajal koekahjustuste pearegulaatorina – seda teooriat toetab avastus, et NRF2 agonistid võivad interferoonist sõltumatute mehhanismide kaudu esile kutsuda viirusevastase toime94, ning viitab sellele, et sarnasel lähenemisviisil võib olla ravis väärtus. COVID-ist-19. Väide, et NRF2 aktiveerimisel võib olla kaitsev roll COVID-19 AKI puhul, on praegu spekulatiivne; kuid eksperimentaalse AKI andmed muudes seadetes toetavad seda hüpoteesi. Näiteks isheemia-reperfusioonikahjustuse hiiremudelis tagas NRF2 T-raku-spetsiifilise ekspressiooni suurendamine neerude funktsionaalse ja histoloogilise kaitse, mis on seotud TNF-i, IFN-i ja IL-i madalamate tasemetega-17 (viide 95) . Vastupidi, NRF2 puudulikkus suurendab vastuvõtlikkust isheemiliste ja nefrotoksiliste koekahjustuste suhtes, toetades selle transkriptsioonifaktori rolli potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina96.

Humoraalne immuunsus.Humoraalse immuunsuse osas on täheldatud, et COVID{0}}-ga patsientidel võivad ilmneda erinevad fenotüübilised reaktsioonid, mida iseloomustab tsirkuleerivate B-mälurakkude arvu vähenemine või tsirkuleerivate plasmablastide arvu suurenemine, nagu on näidatud ka teiste viirusnakkuste, näiteks Ebola97 puhul. . Spetsiifilise antikeha vastuse esilekutsumine piisava IgG komponendiga www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: on üldiselt oluline viirusinfektsiooni tõrjeks; COVID-19 kontekstis võib aga immunosenstsents põhjustada T-rakkude kurnatust ja koespetsiifiliste autoantikehade ebanormaalset tootmist. Nagu on teatatud interferoonivastaste autoantikehade kohta, võib see immunosentsents olla ACE2 lahustuva vormi (sACE2) vastu suunatud autoimmuunvastuse aluseks. Arvatakse, et sACE2, mis esineb veres ja rakuvälistes vedelikes, toimib näiva retseptorina ja SARS-CoV -2 inaktivaatori molekulina, nagu on kirjeldatud teiste patogeensete viiruste lahustuvate retseptorite puhul98. SARS-CoV-2 spike-valgu kõrge afiinsus ACE2 suhtes võib aga viia SARS-CoV-2-sACE2 komplekside moodustumiseni ja ACE2-vastaste autoantikehade tekkeni, mis võivad olla suunatud koe ACE2-le. — retseptor, mis võimaldab viirusel siseneda rakkudesse – luues pärast viiruse varajast nakkusfaasi vaskuliiditaolisi kahjustusi99 100. Seega, kuigi ACE2 sihtimine võib olla kasulik haiguse algstaadiumis, et vältida viiruse omastamist rakkude poolt (seda käsitletakse hiljem), võib ACE2-sihitud autoantikehade olemasolu pärast nakkusfaasi olla kahjulik ja põhjustada elundikahjustusi.

Cistanche ravimidsaab ravidakrooniline neeruhaigusja aidata Covidist taastuda-19. Lisateabe saamiseks klõpsake siin.

Aruanded IgM autoantikehade vastuse kohta ACE2 vastu toetavad veelgi arusaama, et COVID-19 võib seostada tugeva autoimmuunvastusega. Puhastatud anti-ACE2 IgM võib aktiveerida endoteelirakkudes komplemendi komponente – leidu toetab surmajärgse kopsukoe histoloogiline analüüs ja toob esile raske haiguse angiotsentrilise patoloogia101. Pange tähele, et ACE2-vastast IgM-i produktsiooni on seostatud tugeva anti-SARS-CoV{10}}-vastase valgu IgG vastusega, mis viitab anti-idiotüüpse IgM vastuse olemasolule, mis ristreageerib ACE2-ga (viide 100). Arvestades ACE2 laialdast ekspressiooni erinevates organites, sealhulgas neerudes, ei saa välistada ACE2-vastaste autoantikehade rolli COVID{18}} patogeneesis, mille puhul autoantikehade tootmine võib viia ACE ja ACE2 vahekorra tasakaalustamatuseni (kuna ACE2 on ACE negatiivne regulaator), mille tulemuseks on kudede turse, põletiku ja kahjustuste süvenemine102. See teooria on aga praegu spekulatiivne ja vajab kinnitamist. Lisaks võib retseptorite homoloogia põhjustada ACE2 ja ACE retseptorite ristreaktiivsust103. Lõpuks annab tõendeid autoimmuunsuse rolli kohta COVID-i patogeneesis{25}} uuring, milles kasutati suure läbilaskevõimega autoantikehade avastamise tehnikat, mida nimetatakse kiireks ekstratsellulaarse antigeeni profileerimiseks ja mis näitas erinevate rakuväliste ja sekreteeritud antikehade tootmist. immuunsüsteemiga seotud või koespetsiifilised valgud^104–106.

Tsütokiini tormi sündroomi roll

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) ja mitte-COVID ARDS (läheb 10,000 pg/ml tsütokiinide vabanemise sündroomi korral)112. Neid tähelepanekuid toetab metaanalüüs, mis näitas, et IL-6 tase raske COVID-19 korral oli madalam kui sepsise, septilise šoki või hüperinflammatoorse ARDS112-ga patsientidel. Samamoodi Hollandis läbi viidud uuring, milles võrreldi põletikueelsete tsütokiinide (IL-6, IL-8 ja TNF) taset kriitilises seisundis COVID-19-ga patsientidel teiste kriitiliselt haigete patsientidega. indiviidid113 näitasid, et tsirkuleerivate tsütokiinide kontsentratsioonid olid COVID-ga patsientidel{15}} madalamad kui bakteriaalse sepsisega patsientidel ja sarnased teiste kriitilises seisundis patsientidega. Kuid COVID{16}}seotud ARDS-iga patsientidel oli APACHE2 skoor madalam kui muude haigusseisunditega patsientidel, mis viitab kriitilise haiguse väiksemale raskusastmele. Need leiud viitavad sellele, et COVID-19 ei pruugi CSS-iga iseloomustada ja seetõttu on selle roll COVID-19 AKI väljatöötamisel küsitav. Nagu hiljem arutatud, on sellel ettepanekul oluline mõju kehavälise vere puhastamise meetodite kasutamisele. Oluline on see, et CSS-i patogeense rolli välistamine ei välista piirkondliku põletiku rolli COVID-i -19 patogeensuses, mida toetavad tõendid ägeda faasi reaktiivsete põletikuliste biomarkerite (nt C-reaktiivsete) kõrge taseme kohta. COVID-iga patsientidel-19 (viide 112).

ACE2 ja reniin-angiotensiini süsteem

Kuigi ACE2-d peetakse klassikaliseks retseptoriks, mille kaudu SARS-CoV-2 rakkudesse siseneb, tuvastas trükieelses vormis avaldatud uuring neerukahjustuse molekuli 1 (KIM1; tuntud ka kui T-raku immunoglobuliini mutsiini domeen 1) kui neerukahjustuse molekuli. alternatiivne SARS-CoV-2 retseptor tuubulite epiteelirakkudes114. Neerurakud ekspresseerivad ka transmembraanset proteaasi seriin 2 (TMPRSS2) – ensüümi, mis lõhustab proteolüütiliselt ACE2 ja on viiruse sisenemiseks hädavajalik43,115. TMPRSS2 kolokaliseerub neeru erinevatesse osadesse, kuigi selle ekspressioon on suurim distaalsetes tuubulites, samas kui ACE2 ekspresseerub peamiselt proksimaalsetes tuubulites^116–118

Lisaks SARS-CoV-2 rakkudesse sisenemise vahendamisele toimib ACE2 ensüümina reniin-angiotensiini süsteemis, metaboliseerides angiotensiin II, lõhustades terminaalse peptiidi, moodustades angiotensiin(1–7) (Ang1–7)119 120. . Ang (1–7) on üldiselt vastu angiotensiin II toimele, mis hõlmab endoteeli ja trombotsüütide aktiveerimist, vasokonstriktsiooni ja põletikueelsete tsütokiinide vabanemist. Arvatakse, et pärast SARS-CoV-2 seondumist inimese ACE2-ga on ACE2 alareguleeritud121, mis põhjustab angiotensiin II taseme tõusu ja Ang(1–7)122–124 vähenemise. See ettepanek on kooskõlas angiotensiin II taseme langusega plasmas, mida täheldati COVID-ga patsiendil pärast inimese rekombinantse sACE2 manustamist, mis võib sarnaselt endogeense sACE2-ga toimida näiva retseptorina SARS-i sidumiseks ja eraldamiseks. -CoV-2 (viide 125). Inimese rekombinantne sACE2 põhjustas ka IL-6 ja IL-8 märgatava vähenemise (viide 125). COVID-ga patsientidel teatati ka Ang1 ja Ang(1–7) madalamatest plasmatasemetest kui tervetel kontrollrühmadel ja intensiivravi mittesaanud patsientidel.¹¹¹.

Oluline on see, et kuigi neerudes vahendab Ang(1–7) moodustumist angiotensiin II-st valdavalt ACE2, on Ang(1–7) moodustumine plasmas ja kopsudes väidetavalt suuresti sõltumatu ACE2-st (viide 126). Märkimisväärne on see, et sACE2 tsirkuleeriv tase on väga madal110, mis teoreetiliselt muudab neerud angiotensiin II ja Ang (1–7) tasakaalu suhtes ACE2 aktiivsuse suhtes tundlikumaks. Kas angiotensiin II ja Ang(1–7) vaheline tasakaalustamatus omab otsest rolli endoteeli aktivatsioonis ja COVID{14}} AKI-s, on praegu spekulatiivne⁵⁹.

ACE2 polümorfisme on kirjeldatud, kuid nende seose kohta COVID-19 AKI127-ga puudub teave. Kuigi mõned neist polümorfismidest võivad soodustada SARS-COV-2 sisenemist tuubulite epiteelirakkudesse, peaksid tulevased uuringud uurima, kas need geneetilised erinevused on seotud konkreetsete vigastusmustritega.

Olemasolevad andmed näitavad koos, et seos ACE2 ja angiotensiin II vahel aitab kaasa neerukahjustusele COVID-i korral-19. See koostoime võib siiski sõltuda haiguse tõsidusest ja sellest, mil määral see kujutab endast kohanemisreaktsiooni šokile, kuna angiotensiin II madal tase võib olla seotud halbade tulemustega kriitilises seisundis patsientidel128 129. Üks väike ühekeskuseline uuring kriitiliselt haigete COVID-i{5}} patsientidega näitas seost AKI ja plasma reniinitaseme tõusu vahel, mis viitab madalale angiotensiin II aktiivsusele130. Seda seost täheldatakse ka teistes intensiivravi olukordades, nagu jaotusšokk või südamekirurgia, mis on tingitud angiotensiin II suhtelisest defitsiidist, mis kutsub esile reniini vabanemise positiivse tagasiside ahela kaudu129, 130. Sarnase mehhanismi olemasolule COVID{10}} puhul viitab madalam angiotensiin II tase COVID{11}} ja ARDS-iga patsientidel kui kergema haigusega patsientidel131.

Reniini-angiotensiini süsteemi blokaatorite (nt angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatorite) kasutamisest keeldumise mõju COVID-ga -19 põdevatele patsientidele on intensiivselt arutatud, kuid see ei näi mõjutavat tulemusi132 133. Uuringud hiirtega näitavad, et kaptopriili või telmisartaani manustamine põhjustab ACE2 ekspressiooni vähenemist isoleeritud neerumembraanides, kuid ei mõjuta ACE2 aktiivsust isoleeritud kopsumembraanides, mis viitab erinevale toimele neerudele ja kopsudele134. Lisaks ei mõjutanud COVID-iga haiglasse viidud patsientide randomiseeritud kontrollitud uuringus-19 reniin-angiotensiini süsteemi inhibiitorite kasutamise katkestamine haiguse tõsidust ega neerufunktsiooni.¹³⁵.

Mittespetsiifilised tegurid

Lisaks viirusspetsiifilistele vastustele hõlmab AKI patogenees COVID-19 kontekstis tõenäoliselt ka tegureid, mis ei ole viirusele spetsiifilised, kuid on osa üldisest vastusest kriitilisele haigusele või selle ravile, sealhulgas hemodünaamiline. tegurid, ravimite toksilisus ja elundi tugisüsteemide mõju.

Elundite läbirääkimine ja kopsu-neeru koostoimed. Kriitiliste haiguste korral on tuvastatud kopsude ja neerude vaheline läbirääkimine; need koostoimed on keerulised ja hõlmavad mitmeid oletatavaid mehhanisme136, mis esinevad tõenäoliselt ka raske COVID-iga patsientidel-19 (joonis 1). Näiteks võib äge hüpokseemia muuta neerufunktsiooni ja suurendada neerude veresoonte resistentsust74 137, mis võib kaasa aidata neerude hüpoperfusioonile138 ja ägedale tubulaarsele vigastusele139.

Peale selle on pärast AKI väljakujunemist teatatud põletikuliste tsütokiinide (nt IL-6) taseme tõusust nende vähenenud renaalse kliirensi ja suurenenud tootmise tagajärjel ning see võib neeru-kopsu läbirääkimise kaudu kaasa aidata hingamispuudulikkusele128.

Raske haigusega patsientidel võib mehaaniline ventilatsioon aidata kaasa AKI tekkele immuunvahendatud protsesside ja hemodünaamiliste mõjude kaudu140. Mehaanilist ventilatsiooni on seostatud AKI suurenenud riskiga COVID-iga patsientidel-19. USA-s COVID-19 veteranpatsientide rühmas seostati AKI sagedasema mehaanilise ventilatsiooni kasutamisega (OR 6,46; 95 protsenti CI 5,52–7,57)23. Kas see seos peegeldab haiguse suuremat raskust ja süsteemset põletikku või on mehaanilise ventilatsiooni mõju otsene mõju, on ebakindel, kuid tõenäoliselt on see mõlema kombinatsioon.

Hemodünaamilised tegurid. Südame-veresoonkonna süsteemi ja neerude vaheline läbirääkimine aitab tõenäoliselt kaasa COVID{0}} AKI tekkele. COVID-iga patsientidel on kirjeldatud harvaesinevaid ägeda müokardiidi141142 ja müokardikahjustuse143 juhtumeid-19, mis võivad põhjustada südamefunktsiooni kahjustust ja seega potentsiaalselt kahjustada neerude perfusiooni südame väljundi vähenemise või neeruveenide ummistuse tõttu144,145. . Nagu ka teiste ARDS-i vormide puhul, suurendab kõrge positiivse lõpp-väljahingamise lõpprõhu ja/või hingamismahtude kasutamine rindkere siserõhku, parema aatriumi rõhku ja parema vatsakese järelkoormust ning võib vähendada südame väljundit140. Parempoolne südame düsfunktsioon ja suurenenud venoosne rõhk võivad põhjustada suurenenud interstitsiaalset ja torukujulist hüdrostaatilise rõhu kapseldatud neerus, mis vähendab neto-GFR-i ja hapniku tarnimist neeru146. Täheldatud seos mehaanilise ventilatsiooni või vasopressorite kasutamise ja AKI riski vahel viitab veel sellele, et hemodünaamilised tegurid aitavad kaasa COVID-19 AKI5,147,148.

Nefrotoksiinid.Nagu kõigi AKI riskiga patsientide puhul, peaks potentsiaalsete nefrotoksiliste ravimite osas olema esmatähtis ravimite järelevalve. COVID-19 AKI ei erine selles osas AKI-st muude põhjuste poolest. Eelkõige võib selle etioloogias olla oluline roll antibiootikumide, nagu vankomütsiini ja aminoglükosiidide manustamisel, eriti kriitilise haiguse taustal149,150. Nefrotoksiinide (nt vankomütsiini, kolistiini ja aminoglükosiidide) manustamist on seostatud ka suurenenud AKI riskiga patsientidel, kellel on COVID-19 (viide 151).

COVID-i{0}} raviks kasutatavate viirusevastaste ravimite ohutuse osas AKI-ga patsientidel esineb mitmeid ebakindlust. Remdesivir on nukleotiidi analoog, mis inhibeerib viiruse RNA-st sõltuvat RNA polümeraasi ja eritub peamiselt neerude kaudu. Kuigi mõned, mitte kõik uuringud on teatanud selle efektiivsusest, võib korduv toimetamine avaldada nefrotoksilist toimet, kutsudes esile mitokondriaalse kahjustuse neerutuubulite epiteelirakkudes. See neerutoksilisus tekib kõige tõenäolisemalt pärast pikaajalist kokkupuudet või suurte annuste manustamist. Randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles osales 1062 patsienti, teatati lühemast taastumisajast COVID-19 sümptomitest remdesiviri kasutamisel – seda kasu täheldati peamiselt patsientidel, keda raviti varakult pärast sümptomite tekkimist, mitte aga kriitilises seisundis patsientidel152. eGFR-i langust täheldati 14 protsendil platseeborühmas ja 10 protsendil ravirühmas patsientidest; eGFR-iga patsiendid<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Kehaväline membraani hapnikuga varustamine. Kahes Euroopa mitmekeskuselises COVID-i{0}} patsientide kohordis leiti, et 22 protsenti ja 46 protsenti kehavälise membraaniga hapnikuga varustamise (ECMO) patsientidest vajasid KRT158 159. Võimalikud mehhanismid, mille abil ECMO võib AKI-le kaasa aidata, hõlmavad venoosset ummistumist, suuremat sekundaarsete infektsioonide riski, hemolüüsi, suurt verejooksu ja põletikku. Ühes COVID{5}}-ga patsientide rühmas, mis vajasid ECMO-d, esines suur verejooks 42 protsendil patsientidest, hemolüüs 13 protsendil, kanüülinfektsioon 23 protsendil ja ventilaatoriga seotud kopsupõletik 87 protsendil 159.

Sarnasused mitte-COVID-19 AKI-ga

Huvitav on see, mil määral jagavad sepsisega seotud AKI ja COVID{1}} AKI sarnasusi. Sepsisega seotud AKI-d iseloomustab GFR langus, samas kui neerude verevool võib olla normaalsest madalam või suurem160. Sepsisega seotud AKI-d soodustavad tegurid on piirkondlik põletik, mikrovaskulaarsed muutused ja hemodünaamilised muutused (sealhulgas glomerulaarne šunteerimine, tubuloglomerulaarse tagasiside aktiveerimine ja suurenenud interstitsiaalne ja seega intratubulaarne rõhk)161,162. Filtreeritud kahjustustega seotud molekulaarmustreid ja patogeeniga seotud molekulaarmustreid peetakse interstitsiaalse põletiku vallandajateks TLR2 ja TLR4 aktiveerimise kaudu proksimaalsete tuubulite epiteelirakkude harja piiril 163, 164. Lisaks viitab leukotsüütide glomerulaarne infiltratsioon ja intraglomerulaarne trombide moodustumine endoteeli kahjustusele ning loommudelites põhjustab see filtratsioonibarjääri läbilaskvuse ja albuminuuria suurenemist165, 166. Põletikulised tsütokiinid soodustavad ka ülisuurte von Willebrandi faktori multimeeride vabanemist endoteelirakkudest ning inhibeerivad nende tromboosi soodustavate ainete lõhustumist ja kliirensit metalloproteinaasi ADAMTS13 poolt (viide 166). See mehhanism koos endoteelikahjustuse ja glükokalüksi eraldumisega põletikuliste vahendajate poolt võib suurendada glomerulaarsete ja peritubulaarsete kapillaaride vastuvõtlikkust mikrotrombide moodustumisele ja oklusioonile ning pikendada tuubulite epiteelirakkude kokkupuudet põletiku ja hüpoksiaga. Pange tähele, et sepsisega seotud AKI-ga patsientide surmajärgsete neeruproovide histoloogia näitab üldiselt üsna tagasihoidlikku tubulaarset ja glomerulaarset kahjustust hoolimata neerufunktsiooni sügavast kahjustusest165 167 168. Suhteline dissotsiatsioon koekahjustuse ja ulatuslikult muutunud neerufunktsiooni vahel on kooskõlas COVID-19 AKI leidudega. Seega näib peamine erinevus COVID-19 AKI ja muud tüüpi sepsise, sealhulgas viirussepsise169 vahel olevat viiruseosakeste ebajärjekindel leidmine epiteelirakkudes koos silmatorkavamate vaskulaarsete muutustega COVID-19 AKI-s. Siiski ei ole viirusinfektsiooni ja veresoonte muutuste võimalik panus neerufunktsiooni häiresse veel täielikult teada.

ARDS on raske COVID-i tüsistus-19. ja põletikueelsete vahendajate, nagu plasminogeeni aktivaatori inhibiitori -1, IL-6 ja lahustuvate TNF-i retseptorite süsteemset vabanemist on seostatud AKI tekkega mitte-COVID-ga patsientidel{{5 }} ARDS170,171 ja sarnased protsessid on tõenäoliselt seotud AKI tekkega COVID-iga patsientidel-19. Lisaks ja nagu varem mainitud, võivad muud ARDS-iga seotud tegurid, sealhulgas hüpokseemia, mis võib suurendada neerude veresoonte resistentsust172, ja kõrgenenud tsentraalne venoosne rõhk145, mis on tingitud parempoolsest südamepuudulikkusest, kõrgest rindkeresisesest rõhust või kopsuveresoonte trombidest, põhjustada. suurenenud interstitsiaalne ja tubulaarne hüdrostaatiline rõhk kapseldatud neerus, kahjustades neerude perfusiooni ja GFR-i.

Mõju uuringutele ja ravile

Haigusmudel, mis keskendub piirkondlikule põletikule, immuuntromboosile, vaskulaarsele patoloogiale ja võimalikule otsesele viiruslikule neerutoksilisusele, avaldab olulist mõju käimasolevatele ravimite otsimisele173 (kast 2).

Mitte-neeruspetsiifilised strateegiad

Eeldatakse, et mitmed mitte-neeruspetsiifilised meetmed mõjutavad neerude tulemusi, eriti elundite läbirääkimise kontekstis. Kuigi pandeemia varases staadiumis propageeriti varajast liberaalset intubatsiooni ja mehaanilist ventilatsiooni, rakendatakse praegu tavaliselt piiravamat lähenemist. Invasiivse ventilatsiooni näidustuste piiramine ja seetõttu ventilaatorist põhjustatud kopsuvigastuste ja positiivse lõpprõhu kõrgete tagajärgede piiramine võisid pandeemia ajal kaasa aidata AKI vähenemisele23 174. COVID-iga mitteseotud ARDS-i statistika ülekandmine COVID-iga seotud ARDS-ideks, sealhulgas strateegiad liigse vedeliku kahanemise ja vedeliku ülekoormuse vältimiseks, pakub tõenäoliselt ka neerude kaitset COVID-i korral-19.

Nagu varem mainitud, võib piirkondlikel põletikul olla corvidi patogeneesis oluline roll{0}}. Kooskõlas selle ettepanekuga tuvastas WHO töörühma läbiviidud metaanalüüs seos glükokortikoidide kasutamise ja madalama 28-päeva vahel.

kriitilises seisundis COVID-iga patsientide suremus{{0}} (viide 175). Hiljem avaldatud RECOVERY uuring näitas, et deksametasooni kasutamine vähendas COVID-iga patsientidel, kes vajavad ventilatsiooni või hapnikku, 28-päevasuremust-19176. Patsientide hulgas, kes ei vajanud randomiseerimisel KRT-d, said deksametasooni saanud patsiendid KRT-d vähem kui kontrollrühmas (4,4 protsenti versus 7,5 protsenti, RR 0,61; 95 protsenti CI 0 0,48–0,76), mis viitab deksametasooni kaitsvale toimele neerudele. Totsilizumab on rekombinantne humaniseeritud anti-IL{17}} retseptori monoklonaalne antikeha, mis inhibeerib -6 ja selle retseptorite seondumist ning blokeerib seeläbi IL-6 signaaliülekande ja sellega seotud põletiku177. Uuringu RECOVERY esialgsed tulemused viitavad sellele, et totsilizumabi manustamine COVID-i{21}}, hüpoksia ja põletikunähtudega hospitaliseeritud patsientidele parandas ellujäämist ja haiglast väljakirjutamise tõenäosust 28 päeva pärast. Lisaks näitab esialgne aruanne KRT vajaduse olulist vähenemist, mis viitab totsilizumabi kasulikule mõjule AKI ennetamisel ja/või neerude taastumise soodustamisel.¹⁷⁸.

Interferoonravi on üks paljutõotavamaid viise viiruse eemaldamise parandamiseks COVID-i algstaadiumis{0}}. Kuigi väikesed sekkumisuuringud on teatanud interferoonravi julgustavatest tulemustest, on siiski vaja jõulisemaid uuringuid179 180. Nagu varem mainitud, tuleb glomerulopaatia kokkuvarisemise ohuga populatsioonide puhul olla ettevaatlik, arvestades interferooni rolli podotsüütide vigastuses32. Olemasolevad tõendid ei toeta senist taastusravi plasmaravi kasutamist. Võimalikud ohutusprobleemid on esile kerkinud ka I tüüpi interferoonide vastaste tsirkuleerivate autoantikehade olemasolu tõttu, mis võivad esineda plasmas ja olla seotud halvemate tulemustega181. Mikrotrombootiliste ja makrotrombootiliste sündmuste suur esinemissagedus ning mikrovaskulaarsete trombide ilmnemine mõnel COVID-iga patsiendil-19 nõuab antikoagulatsioonistrateegiate paremat mõistmist selles olukorras; nende strateegiate võimalik mõju COVID AKI-le pole aga teada.

Nagu varem mainitud, ei täheldata CSS-i enamikul COVID-ga{0}} põdevatel patsientidel ja histoloogilised leiud viitavad keerulisele põletikulisele reaktsioonile, mistõttu kehaväline tsütokiinide eemaldamine ei ole tõenäoliselt parem kui põletikuvastased ravimid neerufunktsiooni parandamise osas. valdav enamus patsientidest. KRT-d vajavate AKI-de määr raske COVID-ga{3}} põdevatel patsientidel varieerub 5–21 protsendi vahel – see on sarnane teiste kriitiliste haiguste esinemissagedusega16. Kuigi üheski uuringus ei ole konkreetselt uuritud KRT ajastuse mõju COVID-i korral-19, on mitte-COVID-i kriitilise haigusega seotud uuringud näidanud, et KRT laialdane kasutamine ei paranda ellujäämist, vaid on seotud kõrvaltoimete suurenenud riskiga. ja ressursside kasutamine182 183. KRT konservatiivne kasutamine on väga oluline ka pandeemia korral, kus kriitilised ressursid, näiteks dialüüsirajatised, võivad olla piiratud.

Spetsiifilised strateegiad COVID{0}} AKI jaoks

Praegu puuduvad konkreetsed strateegiad COVID AKI raviks või ennetamiseks. Nagu ka teiste kriitiliste haiguste puhul, piiravad COVID AKI patofüsioloogia mõistmist raskused neerukoele juurdepääsul ja neerude hemodünaamika hindamisel inimestel. Loomadel COVID-i{0}} modelleerimise katsed on olnud keerulised, peamiselt liikidevaheliste omaduste tõttu. Näiteks SARS-CoV-2 ei suuda tõhusalt kasutada hiire või roti ACE2 viiruse rakku sisenemiseks. Selle probleemi lahendamiseks on välja töötatud mitu strateegiat, sealhulgas viiruse spike-valgu modifitseerimine, et võimaldada seondumist hiire ACE2-ga või geneetiliselt muundatud hiirte genereerimine, mis ekspresseerivad inimese ACE2 (viited 184, 185). Inimese ACE2 koeekspressioonitasemete erinevused võivad aga piirata nende geneetiliste mudelite kasutamist neerukoe viirusinfektsiooni uurimiseks. Lisaks ei suuda need mudelid sageli esile kutsuda raskeid haigusi, sealhulgas kopsuväliste elundite, sealhulgas neerukahjustuste ilminguid. Samamoodi ei tuvastatud COVID-19 hamstri mudelis neerukahjustust ega neerurakkude viirusnakkust (viide 184). COVID{11}} modelleerimiseks on kasutatud ka teisi liike, sealhulgas ahvilisi, kuid meile teadaolevalt ei ole nende puhul neerukahjustusi veel uuritud.

Lõpuks väärib spetsiifilist uurimist spetsiifilist koostoimet SARS-CoV-2 ja ACE2 vahel. Kui neerukahjustus on põhjustatud viiruse otsesest sisenemisest neerurakkudesse, võib ACE2 blokeerimine piirata kudede nakatumist ja sellele järgnevat kahjustust. Kooskõlas selle ettepanekuga inhibeeris inimese rekombinantse sACE2 manustamine inimese veresoonte organoidide ja inimese neeru organoidide konstrueeritud SARS-CoV{6}} nakkust186. Selle kasutamist uuritakse praegu kliinilises keskkonnas^125,187,188.

Järeldused

Äge torukujuline vigastus näib olevat COVID{0}} AKI-ga patsientidel tavaline, kuid on sageli kerge, hoolimata tõsiselt muutunud neerufunktsioonist. COVID-19 AKI-ga patsientidel on korduvalt täheldatud endoteeli kahjustusi, mikrovaskulaarseid trombe, lokaalset põletikku ja immuunrakkude infiltratsiooni; COVID-19 AKI ja COVID-i sepsisega mitteseotud AKI patofüsioloogia erinevused ja sarnasused tuleb siiski kindlaks teha. Trombide ja intravaskulaarse koagulatsiooni kõrge esinemissagedus võib olla üks silmatorkav erinevus. Arvestades kopsude ja neerude vahelisi koostoimeid, kaitsevad ravi ja strateegiad, mis takistavad haiguse progresseerumist ja mehaanilise ventilatsiooni vajadust, suure tõenäosusega neerusid. Piirkondlik põletik soodustab COVID{7}}seotud elundikahjustusi; Kooskõlas selle elundikahjustuse mehhanismiga näitavad olemasolevad andmed, et steroidid ja IL-6 retseptori antagonistid võivad olla paljutõotavad raskekujulise AKI ärahoidmisel, kuigi nende leidude kinnitamiseks ja nende mõju neerude taastumisele on vaja teha täiendavat tööd. Neerurakkude otsest viirusinfektsiooni on täheldatud mitmes kohordis, sealhulgas mitu nädalat pärast haiguse algust võetud koeproovide analüüsides. Otsese viirusnakkuse roll AKI arengus on aga endiselt vastuoluline. Pange tähele, et raskelt haigetel COVID-i{9}} patsientidel on teatatud I tüüpi interferooni vastuse kahjustusest, mis võib teatud patsientide alarühmas aidata kaasa viiruse ebatõhusale eemaldamisele neerurakkudest. Siiski näib, et COVID{10}}-ga patsientide kollaps nefropaatia on seotud kõrge riskiga APOL1 genotüübiga ja võib hõlmata patogeenseid radu, mis on seotud interferooni vahendatud podotsüütide kahjustusega. Hoolimata sellest, et COVID-i{14}} neerukahjustuse aluseks olevad protsessid on paremini uuritud, puuduvad konkreetselt neerudele suunatud ravistrateegiad. On näidatud, et inimese rekombinantne sACE2 hoiab ära neerurakkude viirusnakkuste in vitro ja võib tulevikus olla paljulubav spetsiifiline ravi COVID{16}} AKI vastu.

Viide

1. Guan, W.-J. et al. 2019. aasta koroonaviiruse haiguse kliinilised tunnused Hiinas. N. Ingl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).

2. Batlle, D. et al. Äge neerukahjustus COVID-i korral-19: ilmnevad tõendid selgest patofüsioloogiast. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1380–1383 (2020).

3. Cheng, Y. et al. Neeruhaigust seostatakse COVID-iga patsientide haiglasisest surmaga-19. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).

4. Cheng, Y. et al. Ägeda neerukahjustuse esinemissagedus, riskitegurid ja prognoos koroonaviirushaigusega täiskasvanud patsientidel 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394–1402 (2020).

5. Hirsch, JS et al. Äge neerukahjustus COVIDiga haiglaravil olevatel patsientidel-19. Kidney Int. 98, 209–218 (2020).

6. Mohamed, MMB et al. 2019. aasta koroonaviiruse haigusega seotud äge neerukahjustus New Orleansi linnas. Kidney360 1, 614–622 (2020).

7. Cummings, MJ et al. Epidemioloogia, kliiniline kulg ja COVID-iga kriitiliselt haigete täiskasvanute tulemused-19 New Yorgis: tulevane kohortuuring. Lancet 395, 1763–1770 (2020).

8. Ng, JH et al. Tulemused COVID-i{1}} ja ägeda neerukahjustusega hospitaliseeritud patsientide seas. Olen. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).

9. Gupta, S. et al. AKI-d, mida raviti neeruasendusraviga COVID-iga kriitilises seisundis patsientidel-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161–176 (2021).

10. Carlson, N. et al. Suurenenud haavatavus COVID{1}} suhtes kroonilise neeruhaiguse korral. J. intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ et al. COVID{1}}seotud surmaga seotud tegurid OpenSAFELY abil. Loodus. 584, 430–436 (2020).

12. Cantaluppi, V. et al. Üleskutse COVID-iga patsientide neerufunktsiooni reservi hindamiseks-19. Olen. J. Physiol. Neerufüsiool. 319, F792–F795 (2020).

13. Peng, S. et al. Varajane või hiline äge neerukahjustus COVID-iga patsientide hulgas-19 – mitmekeskuseline uuring Wuhanist Hiinast. Nephrol. Helista. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).

14. Portolés, J. et al. Krooniline neeruhaigus ja äge neerukahjustus COVID{1}} Hispaania puhangus. Nephrol. Helista. Transpl. 35, 1353–1361 (2020).

15. Russo, E. et al. Põhja-Itaalias Genovas haiglaravil viibivate COVID-i{2}} patsientide neeruhaigus ja igasugune suremus. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).

16. Fu, EL et al. Äge neerukahjustus ja neeruasendusravi COVID-is-19: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Clin. Kidney J. 13, 550–563 (2020).

17. Argenziano, MG et al. New Yorgis 1000 COVID-iga patsiendi -19 iseloomustus ja kliiniline kulg: retrospektiivne juhtumite seeria. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. et al. Neerude haaratus ja varajane prognoos COVID-19 kopsupõletikuga patsientidel. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).

19. Chan, L. et al. AKI COVID-iga haiglaravil olevatel patsientidel-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 151–160 (2021).

20. Heung, M. et al. Ägeda neerukahjustuse taastumise muster ja sellele järgnev kroonilise neeruhaiguse risk: veteranide terviseameti andmete analüüs. Olen. J. Kidney Dis. 67, 742–752 (2016).