Põletik, lümfisüsteemi ja südame-veresoonkonna haigused: kroonilise neeruhaiguse amplifikatsioon Ⅱ

Kaasasündinud südamehaigus võib põhjustada lümfisüsteemi häireid -Rõhugradiendid määravad nii interstitsiaalse vedeliku moodustumise kui ka lümfi kaudu vahendatud vedeliku tagasivoolusüdame-veresoonkonna süsteem. Kaasasündinud südamehaigus suurendab sageli tsentraalset venoosset rõhku, mis võib pärssida lümfisüsteemi äravoolu rindkere kanalist. Need struktuurilised kõrvalekalded võivad põhjustada ka ebanormaalset hemodünaamikat, mille tulemuseks on suurenenud hüdrostaatiline rõhk veresoonte võrgus, mis omakorda võib suurendada interstitsiaalse vedeliku kogunemist juba kahjustatud äravoolusüsteemis. Järelikult võivad kaasasündinud südamedefektidega, eriti ühe vatsakese defektidega patsientidel tekkida lümfisüsteemi tüsistused, mis mõjutavad põhjalikult nende lühi- ja pikaajalisi tulemusi [31]. Märkimisväärne on see, et ligikaudu 13% kaasasündinud südamehaigustega patsientidest, kes läbivad palliatiivseid protseduure, nt Fontan, arenebvalku kaotav enteropaatia (PLE), eluohtlik seisund, mida iseloomustab lümfivedeliku ja valgu lekkimine soolde [32]. Oletatakse, et kõrgenenud tsentraalne venoosne rõhk suurendab lümfi tootmist ja kahjustab rindkeresisest lümfidrenaaži, mis põhjustab soolestiku lümfiringe laienemist ning lümfivedeliku ja valgu lekkimist soole luumenisse [33]. Huvitav on see, et enamikul Fontani patsientidel, kellel tekib PLE, on kõrgenenud IFN- ja TNF- tase, tsütokiinid, mis teadaolevalt häirivad tihedaid ühendusi sooleepiteelis ja soodustavad valkude lekkimist [34]. Samamoodi on plastilise bronhiidi puhul, mis on Fontani patsientidel haruldane, kuid oluline tüsistus, kopsude lümfisoonte laienemine ja valgurikka lümfi ebasobiv kogunemine kopsudesse, mis tahkub, moodustades plastitaolised kihid, mis ummistavad hingamisteede luumeneid. Põletik võib samuti kaasa aidata selle haiguse progresseerumisele, kuna oletatakse, et põletikulised vahendajad võivad kopsuepiteeli rikkuda, muutes lümfivedeliku lekkimise bronhipuusse lihtsamaks [32].

KLÕPSA SIIA, ET HANKIDA CISTANCHE KROONI RAVIKS

Põletiku lümfiregulatsioonja CVD – nagu eespool, on krooniline põletik CVD peamine riskitegur. Lümfangiogenees ja veresoonte ümberkujunemine aktiveeruvad uuesti vastusena põletikule [30] ning lümfisüsteemil on lahutamatu roll põletikulise reaktsiooni vahendamisel, reguleerides interstitsiaalse vedeliku äravoolu ja makromolekulide, sealhulgas tsütokiinide, koefragmentide, hormoonide ja võõrantigeenide kaubitsemist [35]. . Seega on lümfisüsteem CVD progresseerumise peamine mõjutaja ja võib olla kasutamata terapeutiline sihtmärk. Lümfisooned mängivad ateroskleroosi progresseerumisel lahutamatut rolli, nagu on näidatud loomkatsetes, mis näitasid, et aterosklerootiliste hiirtega ristatud lümfisüsteemi kahjustusega hiirtel oli kõrgem aterogeensete lipoproteiinide tase ja kiirenenud ateroskleroos, võrreldes hüperkolesteroleemiliste kontrollidega [36 funktsionaalse lümfisüsteemiga]. Naastude destabiliseerimine ja haiguse progresseerumise peatamine hõlmab kolesterooli eemaldamist ja eritumist arteriseina makrofaagide ladudest, mida nimetatakse kolesterooli pöördtranspordiks. Kolesterool hüdrolüüsitakse esmalt ja seejärel mobiliseeritakse lipoproteiini aktseptoriteks nagu apoAI, mille tulemusena moodustub HDL. Seejärel on vaja lümfisooneid, et hõlbustada HDL-i transporti arterite seinast vereringesse, kus see voolab maksa ja eritub [37, 38]. Kuigi erinevad lähenemisviisid lümfiteede kasvu ja funktsiooni häirimiseks kiirendavad ateroskleroosi, tuleb ebatõhusa kolesterooli pöördtranspordi täpne roll veel kindlaks teha.

Lümfisooned on rohkesti ka kogu müokardis, subendokardi ruumis ja isegi atrioventrikulaarsetes ja poolkuuklappides ning MI-le järgneb märkimisväärne lümfangiogenees nii infarktiga külgnevates kui ka vigastamata piirkondades [39]. Lümfisüsteemi panus vigastusjärgsesse põletikureaktsiooni hõlmab surnud kardiomüotsüütide eemaldamist ning kudede parandamise ja remodelleerumise algatamist [40]. See näib olevat kudede parandamise jaoks kriitiline samm, nagu on näidatud loomkatsetes, kus lümfangiogenees võimendati. Nendes uuringutes oli suurenenud südame lümfangiogeneesiga hiirtel kontrollhiirtega võrreldes vähenenud armide teke ja südamefunktsioon paranenud [41]. Veelgi enam, hiiremudelites, kus lümfangiogenees oli inhibeeritud, süvenesid pärast müokardi isheemia-reperfusiooni südamekahjustused ja düsfunktsioonid [42]. Lümfisoonte ja müokardiinfarkti vastastikuse mõju põhjal on selle CVD vormi uudse ravistrateegiana pakutud välja lümfangiogeneesi sihipärane indutseerimine [43].

Hüpertensioon on peamine SVH riskitegur, mis koondub teiste riskiteguritega, nagu kõrgenenud vanus, BMI ja diabeet. Uuringud on näidanud, et lümfangiogenees nahas ja lihastes algab vastusena soolast põhjustatud hüpertensioonile ja hõlmab vaskulaarse endoteeli kasvufaktori C (VEGF-C) sekretsiooni makrofaagides ning et lümfangiogeneesi blokeerimine põhjustab soolakoormusele reageerides vererõhu tõusu. 44]. Huvitaval kombel näitasid hiljutised uuringud, et lümfangiogeneesi selektiivne ülesreguleerimineneerud kaitstud soola eest- ja angiotensiin II indutseeritudhüpertensioon[45, 46]. Üheskoos rõhutavad need tähelepanekud lümfiteede kriitilist rolli südame- ja ekstrakardiaalsetes kudedes CVD soodustamisel.

Põletiku ja lümfisüsteemi roll CVD võimendamiselKrooniline neeruhaigus 

Neeruhaigus kiirendab CVD-dKrooniline neeruhaigus(CKD), mille on määratlenudNeeruhaigus: Globaalsete tulemuste paranemine (KDIGO) kui neeru struktuuri või funktsiooni kõrvalekalded, mis püsivad kauem kui kolm kuud, mõjutavad 15–20% maailma elanikkonnast [47]. Kroonilise neeruhaiguse üldine tagajärg on CVD. Kroonilise neeruhaigusega patsiendid surevad tõenäolisemalt südame-veresoonkonna haigustesse kui arenevad kroonilise neeruhaiguse lõppstaadiumisse [48]. Viimase viie aasta jooksul on nii Ameerika Kardioloogia Kolledž/Ameerika Südameassotsiatsioon (ACC/AHA) kui ka Riiklik Neerufond (NKF) soovitanud CKD-d pidada samaväärseks juba olemasolevaga.südame-veresoonkonna haigus (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 korda suurem risk südame-veresoonkonna haigustesse surra kui üldpopulatsioonil ilma kroonilise neeruhaiguseta [50]. CVD liialdatud esinemissagedust kroonilise neeruhaiguse populatsioonis muudab veelgi keerulisemaks asjaolu, et traditsiooniliste riskitegurite, sealhulgas hüperlipideemia, hüpertensioon, diabeet, suitsetamine ja rasvumine, ennustusväärtus nõrgeneb neerufunktsiooni langusega ning mõned väljakujunenud riskid, nagu näiteks KMI ja hüperlipideemia võivad muutuda vastupidiseks [51]. Pealegi on lipiidide taset alandavad ravid näidanud vähest või üldse mitte kasu kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega seotud suurtes kliinilistes uuringutes, sealhulgas dialüüsi saavatel patsientidel, vaatamata seerumi LDL-kolesterooli tugevale vähenemisele [52]. Kroonilise neeruhaigusega patsientide SVH-le lähenemise raskendab veelgi asjaolu, et neerufunktsiooni halvenedes muutub CVD tüüp, kusjuures mitteaterosklerootiline haigus muutub olulisemaks. Seega, erinevalt müokardiinfarktist ja insuldist, mis on aterosklerootilise CVD kesksed sündmused, on arteriaalne lupjumine, südamepuudulikkus, vasaku vatsakese hüpertroofia, arütmiad, perifeersete arterite haigus ja südame äkksurm sagedasemad raske neerukahjustusega inimestel võrreldes mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid või tervete neerudega inimesed [53]. Seega kujutab kroonilise neeruhaiguse populatsioon endast ainulaadset inimlikku olukorda, kus on märkimisväärne CVD liig, mis on piiratud lipiidide taset langetava raviga, mis pakub võimalust ja väljakutset töötada välja terviklikumad mehhanismide ja uuenduslike ravimeetodite kontseptsioonid CVD jaoks.

Põletik neeruhaiguste korralPeegeldab häiritud soolestiku terviklikkust ja mikrobioomi – kuigi CVD on kroonilise neeruhaiguse peamine tagajärg, võivad traditsioonilised kardiovaskulaarsed riskifaktorid, nt düslipideemia, diabeet, rasvumine, olla kroonilise neeruhaiguse erinevates staadiumides enam-vähem olulised. Seevastu põletik ja oksüdatiivne stress suurenevad järjekindlalt kogu neerufunktsiooni häire spektris, mis on tõenäoliselt CKD-ga seotud CVD patogeneesis võtmetähtsusega [54, 55]. CANTOSe uuringu alamanalüüs, mis hõlmas 1875 patsienti, kelle GFR oli < 60 ml/min, ja mida jälgiti 48 kuud, näitas, et kanakinumab alandas kroonilise neeruhaigusega patsientidel oluliselt kardiovaskulaarseid sündmusi võrreldes platseeboga [56]. Seda kasu täheldati aterogeensetele lipiididele avalduva mõju puudumisel. Nagu CANTOSe põhiuuringus, oli kasulik mõju kroonilise neeruhaigusega seotud CVD-le samaaegselt vähenenud hsCRP-ga, rõhutades, et kroonilise neeruhaiguse iseloomustav põletik võib olla eriti oluline kroonilise neeruhaiguse rolli jaoks.põletikuline hüpoteesaterosklerootiline CVD" neeruhaiguse taustal. Huvitaval kombel näitas kahe randomiseeritud kliinilise uuringu post hoc analüüs: IL-1 trap mõõduka kroonilise kroonilise neeruhaigusega patsientidel ja IL-1 retseptori antagonist hemodialüüsi saavatel patsientidel. IL-1 blokaad parandas HDL-i funktsionaalsust, sealhulgas selle põletikuvastast toimet, nt blokeeris IL-6, TNF-i ja NLRP3, ja antioksüdantset funktsiooni, nt superoksiidi tootmise vähendamist, mis võib kaasa aidata selle eelistele. terapeutiline sekkumine [57].

Thepõletikuvastaneja kõrge oksüdatiivne seisund, mis valitseb kogu neeruhaiguse spektris, on vähemalt osaliselt seotud kõrvalekalletega soolebarjääri terviklikkuses ja muutumatus mikrobioomis [58]. Mitmed kroonilise neeruhaiguse korral domineerivad tegurid aitavad kaasa barjääri düsfunktsioonile, sealhulgas soolestiku düsbioos, soolestiku aeglane transiidiaeg, vähene kiudainete tarbimine, metaboolne atsidoos, sooleisheemia ja tursed, rauaravi ja sagedane kokkupuude antibiootikumidega. Sellest tulenev läbilaskvuse suurenemine soodustab soolestikust pärinevate tegurite, nagu bakteriaalsed komponendid, endotoksiinid, vereringesse lekkivad soolestiku metaboliidid, translokatsiooni ning seejärel immuunaktivatsiooni ja põletikueelset signaaliülekannet. TNF ja NF-kB endotoksiini stimuleerimine hõlmab Toll-sarnast retseptorit 4, mis aktiveerib endoteelirakkudes põletikulise vastuse, muudab makrofaagid vahtrakkudeks ja soodustab prokoagulandi aktiivsust. Kahjustatud soolestiku terviklikkus soodustab soolestiku metaboliitide, sealhulgas süsivesikute metaboliitide, nt lühikese ahelaga vabade rasvhapete ja valkude, nt trimetüülamiin-N-oksiid, p-kresoolsulfaat ning indoksüüülsulfaat ja lipiidide peroksüdatsiooniproduktid, lekkimist. Kõik need metaboliidid võivad otseselt häirida kolesterooli metabolismi ja suurendada püüduri retseptorite ekspressiooni, mis soodustab vahurakkude moodustumist. Need tähelepanekud näitavad koos, et sooled on põletikuliste ja oksüdatiivsete tegurite oluline allikas ning neeruhaigus suurendab nende potentsiaalselt kahjulike ühendite teket.

NeeruhaigusStimuleerib soolestiku lümfangiogeneesi – traditsiooniliselt on peetud veresooni ja närve peamisteks kanaliteks, mille kaudu bakterikomponendid ja endotoksiinid käivitavad süsteemse immuunsüsteemi aktiveerimise ja põletikueelse signaaliülekande. Vähe on tähelepanu pööratud lümfiteedele, mille põhiülesanne on vedeliku, lahustunud ainete, makromolekulide, lipiidide ja rakkude transport. Põletikulised vigastused ja haigused suurendavad lümfi kasvu ja lümfivoolu kahjustatud elundis. Meie rühmad leidsid, et neerukahjustus mitte ainult ei põhjusta intrarenaalset lümfangiogeneesi, vaid stimuleerib ka lümfangiogeneesi soolestikus [59]. Kasutades kahte neerukahjustuse mudelit, näitasime, et proteinuuriline neerukahjustus hiirtel ja proteinuurne mudel rottidel suurendab soolestiku lümfangiogeneesi, mida tõendab suurenenud mRNA ja podoplaniini, LYVE-1 ja VEGF retseptori 3 immunovärvimine. lümfangiogeneesiga kaasnes makrofaagide infiltratsioon, mis kolokaliseeriti VEGF-C valguga, mis viitab sellele, et soolestiku makrofaagid on VEGF-C suurenenud taseme allikad, mida on dokumenteeritud proteinuuriliste loomade soole lümfiringetes. Kuna teadaolevalt stimuleerib neerukahjustus VEGF-C tootmist proksimaalsetes tuubulites, võib neer olla selles keskkonnas VEGF-C täiendav allikas. Laienenud lümfivõrgustik näitas lümfivoolu kiirenemist ja lümfi maht oli > kolm korda suurem proteinuuriliste rottide mesenteriaalsetes lümfiteedes võrreldes tavaliste kontrollidega. Need leiud toetavad ideed, et soole lümfisüsteemid on tee, mis viib soolestikus tekkinud metaboliidid vereringesse ja kaugematesse organitesse.

Soolest pärinev IsoLG on mesenteriaalse lümfisüsteemi düsfunktsiooni ja lümfi endoteelirakkude aktiveerimise vahendaja – lisaks lümfangiogeneesile ja lümfivoolu suurenemisele,neerukahjustusmuudab ka mesenteriaalse lümfi koostist. Meie uuring näitas, et tsütokiinid, sealhulgas IL-6, IL-10 ja IL-17, olid proteinuuriliste loomade mesenteriaalses lümfis kõrgemad kui vigastamata rottide lümfis. Proteinuurne vigastus suurendas ka reaktiivse peroksüdatsiooniprodukti IsoLG teket soolestikus. Need tähelepanekud täiendavad teisi uuringuid, mis dokumenteerivad IsoLG-d seedetraktis. Näiteks teatati IsoLG aduktide suurenemisest gastriidi, vähieelse soole metaplaasia, koliidiga seotud düsplaasia ja koliidiga seotud kartsinoomiga patsientide mao epiteelirakkudes, samuti koliidiga seotud kartsinoomiga hiirtel [60]. IsoLG aduktide demonstreerimine H. pyloriga nakatunud inimese mao organoidides toetab ideed, et sooleepiteelirakud võivad tekitada IsoLG-d. Neerukahjustusega loomadel ilmnes mesenteriaalses lümfis suurenenud IsoLG aduktide hulk, kuid mitte samaaegselt kogutud plasmas, mis viitab sellele, et sooled on nende potentsiaalselt kahjulike osakeste allikaks. Lisaks stimuleerisid IsoLG tootmist kultiveeritud sooleepiteelirakud, mis puutusid kokku müeloperoksüdaasiga (MPO), peroksidaasi ensüümiga, mis on kõrgenenud paljude krooniliste haiguste, sealhulgas kroonilise neeruhaiguse korral, ja on näidanud, et see on rikastatud proteinuuriliste rottide sooleseinas. Tähelepanuväärne on, et lisaks seedetrakti epiteelirakkudele võivad sooleseina imbuvad immuunrakud moodustada IsoLG adukte, nagu on näidatud kõrge soolasisaldusega dieediga toidetud hiirte soolestikus [61]. Seega võivad nii parenhümaalsed sooleepiteelirakud kui ka infiltreeruvad immuunrakud suurendada IsoLG sünteesi soolestikus. Huvitav on see, et IsoLG võib otseselt moduleerida lümfisoonte dünaamikat ja aktiveerida lümfisüsteemi endoteelirakke. IsoLG-ga kokku puutunud lümfi endoteelirakud on märkimisväärselt suurendanud ROS Nos3 tootmist. IsoLG-ga kokku puutunud isoleeritud mesenteriaalsed lümfisooned näitavad muutunud funktsionaalsust, sealhulgas vasoaktiivsuse nüri, kuid suuremat kontraktsioonisagedust. Nende lümfisüsteemi muutuste patofüsioloogilist mõju toetavad in vivo uuringud, mis näitavad, et IsoLG inhibeerimine väikeste molekulidega püüdjate poolt vähendab märkimisväärselt vigastustest põhjustatud soolestiku lümfangiogeneesi proteinuurilistel hiirtel [59].

Järeldused ja tulevikuperspektiivid Hiljutised uuringud näitavad, et mesenteriaalsed lümfisüsteemid on uudne rada, mis ühendab soolestikus tekkivaid põletikulisi ja oksüdatiivseid metaboliite südame-veresoonkonna haigustega. Neerukahjustus võimendab seda rada, stimuleerides soolestiku lümfangiogeneesi ja suurendades lümfivoolu mehhanismide kaudu, mis hõlmavad soolestikus genereeritud IsoLG-d (joonis 1). Netomõju on soolestikust pärinevate molekulide (nt IsoLG) suurem kohaletoimetamine, mis võib kaasa aidata neerukahjustuse kahjulikele süsteemsetele mõjudele. Konkreetsete mehhanismide uurimiseks on vaja rohkem uuringuidneeruhaiguspõhjustab soole lümfangiogeneesi ja IsoLG teket. Soolestikus tekkiva IsoLG blokeerimine võib saada tulevaseks terapeutiliseks sihtmärgiks neeruhaigusega inimeste CVD-koormuse vähendamiseks.

Viited

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD jt. Evolokumabi efektiivsus ja ohutus lipiidide ja kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [Avaldatud: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Leukotsüüdid seovad südame-veresoonkonna isheemiatõve lokaalset ja süsteemset põletikku: laiendatud "kardiovaskulaarne järjepidevus". J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [Avaldatud: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monotsüütide kaubitsemine üle veresoone seina. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [Avaldatud: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T jt. Aterosklerootilise haiguse põletikuvastane ravi kanakinumabiga. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [Avaldatud: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Kolhitsiini väikeses annuses efektiivsus ja ohutus pärast müokardiinfarkti. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [Avaldatud: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A jt. Kolhitsiin kroonilise koronaarhaigusega patsientidel. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [Avaldatud: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. NLRP3 inflammasoom ägeda müokardiinfarkti korral. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [Avaldatud: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Põletik ja südame-veresoonkonna haigused: kliiniliste uuringute õppetunnid. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [Avaldatud: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Põletiku rolli ümberhindamine südamepuudulikkuse korral. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s 41569-019-0315-x. [Avaldatud: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Tsütokiinid ja tsütokiini retseptorid kaugelearenenud südamepuudulikkuse korral: Vesnarinone uuringu (VEST) tsütokiinide andmebaasi analüüs. Tiraaž. 2001;103(16):2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [Avaldatud: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM jt. Põletikumarkerid ja südamepuudulikkuse risk vanematel täiskasvanutel: Health ABC (tervise, vananemise ja kehakoostise) uuring. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [Avaldatud: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL jt. Põletikueelsed biomarkerid stabiilse ja ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop