Kopsupõletiku, madalama hapniku küllastusprotsendi ja immuunsüsteemi aktivatsiooni ristumiskohad vahendavad COVID-i tõttu depressiooni, ärevust ja kroonilise väsimussündroomi sarnaseid sümptomeid-19: nomoteetiline võrgulähenemine

e Chulalongkorni ülikooli arstiteaduskonna psühhiaatria osakond, Bangkok, Tai

Rohkem informatsiooni:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKTNE

Taust

COVID-19on seotudneuropsühhiaatrilinesümptomid, sealhulgas suurenenud depressioon, ärevus jakroonilise väsimussündroomi (CFS) sarnased ja psühhosomaatilised sümptomid.

Eesmärgid

Afektiivsete ja CFS-i sarnaste sümptomite vaheliste seoste piiritlemiseksCOVID-19ja rindkere arvutatudtomograafia skaneerimise anomaaliad (CCTA), hapniku küllastus (SpO2), interleukiin (IL)-6, IL-10, C-reaktiivne valk(CRP), albumiin, kaltsium, magneesium, lahustuv angiotensiini konverteeriv ensüüm (ACE2) ja lahustuv täiustatud ensüümglükatsiooniproduktid (sRAGE).

meetod

Ülaltoodud biomarkereid hinnati 60COVID-19patsienti ja 30 tervet kontrolli, kellel oli keskHamiltoni depressiooni (HDRS) ja ärevuse (HAM-A) ning fibromüalgia jaKrooniline väsimus (FF) reitinguskaalad.

Tulemused

Osaline vähimruutude-SEM analüüs näitas, et a) võtmest saab eraldada usaldusväärseid varjatud vektoreiddepressiivsed ja ärevus- ja psühhosomaatilised sümptomid (füsioafektiivne või PA-tuum), b) IL-6, IL-10, CRP, albumiin, kaltsium ja sRAGE (immuunvastuse tuum); ja c) erinevad CCTAd (sealhulgas lihvklaas).läbipaistmatus, konsolideerumine ja pöörane sillutis) ning SpO2 protsendi langus (kopsukahjustused). PLS näitas, et 70,0 protsentiPA-südamiku dispersioon oli seletatav immuunvastuse ja kopsukahjustuste varjatud vektorite regressiooniga.Üks levinud "infektsioon-immuun-põletikuline (III) tuum" toetab kopsupõletikuga seotud CCTA-sid,SpO2 ja immuunsüsteemi aktiveerimine ning see III tuum selgitab 70 protsenti PA-tuuma dispersioonist ja asjakohast osamelanhoolia, unetuse ja neurokognitiivsete sümptomite varieeruvus.

Arutelu

Ägeda SARS-CoV-2 infektsiooniga kaasnevad kopsukahjustused ja vähenenud SpO2, mis võibaktiveeritud immuunpõletikulised rajad, mis vahendavad esimese mõju PA-südamikule ja teisteleSARS-CoV-2 infektsioonist tingitud neuropsühhiaatrilised sümptomid.

Klõpsake Cistanche UK toodete vaatamiseks

1. Sissejuhatus

SARS-i koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) mõjutas 2020. aasta novembri lõpu seisuga üle 157 miljoni inimese ja kuni 2021. aasta maini suri üle 3,27 miljoni inimese (Coronavirus-Resource-Center, 2021). SARS-CoV-2 nakkusel on lai kliiniline ulatus, ulatudes asümptomaatilisest infektsioonist, kergest haigusest, mõõdukast ülemiste hingamisteede haigusest kuni raske viirusliku kopsupõletikuni koos hingamispuudulikkuse ja isegi surmaga (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. al., 2021; Zhou et al., 2020). Rindkere pildistamine, eriti kompuutertomograafia (CT-skaneerimine), on COVID{18}}-nakkuse diagnoosimisel, juhtimisel ja jälgimisel ülioluline (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Rindkere kompuutertomograafia skaneerimise anomaaliaid (CCTA-d), sealhulgas lihvklaasi läbipaistmatust (GGO), kopsude tihenemise piirkondi, mis on kooskõlas jääkkahjustustega, kopsupõletikku ja pööraseid sillutustrende, on täheldatud 78,3 protsendil RT-PCR-testi positiivsetest COVID-i juhtudest.{26 }} patsienti ja neid seostatakse madalama perifeerse hapnikuküllastusega (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 võib põhjustada peremeesorganismi liialdatud immuunvastust, mis võib põhjustada kopsupatoloogiat (Huang et al., 2020; Hui ja Zumla, 2019) ja elundite talitlushäireid, mis on põhjustatud otsesest viirusest põhjustatud koekahjustusest. süsteemne põletikuline reaktsioon ja mõlema sünergistlik toime (Darif et al., 2021). COVID-19 põhjustatud raske kopsukahjustuse ja kopsupõletikuga kaasneb põletikueelsete tsütokiinide, sealhulgas interleukiini-6 (IL-6) ja kemokiinide kõrgenenud tase (Liu et al., 2020a; Mehta jt, 2020).

IL-6 on üks tsütokiinidest, mis põhjustab ägeda faasi vastuse koos positiivsete ja negatiivsete akuutse faasi valkude suurenenud tasemega, sealhulgas C-reaktiivse valgu C (CRP) taseme tõus ja albumiini taseme langus (Tanaka et al. , 2014). Tuleb rõhutada, et IL-6 ja mitmed positiivsed akuutse faasi valgud omavad negatiivset immuunsüsteemi reguleerivat toimet (Maes ja Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 põhjustab ka T-helper (Th)−1 põletikueelsete ja Th-2 põletikuvastaste ja T-regulatoorsete tsütokiinide, nagu IL-10 vabanemist, mis on kopsukahjustuste eest kaitsvad omadused (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 ja suurenenud CCTA-dega kaasnevad suurenenud seerumi IL-6, CRP ja IL-10 ning vähenenud albumiini- ja hapnikuküllastuse protsent (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021) ). Lisaks tuvastasime COVID-19 patsientidel sRAGE (lahustuv retseptor kaugelearenenud glükatsiooni lõpp-produktide jaoks) ja angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (ACE2) taseme tõus (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE-d genereeritakse RAGE ekstratsellulaarse domeeni proteolüüsi või alternatiivse RNA splaissimise teel (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). AGE-de seondumine membraani RAGE-dega käivitab põletikueelsete transkriptsioonifaktorite (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco jt, 2014) transkriptsiooni, mille tulemuseks on IL-6 ja teiste põletikuliste vahendajate tootmine (Wang ja Liu, 2016). sACE2 lõhustatakse membraaniga seotud ACE2-st ja vabaneb sellest tulenevalt rakuvälisesse keskkonda (Lambert et al., 2005). COVID-19 viirus võib ACE2 retseptorite kaudu seostuda suure afiinsusega inimese rakkudega, põhjustades viiruse endotsütoosi (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID{0}} on sageli seotud vaimse tervise sümptomitega. Depressioon esineb 27 protsendil vastuvõetud COVID-19 patsientidest, ärevus 67 protsendil ja unehäired 63 protsendil (Yadav et al., 2021). Teises uuringus teatati depressiooni suurenenud levimusest (29,2 protsenti) patsientidel, kellel esines COVID{8}}-nakkus (Zhang et al., 2020b). COVID-iga patsientide ärevuse tase{10}} on seotud haigusseisundi tõsiduse ja kaasuvate haigustega (Yadav et al., 2021). COVID-19 mõju meeleolusümptomitele kirjeldatakse sageli kui psühholoogiliste mõjude tagajärgi. Seega on mitte ainult COVID{13}} põdevatel inimestel, vaid ka inimestel, kes puutusid kokku COVID-19 nakatunud inimestega, depressiooni ja ärevuse tase kõrgem (Cao et al., 2020; Oxley jt, 2020; Wang et al., 2020). Lisaks seostatakse sulgemise ajal isoleeritust depressiivsete ja ärevussümptomite suurenenud levimusega ning seda seletati isoleerituse tundega (Gualano et al., 2020; Xiao jt, 2020a, b). Suure depressiooni või bipolaarse häirega patsientidel on suurenenud psühholoogiline stress vastuseks neile SARS-CoV{22}}seotud nähtustele (Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) teatasid, et COVID-19 patsientidel esineb tõenäolisemalt neuropsühhiaatrilisi sündroome haigusega seotud häbimärgistamise ja infektsiooni mõju pärast ärevuse tõttu. Kornilaki (Kornilaki, 2021) teatas, et depressiooni, negatiivse mõju ja ärevuse suurenenud tase on COVID{27}} sümptomite või karantiiniseisundi tagajärg. Sellegipoolest on nüüdseks tõendeid selle kohta, et meeleoluhäiretel, sealhulgas depressioonil ja ärevusel, on orgaaniline substraat ja neid iseloomustavad aktiveeritud immuunpõletikulised rajad (Maes et al., 1990; Maes ja Carvalho, 2018), sealhulgas põletikueelsete ja -vastaste ainete suurenenud tase. põletikulised tsütokiinid ja ägeda faasi vastus, mida näitavad kõrgem CRP tase ja madalam albumiini tase (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Samuti on tõendeid selle kohta, et need neuro-immuunrajad avaldavad kahjulikku mõju halli ja valge aine neuroplastilisusele, kutsudes seeläbi esile meeleoluhäiretele iseloomulikke biokäitumuslikke muutusi (Leonard ja Maes, 2012). Seetõttu on asjakohane eeldada, et COVID-19-st tingitud meeleolusümptomeid vahendavad vähemalt osaliselt neuroimmuunrajad. COVID-19 põdevad inimesed kannatavad sageli ka vaimse väsimuse, füüsilise väsimuse, kerge keskendumisvõime kaotuse, neurokognitiivsete häirete, peavalu ja müalgia all (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), sümptomid, mis meenutavad müalgilist entsefalomüeliiti / kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS) (Maes ja Twisk, 2010). Nagu meeleoluhäirete puhul, ilmnevad ME/CFS-iga patsientidel aktiveeritud neuroimmuunrajad koos suurenenud pro- ja põletikuvastaste tsütokiinide tasemega, ägeda faasi reaktsiooniga ja mitmete nitrooksüdatiivsete kahjustuste tunnustega (Bjørklund et al., 2020b; Morris ja Maes, 2013). Sellegipoolest ei ole ükski uuring piiritlenud afektiivsete ja ME/CFS-i sarnaste sümptomite immuunsüsteemi COVID-iga inimestel-19. Seega oli käesoleva uuringu eesmärk piiritleda seosed afektiivsete ja ME/CFS-i sarnaste sümptomite ning a) CCTA ja SpO2 ning b) IL-6, IL-10, CRP, albumiini, kaltsium, magneesium, sACE2 ja sRAGE COVID-19 korral. Konkreetne hüpotees on, et meeleolu ja ME/CFS-i sarnased sümptomid COVID-19 puhul on märkimisväärselt ja positiivselt seotud CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 ja sRAGE-ga ning negatiivselt SpO2, albumiini, kaltsiumi ja magneesiumiga.

2. Õppeained ja meetodid

2.1. Õppeained

2.1.1. Kliinilised mõõtmised

Vanempsühhiaater hindas 21-item Hamiltoni depressiooni hindamisskaala (HDRS) skoori (Hamilton, 1960). Haiguse raskusastme mõõtmiseks hindasime esimest 17 elementi, samas kui 18. elementi (päevane kõikumine) kasutati liitskoorides (vt allpool). Ärevussümptomite raskusastet mõõdeti Hamiltoni ärevuse hindamisskaala (HAM-A) abil (Hamilton, 1959). Lisaks arvutati kolm HDRS-i ja kaks HAM-A alamdomeeni skoori, nagu eelnevalt selgitatud (Almulla et al., 2021). HDRS-i alamdomeen oli a) depressiivsete sümptomite põhidomeen (HDRS-i võtmevaldkond), nimelt depressiivse meeleolu pluss süütunde ja enesetapumõtete summa (kuid ilma töö ja tegevuste kaotamiseta); b) psühhosomaatilise sümptomi valdkond (psühhosomaatiline HDRS), nimelt somaatilise ärevuse pluss somaatilised sümptomid, seedetrakti pluss somaatilised sümptomid, üldised pluss suguelundite sümptomid pluss hüpohondrias; ja c) melanhoolsete sümptomite domeen (melanhoolia HDRS), nimelt hilise unetuse pluss psühhomotoorne alaareng pluss ööpäevane kõikumine pluss kaalukaotus summa. HAM-A alamdomeeni skoorid olid a) ärevuse põhisümptomite valdkond (võti HAM-A), nimelt äreva meeleolu pluss pinge pluss hirmud pluss ärev käitumine intervjuu ajal; ja b) HAM-A psühhosomaatilise sümptomi domeen (psühhosomaatiline HAM-A), nimelt somaatiliste lihaste pluss somaatiliste sensoorsete pluss kardiovaskulaarsete sümptomite pluss gastrointestinaalsete sümptomite pluss urogenitaalsüsteemi sümptomid pluss autonoomsed sümptomid (kuid mitte hingamisteede sümptomid) summa.

Sama vanempsühhiaater hindas ka fibromüalgia ja kroonilise väsimussündroomi hinnangu (FF) skaalat (Zachrisson et al., 2002). See skaala hindab 12 FF sümptomit, nimelt FF1: lihasvalu, FF2: lihaspinged, FF3: väsimus, FF4: keskendumisraskused, FF5: mäluhäired, FF6: ärrituvus, FF7: kurbus, FF8: unehäired, FF9: autonoomsed häired, FF10: ärritunud soolestik, FF11: peavalu ja FF12: gripilaadne halb enesetunne. Kasutasime kõigi üksuste kogusummat füsio-somaatiliste sümptomite üldise raskusastme indeksina (Kanchanatawan et al., 2018). Arvutasime ka puhta psühhosomaatilise FF skoori (psühhosomaatiline FF) FF1 pluss FF2 pluss FF3 pluss FF9 pluss FF10 plus FF11 plus FF12 summana. Järelikult arvutasime kõigi psühhosomaatilise skoori summa, nimelt psühhosomaatilise HDRS-i skoori pluss z psühhosomaatilise HAM-A pluss z psühhosomaatilise FF-i. Lisaks arvutasime välja z liitskoorid, mis kajastavad kognitiivseid häireid kui z HAM-A üksus 5 pluss z FF4 pluss z FF5. Lõpuks arvutasime välja ka unetuse z koondskoori z HDRS-i üksused 4, 5 ja 6 pluss z HAMA üksus 4 pluss z FF8. Tubakatarbimise häire (TUD) diagnoos tehti DSM-IV-RT kriteeriumide alusel. Kehamassiindeks (KMI) määrati, jagades kaalu kilogrammides pikkuse ruuduga meetrites.

2.1.2. Biomarkerite mõõtmised

RT-PCR testid viidi läbi, kasutades Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 reaalajas PCR süsteemi (Thermo Fisher Scientific), mida tarnib Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur), kasutades Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} reaalajas RT PCR analüüsi komplekti (Quidel Corporation, CA, USA). See komplekt pakub reaalajas RT-PCR analüüsi inimese SARS-CoV-2 tuvastamiseks viiruse RNA-s, mis on eraldatud nina-, nasofarüngeaalsest või orofarüngeaalsest tampooniproovist. Analüüs on loodud SARS-CoV{11}} viiruse mittestruktuurse polüproteiini (pp1ab) tuvastamiseks. Protseduurid viidi läbi vastavalt komplekti kasutusjuhendile. CCTAde mõõtmiseks kasutati SOMATOM Concept AS-i (Siemens, Munchen, Saksamaa). Kasutasime ülemaailmset standardset nomenklatuuri (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008), et hinnata GGO-sid, varjatud kahjustustega seotud kopsu tihenemise piirkondi, kopsupõletikku ja pööraseid sillutussuundumusi (Kwee ja Kwee, 2020) Pärast üleöist paastu (vähemalt 10 h) ja enne hommikusööki võtsime vereproovid kella 7.30 ja 9.00 vahel. Võeti veenivereproovid (5 ml) ja pandi steriilsetesse tavalistesse katsutitesse. Hemolüüsitud proovid lükati tagasi. Hüübinud vereproove tsentrifuugiti viis minutit 3000 pööret minutis kümne minuti pärast ning seerum eemaldati ja viidi kolme värskesse Eppendorfi katsutisse. IgG ja IgM mõõdeti patsientide ja kontrollide seerumis, kasutades kvalitatiivset ACON® COVID-19 IgG/IgM kiirsõeluuringut. Komplektide tundlikkus on 99,1 protsenti ja töökindlus 98,2 protsenti. Kaasasime ainult positiivse IgM-testiga patsiendid. CRP-d mõõdeti kvalitatiivselt ja poolkvantitatiivselt inimese seerumis, kasutades C-reaktiivse valgu (CRP) lateksslaidi testi (Spin react®, Barcelona, ​​Hispaania). Kasutasime Melsin Medical Co. (Jilin, Hiina) ELISA komplekte, et mõõta seerumi IL-6, IL-10, sRAGE ja sACE2. Kõik analüüdid näitasid analüüsidevaheliseks CV-ks <12 protsenti.="" biolabo®,="" maizy,="" prantsusmaa,="" tarnis="" spektrofotomeetrilisi="" komplekte="" kogu="" kaltsiumi,="" albumiini="" ja="" magneesiumi="">

2.2. Statistiline analüüs

Kasutasime dispersioonanalüüsi (ANOVA), et kontrollida, kas diagnostiliste rühmade vahel on skaala muutujaid erinevusi. Kontingentsustabelite analüüsi (χ{{0}}) kasutati selleks, et kontrollida, kas nominaalsete muutujate vahel on olulisi seoseid. Biomarkerite ja kliiniliste skooride vaheliste seoste uurimiseks kasutasime Pearsoni toote-momendi korrelatsioonikoefitsientidel põhinevaid korrelatsioonimaatrikse. Diagnoosi ja biomarkerite vaheliste seoste piiritlemiseks kasutasime ühemõõtmelist üldistatud lineaarset mudelit (GLM). Järelikult viisime ravimeetodite vahel läbi kaitstud paaripõhised võrdlused. Mitme võrdluse korrigeerimiseks kasutati valeavastamise määra p-korrektsiooni (Benjamini ja Hochberg, 1995). Olulisemate biomarkerite määramiseks kasutati mitut regressioonianalüüsi, mis ennustavad reitinguskaala hindeid, võttes arvesse demograafiliste andmete (nt vanus ja haridus) mõju. Kasutasime automatiseeritud astmelist meetodit, mille p-to-entry on 0,05 ja p-to-remove 0,06. Kontrollisime R2 muutusi, mitme muutujaga normaalsust (Cooki kaugus ja võimendus), homoskedastilisust (White ja modifitseeritud Breuschi-Pagani testidega) ja multikollineaarsust (kasutades tolerantsi ja dispersiooni inflatsioonitegurit). Kõik regressioonianalüüside tulemused käivitati (5000 valimit) ja viimased tulemused kuvatakse, kui tulemused ei ühti. Kõik testid olid kahepoolsed ja olulisuseks määrati p=0,05. Kõik statistilised analüüsid viidi läbi IBM SPSS windowsi versiooniga 25, 2017.

Kasutasime nutikate osaliste vähimruutude (SmartPLS)-SEM-tee analüüsi (Ringle et al., 2{{10}}12), et hinnata sisendmuutujate (biomarkerid ja CCTA-d) vahelist mitmeastmelist mitut vahendatud teed. kliinilise reitingu skaala skoorid. Viimane sisestati latentse vektorina, mis eraldati erinevatest kogu- ja alamdomeeni skooridest. Väljundmuutujad, mida varjatud vektorites kombineerida ei saanud, sisestati üksikute näitajatena. Peamised sisendmuutujad sisestati (võimaluse korral) ühe varjatud vektorina, mis sisaldab CCTA-sid, GGO-sid, konsolideerimist või muid CCTAS-e ja SpO2 (märgistatud kui COVID-19 kopsupõletik). Biomarkeri andmeid peeti (osaliselt) vahendavaks COVID-19 kopsupõletiku mõju sümptomite domeenidele. Sisendbiomarkeri muutujad ühendati (võimaluse korral) ühes latentses vektoris, mis peegeldas immuunaktivatsiooni (nt IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumiin, kaltsium) ja teised biomarkerid sisestati üksikuna. näitajad. Varjatud vektorid kontseptualiseeriti peegeldavate mudelitena. Teostasime täieliku SmartPLS-analüüsi, kasutades 5.{9}} alglaadimisnäidiseid ainult siis, kui sisemised/välimised mudelid vastasid kindlatele kvaliteediandmetele: a) Tetradi kinnitav analüüs kinnitab, et varjatud vektoreid ei ole peegeldavate mudelitena valesti määratletud; b) raja mudeli üldine sobivus on piisav, kui SRMR < 0.08;="" c)="" välismudeli="" latentse="" vektori="" laadimised="" on=""> 0,666 p < 0.001;="" ja="" d)="" varjatud="" vektorid="" näitavad="" täpset="" konstruktsiooni="" kehtivust,="" mida="" näitab="" eraldatud="" keskmine="" dispersioon="" (ave)=""> 0,5, Cronbachi alfa > 0,7, rho_A > 0,8 ja liite usaldusväärsus > 0,7. Sellest tulenevalt viisime läbi täieliku PLS-tee analüüsi 5.{26}} alglaadimisnäidiste ja arvutatud teekoefitsientide (p-väärtusega), mudeli väliste laadimiste ning konkreetsete kaudsete ja kogumõjude kohta. Mudeli ennustava toimivuse kontrollimiseks kasutasime Blindfolding ja PLSpredict koos 10-kordse ristvalideerimisega (Shmueli et al., 2019). Kompositsioonilise muutumatuse hindamiseks kasutati ennustatud-orienteeritud segmenteerimisanalüüsi, mitme grupi analüüsi ja mõõtmise invariantsi hindamist.

3. Tulemused

3.1. Sotsiaaldemograafilised ja kliinilised andmed

Tabelis 1 on toodud sotsiaaldemograafilised andmed kontrollrühmades ja kahes COVID-19 patsiendirühmas, mis on jagatud normaalse kuni mõõdukalt alanenud SpO2 väärtusega (76 protsenti või rohkem) ja äärmiselt madalate SpO2 väärtustega (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Seosed reitingu skaala skooride ja biomarkerite vahel

Tabelis 3 on näidatud interkorrelatsioonimaatriks HDRS-i, FF-i ja HAM-A koguskooride ning CCTA-de, SpO2 ja biomarkerite vahel kogu uuringurühmas. HDRS, FF ja HAM-A skoorid näitasid positiivseid olulisi seoseid CCTA-de, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE ja ACE2-ga ning pöördkorrelatsioone SpO2, albumiini, magneesiumi ja kaltsiumiga .

3.5. Hamiltoni depressiooni hindamisskaala (HDRS) skooride ennustamine

Mõõdetud biomarkerite kui sõltuvate muutujate HDRS-i üld- ja alamdomeeni skoori mitmekordse regressiooni tulemused on esitatud tabelis 4. Regressioon nr 1 näitab, et 72,6 protsenti HDRS-i koguskoori dispersioonist võib seletada regressiooniga sRAGE ja CCTA puhul. (kõik positiivselt seotud) ja SpO2 (pöördvõrdeline). Regressioon nr 2 näitab, et 65,7 protsenti HDRS-i koguskoori dispersioonist võib seletada sRAGE (positiivselt) ja kaltsiumi (negatiivselt) regressiooniga. Märkimisväärset osa HDRS-i peamiste skooride erinevusest (39,5 protsenti) võib seletada IL-6 (positiivselt) ja kaltsiumi (pöördvõrdeline) regressiooniga. Regressioon nr 4 näitab, et 43,3 protsenti psühhosomaatiliste HDRS-i sümptomite dispersioonist võib seletada CCTA ja IL-10 regressiooniga (mõlemad positiivselt). Joonis 1 näitab psühhosomaatilise HDRS-i skoori osalist regressioonigraafikut CCTA-de väärtustel pärast IL-10-ga kohandamist. Lisaks selgitasid IL-10 ja CRP 30,8 protsenti psühhosomaatilise HDRS skoori dispersioonist (regressioon nr 5). Märkimisväärne osa melanhoolia HDRS skooride dispersioonist (36,2 protsenti) on seletatav kaltsiumi ja SpO2 regressiooniga.

3.6. FF-skaala skooride ennustamine

Tabelis 5 on toodud mitme regressioonianalüüsi tulemused, kus sõltuvate muutujatena on FF kogu- ja alamdomeeni skoor ning selgitavate muutujatena biomarkerid. Leidsime, et 64,3 protsenti FF koguskoori dispersioonist võib seletada IL-6 ja sRAGE (mõlemad positiivselt) ja SpO2 (negatiivselt) regressiooniga (regressioon nr 1). Regressioon nr 2 näitab, et 59,8 protsenti FF-i koguskoori dispersioonist võib seletada sRAGE, CRP ja IL-6 (kõik positiivsed) ja kaltsiumi (pöördvõrdeline) regressiooniga. Regressioon nr 3 näitas, et 61,6 protsenti psühhosomaatilise FF-i sümptomite variatsioonist võib seletada IL-6 ja sRAGE (mõlemad pöördvõrdeliselt) ja SpO2 (positiivselt) regressiooniga. Joonisel 2 on kujutatud SpO2 psühhosomaatilise FF skoori osalise regressiooni graafikut pärast IL-6 ja sRAGE kohandamist. Regressioon nr 4 näitas, et 56,3 protsenti psühhosomaatilistest FF sümptomitest võib seletada IL-6 ja sRAGE (positiivselt) ja kaltsiumi (pöördvõrdeline) regressiooniga. Regressioon nr 5 näitas, et 46,2 protsenti väsimusskoori dispersioonist oli seletatav sRAGE (positiivselt) ja SpO2 (pöördvõrdeline) regressiooniga. Regressioon nr 6 näitas, et 47.{28}} protsenti väsimusskoori dispersioonist võib seletada CRP ja sRAGE (positiivselt) ning kaltsiumi (negatiivselt) regressiooniga.

3.7. HAM-A skoori ennustamine

Tabelis 6 on toodud HAM-A kogu- ja alamdomeeni skoori mitme regressiooni tulemused biomarkeri tasemel, võttes arvesse demograafiliste andmete mõju. Regressioon nr 1 näitab, et 68.0 protsenti HAM-A koguskoori dispersioonist võib seletada sRAGE ja GGO (mõlemad positiivsed) ning SpO2 ja kaltsiumi (mõlemad pöördvõrdeliselt) regressiooniga. Joonisel 3 on näidatud kogu HAM-A osaline regressioon sRAGE tasemetel. sRAGE (positiivselt) ja kaltsiumi (negatiivselt) kombinatsioon selgitas 62,1 protsenti HAM-A koguskoori dispersioonist (regressioon nr 2). sRAGE ja GGO selgitasid 48,9 protsenti HAM-A peamiste skooride dispersioonist (regressioon nr 3) ning sRAGE ja kaltsium selgitasid 43,7 protsenti peamiste HAM-A skooride erinevusest (regressioon nr 4). Regressioon nr 5 näitab, et sRAGE ja GGO (mõlemad positiivselt) ja kaltsium (negatiivselt) selgitasid 41,9 protsenti psühhosomaatilise HAM-A skoori dispersioonist. Regressioonis nr 6 leidsime, et 38,3 protsenti psühhosomaatilise HAM-A skoori dispersioonist võib seletada sRAGE (positiivselt) ja kaltsiumiga (negatiivselt). Lõpuks uurisime ka kõigi psühhosomaatiliste sümptomite summa regressiooni biomarkeritel ja leidsime, et sRAGE ja GGO (positiivselt) ja SpO2 (pöördvõrdeliselt) selgitasid 62,9 protsenti selle dispersioonist.

3.8. PLS analüüside tulemused

Joonis 4 näitab esimest PLS-i mudelit, mis viidi läbi 5.000 alglaadimisnäidistel. Melanhoolia, kognitiivsed sümptomid ja unetus ei saanud olla samasse varjatud vektorisse (madala koormuse tõttu) ja seetõttu sisestati need üksikute näitajatena. Peamistest HDRS-i ja HAM-A skooridest ning kolmest psühhosomaatilisest domeenist (märgistatud füsioloogiliselt afektiivseks või PA-südamikuks) saab eraldada ühe varjatud vektori. Samuti suutsime kõik biomarkerid ühendada üheks latentseks vektoriks (märgistatud kui immuunvastus), välja arvatud sACE2 ja magneesium, mis sisestati üksikute indikaatoritena. Suutsime eraldada CCTA-dest, hullust sillutusest, konsolideerimisest, GGO-st ja teistest CCTA-dest, SpO2-st ja infektsioonist (positiivne PCR-test ja IgM-antikehad) ühe latentse vektori, mis on märgistatud COVID-19-kopsupõletikuks. Kolme varjatud vektori konstruktsiooni usaldusväärsused on head, kui AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 ja liitreliability > {{15} }.904. Kolme varjatud vektori välismudeli koormused olid > 0,721 p < 0.0001.="" mudel="" sobis="" hästi="" srmr-iga="0.050." cta="" näitas,="" et="" väliseid="" mudeleid="" ei="" määratletud="" valesti="" peegeldavate="" mudelitena.="" immuunvastuse="" (0,387)="" ja="" pa-tuuma="" (0,449)="" latentse="" vektorite="" ristvalideeritud="" konstruktsiooni="" redundantsused="" olid="" enam="" kui="" piisavad.="" täielik="" koostise="" muutumatus="" saadi,="" nagu="" näitasid="" prognoosile="" orienteeritud="" segmenteerimisanalüüsi,="" mõõtmise="" invariantsi="" hindamise="" ja="" mitme="" grupi="" analüüsi="" tulemused.="" kõikide="" konstruktiivsete="" näitajate="" q2="" predict="" väärtused="" olid="" positiivsed,="" mis="" viitab="" sellele,="" et="" need="" ületavad="" kõige="" naiivsema="" võrdlusaluse.="" leidsime,="" et="" 70,0="" protsenti="" pa-tuuma="" dispersioonist="" oli="" seletatav="" immuunvastuse="" ja="" kopsupõletiku="" latentse="" vektorite="">

Leidsime, et immuunvastus selgitas 29,2 protsenti melanhoolia variatsioonist ja 9,7 protsenti kognitiivsete sümptomite variatsioonist. Veelgi enam, 28,7 protsenti unetuse variatsioonist oli seletatav kopsupõletiku ja KMI-ga (mõlemad on positiivselt seotud). Suur osa immuunvastuse variatsioonist (62.0 protsenti) oli seletatav kopsupõletiku latentse vektoriga. Viimasel oli märkimisväärne spetsiifiline kaudne mõju PA-tuumale (t=4.74, p < 0.001),="" melanhooliale="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" kognitiivsed="" sümptomid="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magneesiumi="" (t="4.50," p="">< 0,001)="" ja="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0,001),="" mida="" kõiki="" vahendas="" immuunvastus="" latentne="" vektor.="" joonisel="" fig="" 5="" on="" kujutatud="" teist="" pls-i="" tee="" analüüsi,="" milles="" oleme="" kombineerinud="" immuunvastuse="" ja="" kopsupõletiku="" indikaatorid="" üheks="" varjatud="" vektoriks,="" mida="" nimetatakse="" nakkus-immuun-põletikuliseks="" (iii)="" tuumaks.="" mudeli="" sobivus="" (srmr="0.051)" oli="" piisav="" ja="" konstruktsiooni="" usaldusväärsus="" piisav,="" kui="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954 ja liite usaldusväärsus > 0.953 ja kõik III südamiku koormused olid kõik > 0,701 (välja arvatud IL-6) p < 0,0001="" juures.="" seda="" vektorit="" ei="" määratletud="" peegeldava="" mudelina="" valesti.="" leidsime,="" et="" see="" iii="" tuum="" ennustas="" ka="" pa-tuuma="" ja="" muid="" üksikuid="">

4. Arutelu

4.1. COVID-19, afektiivsed ja psühhosomaatilised sümptomid

Selle uuringu esimene suurem avastus on see, et COVID{0}} on seotud haigusegaafektiivsete (sealhulgas võtmedepressiooni ja ärevuse ja melanhoolia) ja psühhosomaatiliste FF-sümptomite, samuti kognitiivsete sümptomite ja unetuse suurenenud tase. Kuna oleme välja jätnud esmase depressiooni, bipolaarsete häirete ja ärevushäiretega patsiendid, saab seda seost kõige paremini kirjeldada kui depressiooni, ärevust ja COVID-i põhjustatud psühhosomaatilisi (või ME/CFS-i sarnaseid) sümptomeid-19. Need leiud laiendavad meie sissejuhatuses mainitud aruandeid, mis kirjeldavad nende sümptomite ilmnemist COVID-iga inimestel-19. Depressioon esines 8,3–48,3 protsendil COVID{7}} patsientidest (Gao et al., 2020; Huang ja Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria jt, 2020). Teised uuringud teatasid ka depressiooni, stressi, hirmu, unehäirete ja suitsidaalsuse taseme tõusust COVID-iga patsientidel{12}} (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Patsiendid, kes on nakatunud (või kahtlustatakse, et nad on nakatunud) COVID-iga-19, võivad kogeda äärmuslikke emotsionaalseid ja käitumuslikke reaktsioone, nagu terror, igavus, eraldatus, ärevus, unetus või frustratsioon (Shigemura et al., 2020). COVID-19-patsientidel täheldatakse väsimuse suurenemist 17,5 protsendi (Simani et al., 2021) ja 53,6 protsendi (Qi et al., 2020) vahel. Krooniline väsimus on ka pika (hilise) COVID-19 sündroomi (Islam et al., 2020) peamine sümptom (D´ecary et al., 2021). Sellegipoolest näitab meie uuring, et COVID-i-19 ägedas faasis on afektiivsete (sealhulgas peamised depressiivsed ja peamised ärevussümptomid) ja psühhosomaatiliste FF-sümptomite ilmnemine tugevalt omavahel seotud ning see sümptomaatiline reaktsioon COVID-ile-19 Lisaks iseloomustab seda melanhoolia, kognitiivsete sümptomite ja unetuse ilmnemine.

Lisaks näib, et peamised depressiivsed, võtmeärevuse ja psühhosomaatilise FF-sümptomid kuuluvad samasse alustuuma ja seetõttu on need sümptomid sama aluseks oleva nähtuse peegeldavad ilmingud, mida saab kõige paremini kirjeldada kui "füüsilist afektiivset tuuma". . Huvitav on märkida, et selline tuum loodi ka skisofreenia, raske depressiooni, ME / CFS-i ja somatoformse häire korral (Anderson ja Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes jt, 2021). Teisest küljest ei kuulu melanhoolia, unetus ja kognitiivsed sümptomid sellesse tavalisse füsio-afektiivsesse tuuma. Nagu sissejuhatuses kirjeldatud, peetakse seoseid COVID-19 ning afektiivsete ja psühhosomaatiliste sümptomite vahel sageli psühholoogiliste mõjude, sealhulgas nakkusega seotud häbimärgistamise, ärevuse nakkuse võimalike kahjulike mõjude, sotsiaalsete mõjude tagajärjena. isoleeritus ja sotsiaalsete kogemuste vähenemine ning karantiini või sulgemisega seotud töötus (Benke jt, 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang jt, 2020). Sellegipoolest, nagu me järgmises jaotises arutame, on füsioafektiivne tuum, melanhoolsed ja kognitiivsed sümptomid ning unetus COVID-i infektsiooni, kopsupõletiku ja immuunvastuse tagajärg{10}}.

VÕTI_HAMA: Hamiltoni ärevuse reitingu skaala peamised ärevussümptomid.

4.2. Kopsupõletiku mõju afektiivsetele ja psühhosomaatilistele sümptomitele

Selle uuringu teine ​​​​peamine leid on see, et erinevad CCTA-d ja madalam SpO2 protsent olid märkimisväärselt seotud füsioloogiliselt afektiivse tuuma ilmnemisega, samuti melanhoolia, kognitiivsete sümptomite ja unetusega. Paljudel (kuni 70 protsendil) RT-PCR testiga patsientidel on COVID-19 positiivne CCTA (Adams et al., 2020), mis viitavad kopsupõletikule, bronhioliidile, kopsupõletikule ja kopsufibroosile (Sadhukhan et al., 2020) . Meie uuringus on CCTA-de olemasolu tugevalt seotud SpO2 langusega, mis näitab, et kopsupõletik ja kopsukahjustused võivad põhjustada perifeerse hapniku küllastumise vähenemist, mis on sageli vähenenud COVID{8}} patsientidel ja eriti raskemate haigustega patsientidel (Dai et al., 2020; Luks ja Swenson, 2020). Vaikne hüpoksia on üks COVID-i{11}} peamisi sümptomeid, kuigi see ei ole alati esimene sümptom (Bouttell et al., 2020). Hiljutises uuringus seostati kopsude radiograafia kõrvalekaldeid, nagu kahepoolne hägusus, multifokaalne hägusus või mis tahes ülemise või keskmise tsooni läbipaistmatus, täiendava hapnikuvajadusega (Ong et al., 2021).

On tõendeid selle kohta, et bronhiit ja kopsupõletik on seotud suurte depressiooni sümptomitega (Adams et al., 2008; Seminog ja Goldacre, 2013). Lisaks on kaasuva kopsupõletiku ja depressiooniga patsientidel halvem ravitulemus kui ilma depressioonita patsientidega (Kao et al., 2014). Teisest küljest on depressioon ka kopsupõletikust tingitud haiglaravi riskitegur (Davydow et al., 2014). Ameerika kopsuassotsiatsiooni andmetel on madal energiasisaldus, väsimus, seedetrakti sümptomid, neurokognitiivsed häired ja isutus tüüpilised kopsupõletiku sümptomid (Niederman et al., 1993). Madal vere hapnikusisaldus või hüpokseemia on samuti seotud depressiooni ja väsimusega (Zhao et al., 2017).

VÕTI_HAMA: Hamiltoni ärevuse reitingu skaala peamised ärevussümptomid.

PH_FF: fibromüalgia ja kroonilise väsimuse hindamisskaala (FF) psühhosomaatilised sümptomid.

4.3. Kopsupõletiku tagajärjed on osaliselt vahendatud immuunsüsteemi aktiveerumisega

Kolmas peamine järeldus selles uuringus on see, et kopsupõletiku ja alanenud SpO2 mõju füsio-afektiivsele tuumale on osaliselt vahendatud immuunvastuse poolt ja et kopsupõletikul on ka otsene mõju sellele ühisele tuumale, mis viitab sellele, et immuunsüsteem ei vahenda teist protsessi. aktiveerimine võib olla seotud. Lisaks on kopsupõletiku mõju kognitsioonile ja melanhooliale täielikult vahendatud immuunsüsteemi aktiveerimisega. Käesolevas uuringus käsitleti immuunvastust ühise tuumana, mis toetab IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (kõik suurenenud), albumiini ja kaltsiumi (mõlemad surnud) taset. Meie tulemused näitavad, et COVID-19 äge faas ja immuunvastused on tugevalt seotud füsioloogiliselt afektiivse tuumaga. Nüüd on tõendeid selle kohta, et afektiivsete häirete ja ME/CFS-iga kaasneb immuunvastus (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn ja Maes, 2017; Morris ja Maes, 2013) ning et viimane ja selle tagajärjed võivad mehhaaniliselt seletada haiguse sümptomeid. füsio-afektiivsed tuuma- ja kognitiivsed häired (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard ja Maes, 2012; Morris ja Maes, 2013). Huvitaval kombel on näidatud, et IL-6 ja IL-10 plasmatasemed viirusnakkuse ägedas faasis ennustavad kroonilise väsimuse progresseerumist (Russell et al., 2019). Meie uuringus on vähenenud kaltsiumisisaldus COVID-i{16}} immuunvastuse latentse vektori teine ​​komponent, mis on seotud füsioafektiivse tuumaga.

Madalamat kaltsiumisisaldust tuvastatakse sageli mitteraskete ja raskete haigustega COVID{0}} korral (Di Filippo et al., 2021; Pal jt, 2020) ning seda seostatakse sageli haiguse raskusastmega (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Lisaks on väga madalad kaltsiumisisaldused seotud ARS-i raskusastmega (Sun et al., 2020) ja põletikulise vastusega (Di Filippo et al., 2021, 2020). Kaltsiumisisalduse langus võib ilmneda viirusnakkuste ajal, kuna albumiin, mis on langenud ägeda faasi vastuse ajal, seob kaltsiumi ja viirused võivad kasutada Ca2 pluss signaale (Deng et al., 2012; Nieto-Torres jt, 2015; Zhou et al. al., 2009). Kaltsiumi langust täheldatakse sageli afektiivsete häiretega patsientidel ja see on seotud depressiivsete ja psühhosomaatiliste sümptomite raskusastmega (Al-Dujaili et al., 2019). Hüpokaltseemiaga kaasnevad mitmesugused psühhosomaatilised sümptomid, sealhulgas lihaspinged, valu ja krambid, kognitiivsed häired ning kardiovaskulaarsed ja hingamisteede sümptomid (Bove-Fenderson ja Mannstadt, 2018).

Kuigi magneesium on osaliselt seotud albumiiniga ja meie COVID{0}} patsientidel, eriti neil, kelle SpO2 väärtused on äärmiselt madalad, on magneesium vähenenud, ei leitud pärast haiguse rolli kaalumist seost füsioloogiliselt afektiivse tuuma või muude sümptomitega. immuunvastus. Sellegipoolest võivad magneesiumipuudusega kaasneda väsimus, letargia, nõrkus, isutus, tuimus, lihaskrambid, fibromüalgialaadsed sümptomid, depressioon ja ärrituvus (Ismail et al., 2018). Nagu on kirjeldatud sissejuhatuses, käivitab AGE-de seondumine membraanidel RAGE-dega immuunpõletikulise vastuse koos IL-6 ja teiste tsütokiinide suurenenud tootmisega (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang ja Liu, 2016) ning see vastus ei vahenda mitte ainult põletikku, vaid ka rakkude proliferatsiooni, migratsiooni, apoptoosi ja mikrotuubulite stabiliseerumist (Xie et al., 2013) ning see selgitab, et RAGE rada on COVID-i puhul hädavajalik{12} } progresseerumine (Yalcin Kehribar et al., 2021). sRAGE-de suurenenud taset COVID-is }} võib peegeldada membraani RAGEde suurenenud ekspressiooni. Huvitaval kombel on sRAGE-del põletikuvastased omadused, kuna nad nõrgendavad seondumist membraani RAGE-ga (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Suure depressiooni ja bipolaarse häire korral olid sRAGE tasemed kontrollidega võrreldes oluliselt madalamad (Emanuele et al., 2011), mis viitab sellele, et madalamad tasemed võivad aidata kaasa immuunvastuse tekkele meeleoluhäirete korral. Sellisena näitab meie uuringu suurenenud sRAGE tase tõenäoliselt immuunvastust COVID-i -19 korral, mitte ei vahenda kopsupõletiku mõju füsioloogiliselt afektiivsele tuumale. Hüpoksia võib ülesreguleerida ACE2 geeni ekspressiooni ja valgu taset kopsudes ja neerudes, mis võib kaasa aidata COVID-i -19 tõsidusele (Shenoy et al., 2020).

Sellegipoolest ei seostatud meie uuringus tuvastatud suurenenud ACE2 taset afektiivsete või psühhosomaatiliste skooridega, võttes arvesse immuunvastuse rolli. Oluline on see, et meie PLS-analüüs näitas, et üks levinud "infektsiooni immuun-põletikuline tuum" toetab kopsupõletikuga seotud kopsukahjustusi, madalamat SpO2-d ja immuunsüsteemi aktivatsiooni ning et see tuum selgitab 70 protsenti füsio-somaatilise tuuma dispersioonist ja asjakohast osa melanhoolia (31,1 protsenti), unetuse (30 protsenti, kui seda jagatakse KMI-ga) ja neurokognitiivsete häirete (8,8 protsenti) varieeruvus. Seetõttu võime järeldada, et ägeda SARS-CoV-2 infektsiooniga kaasnevad sageli kopsukahjustused ja alanenud SpO2, mis teadaolevalt kutsuvad esile immuunsüsteemi põletikulisi radu (Sadhukhan et al., 2020) ning et sagenenud COVID-i{16}} neuropsühhiaatrilised sümptomid peaksid olema vähemalt osaliselt tingitud COVID-i-19 nakkus-immuun-põletikulisest tuumast. Lisaks võib SARS-CoV-2 nakatada aju, põhjustades neuropõletikku (Pan et al., 2020) ja arvatakse, et see on veel üks neuropsühhiaatriliste sümptomite, sealhulgas kroonilise väsimuse allikas pärast taastumist (Mandal et al., 2021).

5. Piirangud

6. Järeldused

See on meie väsimusevastane toode! Lisateabe saamiseks klõpsake pildil!

Viited

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. 2019. aasta koroonaviirushaiguse nakkuse rindkere CT-kuvamise signatuur: teaduslike tõendite poole püüdlemisel. Rind 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Vaimse tervise ja ägedate nakkushaiguste seos 18-–24--aastastest üliõpilastest koosnevas riiklikus valimis. J. Amer. Coll. Tervis 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Kaltsiumi ja magneesiumi üld- ja ioniseeritud sisaldus on oluliselt langenud varem ravimeid mittesaanud depressiooniga patsientidel: antidepressantide mõju ja seosed immuunsüsteemi aktiveerimisega. Metab. Aju Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Suurenenud angiotensiini konverteeriva ensüümi 2, sRAGE ja immuunsüsteemi aktiveerimine, kuid vähenenud kaltsiumi ja magneesiumi tase COVID-is-19: seos rindkere CT kõrvalekallete ja vähenenud perifeerse hapniku küllastumisega. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Skisofreenia korral on immuunpõletiku teed tugevalt seotud depressiivsete ja ärevussümptomite tekkega, mis on osa varjatud tunnusest, mis hõlmab neurokognitiivseid häireid. ja skisofreenia sümptomid. J. Afekt. Häire. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Oksüdatiivne/nitrosatiivne stress ja immuunpõletikulised rajad depressioonis: ravi tagajärjed. Curr. Pharm. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Valeavastamise määra kontrollimine: praktiline ja võimas lähenemisviis mitmekordsele testimisele. JR Stat. Soc. Ser. B Stat. Meetod. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Lukustus, karantiinimeetmed ja sotsiaalne distantseerumine: seosed depressiooni, ärevuse ja stressiga COVID-i alguses{{ 2}} pandeemia täiskasvanute seas Saksamaalt. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Keskkonna-, neuro-immuun- ja neurooksüdatiivse stressi koostoimed kroonilise väsimussündroomi korral. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Keskkonna-, neuro-immuun- ja neurooksüdatiivse stressi koostoimed kroonilise väsimussündroomi korral. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Uudne koroonaviirusnakkus (COVID-19) inimestel: ulatuse ülevaade ja metaanalüüs. J. Clin. Med. 9 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. COVID-19 hindamine esmatasandi arstiabis: sümptomite, tunnuste, tunnuste, kaasuvate haiguste ja kliiniliste tunnuste tuvastamine täiskasvanutel, mis võivad viidata suuremale haigusele progresseerumise riskile.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Hüpokaltseemilised häired. Parim tava. Res. Clin. Endokrinool. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Karantiini psühholoogiline mõju ja kuidas seda vähendada: tõendite kiire ülevaade . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. COVID-19 epideemia psühholoogiline mõju kolledži üliõpilased Hiinas. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Johns Hopkinsi ülikool ja meditsiin. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. CT-kuvamine ja COVID-i diferentsiaaldiagnostika-19. Saab. Assoc. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. Põletikueelsed tsütokiinid COVID-19 patogeneesis: mis läheb valesti? Microb. Patog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depressioon ja haiglaravi risk kopsupõletiku tõttu vanemate ameeriklaste kohortuuringus. J. Psychosom. Res. 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Alandlikkus ja aktsepteerimine: töötamine piirides meie piirid pika COVID-i ja müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimuse sündroomiga. J. Orthop. Sport Phys. Seal. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Tsütokiinide ja kemokiinide tase trombotsütopeenia sündroomi viirusega raske palavikuga patsientidel. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hüpokaltseemia on eristav biokeemiline tunnus hospitaliseeritud COVID-19 patsientidest. Endokriin 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Hüpokaltseemia on väga levinud ja ennustab COVID-iga patsientide hospitaliseerimine-19. Endokriin, 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Seerumi tasemed lahustuva retseptori jaoks täiustatud glükatsiooni lõpptoodete (sRAGE) seerumis erinevate psühhiaatriliste häiretega patsientidel. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J. et al., 2020. Rindkere CT tundlikkus COVID-i suhtes-19: võrdlus RT-PCR-ga. Radioloogia 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Kopsu viirusliku kopsupõletiku pildistamine. Radioloogia 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Vaimse tervise probleemid ja sotsiaalmeedia kokkupuude COVID-19 puhangu ajal. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Lihasväsimust ja lihasvalu selgitavad mehhanismid müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS) patsientidel: ülevaade hiljutistest leidudest. Curr. Reumatool. Vabariik 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Covid{1}} lockdowni mõju vaimsele tervisele ja unehäiretele Itaalias. Int. J. Environ. Res. Rahvatervis 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Ärevusseisundite hindamine reitingu järgi. Br. J. Med. Psychol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Depressiooni hindamisskaala. J. Neurol. Neurosurg. Psühhiaatria 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: terminite sõnastik rindkere kujutise jaoks. Radioloogia 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Kliinilised tunnused 2019. aasta uudse koroonaviirusega nakatunud patsiendid Hiinas Wuhanis. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Generaliseerunud ärevushäire, depressiivsed sümptomid ja unekvaliteet COVID{1}} puhangu ajal Hiinas: veebipõhine läbilõikeuuring. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Raske äge respiratoorne sündroom: ajaloolised, epidemioloogilised ja kliinilised tunnused. Nakata. Dis. Clin. North Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Krooniline magneesiumipuudus ja inimese haigus; aeg ümberhindamiseks? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Juhendatud masinõpe neuroimmuunsete biomarkerite ja skisofreenia elukvaliteedi keerukate seoste dešifreerimiseks. Metab. Aju Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Skisofreenia, depressiooni, ärevuse ja füsiosomaatilised sümptomid on tugevalt seotud psühhootiliste sümptomite ja erutusega, episoodilise mälu kahjustused ja neurotoksiliste trüptofaani kataboliitide suurenenud tootmine: mitme muutujaga ja masinõppe uuring. Neurotox. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Halvad kliinilised tulemused depressiivse häirega kopsupõletikuga patsientide seas. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. COVID-19 karantiini psühholoogiline mõju Kreeka noortele täiskasvanutele: riskitegurid ning igapäevarutiini ja altruismi kaitsev roll. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Koronaviirushaiguse 2019 (COVID-19) narratiivne ülevaade: kliinilised, epidemioloogilised tunnused ja süsteemsed ilmingud. Intern. Tekkima. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. Rindkere CT COVID-is-19: mida radioloog peab teadma. Radiograafia 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Kasvaja nekroosifaktor-alfa konvertaas (ADAM17) vahendab reguleeritud ektodomeeni levikut raske-ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse (SARS-CoV) retseptor, angiotensiini konverteeriv ensüüm -2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Mehhaanilised seletused selle kohta, kuidas raku poolt vahendatud immuunaktivatsioon, põletik ning oksüdatiivsed ja nitrosatiivsed stressirajad ning nende järjed ja kaasnevad mõjud mängivad rolli unipolaarse depressiooni patofüsioloogias. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Kopsukaitse vs. infektsioonide lahendamine: interleukiin 10, mida kahtlustatakse COVID-i topeltmüügis-19. Esiosa. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Lümfotsüütide vastuste ja tsütokiiniprofiilide pikisuunalised omadused SARS-CoV-2-ga nakatunud patsientide perifeerses veres. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Kliinilised ja biokeemilised indeksid 2019-nCoV-ga nakatunud patsientidelt, mis on seotud viiruskoormuse ja kopsukahjustusega. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 kopsuvigastus ja kopsuturse kõrgel kõrgusel. Ohtlike tagajärgedega valevõrrand. Ann. Olen. Torak. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Antidepressantide riiklikud retseptimudelid raske depressiooniga täiskasvanute ravis USA-s aastatel 1996–2015: elanikkonna esindaja küsitlusel põhinev analüüs. Esiosa. Psühhiaat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. RAGE-NF-kappaB raja aktiveerimine vastusena oksüdatiivsele stressile facioscapulohumeral lihasdüstroofia korral. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Ülevaade ägeda faasi vastusest raske depressiooni korral. Rev Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Skisofreenia korral põhjustavad kroonilise väsimussündroomi ja fibromüalgialaadsed sümptomid paratsellulaarse rakkude lagunemine suurenenud zonuliini ja immuunaktivatsiooniga seotud neurotoksilisusega rada. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Immuunsüsteemi häired suure depressiooni ajal: interleukiini-2 retseptorite ülesreguleeritud ekspressioon . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Kompenseeriv immuunregulatiivne reflekssüsteem (CIRS) depressiooni ja bipolaarse häire korral. Mol. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Seosed interleukiini-6 aktiivsuse, ägeda faasi vahel valkude ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje funktsiooni raske depressiooni korral. Psühhiaat. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Kroonilise väsimuse sündroom: Harvey ja Wessely (bio) psühhosotsiaalne mudel versus bio (psühhosotsiaalne) mudel, mis põhineb põletikulistel ning oksüdatiivsetel ja nitrosatiivsetel stressiteedel. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. „Long-COVID ': läbilõikeuuring püsivate sümptomite, biomarkeri ja kujutise kõrvalekallete kohta pärast COVID-i tõttu haiglaravi-19. Thorax 76, 396–398.