FGF{0}} diagnostiline kasulikkus mineraalsete luude kahjustuse korral kroonilise neeruhaiguse ajal

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKTNE

Meie andmed kinnitavad, et intaktse fibroblasti kasvufaktori 23 (iFGF-23) kontsentratsioon on suurenenud patsientidel, kellel onkrooniline neeruhaigus (CKD) ja see suureneb koos haiguse progresseerumisega (IV staadium). Seetõttu võib iFGF-23 pidada varaseks biomarkeriks kroonilise neeruhaiguse-mineraalse luuhaiguse (CKD-MBD) käigus, millel on mitmeid aspekte, mis muudavad selle potentsiaalselt kliinilises praktikas kasulikuks. Automatiseeritud meetodi kättesaadavus iFGF-23 testi jaoks võib olla lisaväärtus CKD-MBD-ga patsiendi ravis juba haiguse varases staadiumis, enne rutiinselt kasutatavate laboratoorsete parameetrite, 1-84 para-kilpnäärme suurenemist. hormoon (PTH) ja 25-OH-vitamiin D (25-OH-vitD), mis esinevad haiguse kaugelearenenud staadiumides.

Märksõnad: luutihedus, CKD, FGF-23

Orgaanilise tsistanši ja selle eeliste kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Termin "krooniline neeruhaigus-mineraalne luuhaigus" (CKD-MBD) on defineeritud kui kroonilise neeruhaigusest tingitud süsteemne luu- ja mineraalide metabolismi häire, mis ilmneb ühe või järgmiste seisundite kombinatsiooni korral: laboratoorsete parameetrite muutused. (kaltseemia, fosforamiid, parathormoon, D-vitamiin); kõrvalekalded käibes, mineralisatsioonis, mahus, lineaarses kasvus või luu tugevuses; veresoonte või pehmete kudede kaltsifikatsioonid, mis on sekundaarsed kroonilise neeruhaiguse korral (1). Kolmel CKD-MBD esineval muutusel on patsientidel erinev levimus; see tähendab, et esimesena ilmnevad metaboolsed muutused, millele järgnevad luumuutused ja veresoonte lupjumised.

Viimasel ajal on molekulid, mida toodavad luu janeerudon tuvastatud. Need teed mängivad CKD-MBD ajal luu- ja kardiovaskulaarsete muutuste mehhanismides keskset rolli. Fibroblastide kasvufaktoril 23 (FGF-23)/klototeljel on lisaks paratüreoidhormooni (PTH)/D-vitamiini teljele võtmeroll CKD-MBD patofüsioloogias, kuna see on seotud kaltsiumi ja fosforiga ja kaltsitriooli homöostaasis, samuti rakkude vananemise mehhanismides.

FGF-23 on 252 aminohappest (32 kDa) koosnev glükoproteiin, mida kodeerib 12. kromosoomis paiknev homonüümne geen. FGF-23 avaldab oma bioloogilist aktiivsust interaktsioonis ühega neljast spetsiifilisest retseptorist (FGFR {{). 5}})parakriinse mehhanismi(3) abil. FGF-23 metaboliseeritakse selle inaktiivseteks C-terminaalseteks ja N-terminaalseteks fragmentideks ning puutumata FGF-23 (iFGF-23) esindab selle bioloogiliselt aktiivset vormi (4). Rakutasandil toimib FGF-23, seondudes Klothoga FGF-23-FGFR kompleksiga. Kuigi retseptoreid ekspresseeritakse kõikjal, on Klotho ekspressioon piiratud peamiselt neerutuubulite, kõrvalkilpnäärmete ja koroidpõimiku tasemel, mis määrab FGF{15}} koespetsiifilisuse.

FGF-23 toimib neerutuubulite tasemel, vähendades fosfori reabsorptsiooni ja inhibeerides naatriumi/fosfaadi kaastransporteri (Npt2a ja Npt2c) ekspressiooni proksimaalses tuubulis paikneval rakumembraanil. Samuti vähendab see 25-OH-D-vitamiini (25-OH-vitD) muutumist aktiivseks vormiks 1,25(OH), inhibeerides 1 -hüdroksülaasi ekspressiooni ja suurendab selle lagunemist suurendades 24-hüdroksülaasi aktiivsust.

Kroonilise neeruhaiguse korral suureneb FGF{0}} tase järk-järgult, mis on seotud vähenemiseganeerufunktsioon. Sellele nähtusele võivad kaasa aidata mitmed tegurid, näiteks hüperfosfateemia. hüperkaltseemia, sekundaarne hüperparatüreoidism ja Klotho puudulikkus. FGF{0}} tase seerumis tõuseb kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis kompenseeriva mehhanismina, et vältida hüperfosfateemia ja sekundaarse hüperparatüreoidismi teket. Isegi mööduv fosforamiidi suurenemine kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis stimuleerib FGF-23 tootmist, mis seejärel normaliseerib fosforeemiat, kuid põhjustab samal ajal 1,25(OH)vitD vähenemise, mille tulemuseks on mõlema parathormooni taseme tõus. süntees ja sekretsioon.

FGF-23-ekstrarenaalsed manifestatsioonid kroonilise neeruhaiguse korral võivad olla Klotho-sõltuvad ja/või Klotho-sõltuvad FGF-23 retseptori toime, mis ei nõua membraani korretseptori olemasolu. FGF-23 kloto-sõltumatu toime kroonilise neeruhaiguse korral väljendub südame tasandil koos vasaku vatsakese müotsüütide hüpertroofiaga ja maksa tasandil koos põletikueelsete tsütokiinide suurenenud sünteesiga.

ajalneerupuudulikkus, väljenduvad nii Klotho-sõltuva kui ka sõltumatu FGF-23 toimed kesknärvisüsteemi, immuunsüsteemi ja vaskulaarsüsteemi tasandil.

Seni FGF-23 testimiseks kasutatud ensüümimmunoanalüüsid tuvastasid nii FGF-23 C-terminaalse osa kui ka puutumata vormi. Uue automaatse kemoluminestsents-immunoanalüüsi (CLIA) praegune kättesaadavus puutumatute molekulide määramiseks võimaldab ületada ainult need metodoloogilised piirangud, soodustades FGF-23 analüüsi rutiinset kasutamist kliinilises praktikas koos juba kasutatud parameetritega. rutiinselt nagu parathormoon ja D-vitamiin.

Käesoleva kirjeldava uuringu eesmärk oli hinnata iFGF-23 tsirkuleerivat taset kroonilise neeruhaigusega patsientidel eriarstide jälgimise eri etappides Liaison iFGF-23 testiga.

meetodid

Valiti välja kuuskümmend kolm patsienti (35 meest ja 28 naist, vanuses 20-80 aastat), kellel oli diagnoositud CKD-MBD; kõik läbisneeru siirdamine. Patsiendid hospitaliseeriti Napoli (Itaalia) Campania ülikooli õppehaiglasse "Luigi Vanvitelli" ja allkirjastasid vastuvõtu ajal teadliku nõusoleku.

Patsiendid vanuses<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

Igal patsiendil analüüsiti iFGF-23, 1-84 PTH, 25-OH-vitD, kreatiniini ja albumiini tsirkulatsioonitasemeid.

Vereproovid koguti tühja kõhuga patsientidelt kell 8 hommikul, tsentrifuugiti ja säilitati kuni analüüsimiseni temperatuuril -20 kraadi.

1-84 PTH, 25-OH-vitD ja iFGF-23 analüüsiti kemoluminestsentsi (CLIA) meetoditega platvormil LIAISON XL (DiaSorin spa, Itaalia).

Albumiini ja kreatiniini määrati kolorimeetrilise meetodiga (Architect Abbott Diagnostics).

1-84 PTH võrdlusväärtused jäid vahemikku 4,6–58,1 pg/ml, samas kui 25-OH-vitD puhul oli see<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

IfFGF{{0}} võrdlusvahemik oli 25.1-95,5 pg/ml; kreatiniini puhul oli see 0.72-1,25 mg/dl meestel ja 0.{8}}.11 mg/dl naistel;ja albumiini puhul oli see 3.5-5.2 g/dl.

Glomerulaarfiltraat hinnati, kasutades kreatiniini kliirensit vastavalt eGFR-EPI võrrandile, et klassifitseerida patsiendid kroonilise neeruhaiguse antud staadiumis. Seega 63 patsiendist, kelle eGFR oli vahemikus 16–104 ml/min/1,73 m2. 10-l oli staadium, 19 staadium II, 22 staadium IⅢl, 7 IV staadium ja 5 V staadium.

Statistiline analüüs

Andmed on esitatud keskmistena ± standardhälve (SD), kui pole öeldud teisiti. Rühmade vaheline võrdlus viidi läbi kasutades x² testi. Olulisus eeldati p-väärtuste puhul, mis on väiksemad kui 0,05.

Tulemused

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58,1 pg/ml) ja 7,9 protsendil (5/63) olid ebapiisavad 25-OH-vitD väärtused (<10>

Tabelis I on näidatud kroonilise neeruhaiguse erinevates staadiumides jaotunud patsientide arv, kelle iFGF-23 ja 1-84 PTH väärtused on üle piiri ning 25-OH-vitD puudulikkusega.

Täpsemalt, 20 protsendil I staadiumist, 26,3 protsendil II staadiumist, 40,9 protsendil IV staadiumist, 85,7 protsendil IV staadiumist ja 60 protsendil V staadiumist kroonilise neeruhaigusega patsientidest oli iFGF{8}} tase üle piiri. Statistiliselt olulisi erinevusi kroonilise neeruhaiguse staadiumide vahel ei leitud (lk<>

Normaalsest vahemikust kõrgemaid 1-84 PTH väärtusi täheldati vastavalt 10,5 protsendil Il staadiumis, 18,2 protsendil II staadiumist ning 14,3 protsendil ja 40 protsendil IV ja V staadiumis kroonilise neeruhaigusega patsientidest. I staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei leitud 1-84 PTH suurenemist.

Lisaks leiti ebapiisavad 25-OH-vitD väärtused vastavalt 9 protsendil, 28,6 protsendil ja 20 protsendil kroonilise neeruhaiguse I, IV ja V staadiumis patsientidest.

Tabelis Il on näidatud patsientide protsendid, kellel on suurenenud iFGF-23, 1-84 PTH ja 25-OH-vitD puudulikkus, jagatuna siirdamisest möödunud aastate arvu järgi (<10 years,11-20years,="" and="">20 aastat).

32 patsiendist 63-st olid saanud siirdamise<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 aastat.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 aastat.

Suurenenud 1-84 PTH väärtusi on tuvastatud 18,7 protsendil siirdatud patsientidest, kes said alla 10 aasta, 10 protsendil siirdatud patsientidest said 11-20 aastat ja 9,1 protsendil siirdatud patsientidest üle 20 aasta.

25-OH-vitD puudulikkus esines 9,4 protsendil patsientidest, kes olid saanud siirdamist vähem kui 10 aastat, ja 10 protsendil patsientidest, kes olid saanud siirdamist üle 11 aasta. Patsientidel, kellele oli siirdatud rohkem kui 20 aastat, ei leitud puudulikke 25-OH-vitD väärtusi.

Arutelu

Suurenenud seerumi FGF{0}} tase kroonilise neeruhaiguse varaseimatest staadiumidest on esimene mineraalide metabolismi muutuste näitaja. FGF-23, 1-84 PTH ja fosfori taseme tõus koos aktiivse D-vitamiini taseme langusega seerumis on tihedalt seotud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) vähenemisega.

FGF-23 kontsentratsiooni suurenemine võib olla põhjustatud selle sekretsiooni ebanormaalsest stimuleerimisest, mida avaldavad kahjustatud neeruparenhüümist vabanevad ained, või ureemilise seisundi mõjudest luu mineralisatsiooniprotsessidele. Teised tõendid viitavad hoopis fosfori otsustavale rollile FGF-23 sekretsiooni kontrollimatus stimuleerimises (3). Meie uuringu piirang on proovide jaotus haiguse staadiumi järgi. 63 uuringusse kaasatud patsiendist 41-l oli kroonilise neeruhaiguse staadium Il-I.

Vaatamata sellele piirangule näitavad meie tulemused FGF{0}} taseme tõusu suurel osal kroonilise neeruhaigusega patsientidest, mis on kooskõlas hiljuti avaldatuga(12). Lisaks näitavad meie andmed, et patsientide protsent, kelle iFGF-23 väärtused ületavad võrdluspiiri, suureneb koos haiguse progresseerumisega (IV etapp).

Kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis võib iFGF{0}} suurenemine olla kompenseeriv mehhanism hüperfosfateemia ja sekundaarse hüperparatüreoidismi tekke vältimiseks. Alates IV etapist koos neerufunktsiooni jääkfunktsiooni edasise vähenemisega vähenevad ka Klotho tasemed, mille tulemuseks on perifeerne resistentsus FGF-23 toime tõttu ja iFGF-23 taseme edasine tõus.

Neeru siirdamine on kroonilise neeruhaiguse ravimeetod, mis võimaldab dialüüsiga võrreldes paremat elukvaliteeti ja elulemust.

Tõepoolest, on teatatud, et pärast neerusiirdamist väheneb FGF{0}} kontsentratsioon kiiresti. Siin märkasime korrelatsiooni plasma iFGF-23 kontsentratsiooni ja siirdamisest möödunud aastate vahel. Tõepoolest, iFGF-23 väärtused üle normi piiri leiti 43,7 protsendil patsientidest, kellele siirdati alla 10 aasta, 35 protsendil patsientidest, kellele siirdati 10-20 aastat ja 36 protsendil patsientidest, kes olid saanud siirdamise rohkem kui 20 aastat.

Lisaks on 1-84 PTH taseme tõusu täheldatud 18,7 protsendil patsientidest pärast neerusiirdamist vähem kui 10 aastat, samas kui 10 protsendil patsientidest, kellele on siirdatud neerud 10-20 aastat, ja 9 protsendil patsientidest, kellel on siirdatud neerud. rohkem kui 20 aastat. Need andmed näitavad, nagu on märgitud, et pärast neerusiirdamist on püsiv hüperparatüreoidism seotud kõrgenenud iFGF-23 tasemega, mis võib tekkida D-vitamiini aktiivse vormi sünteesi pärssimisel, mille tulemuseks on kõrgenenud 1-84 PTH tase.

iFGF-23 kõrge taseme püsimist pärast neerusiirdamist võib tõlgendada kui kompensatsiooni ja kohanemismehhanismi uue metaboolse tasakaaluga, mis loodi varases siirdamisjärgses faasis. Tegurid, mis võivad soodustada kõrge FGF-23 taseme püsimist pärast siirdamist, võivad hõlmata immunosupressiivset ravi: kortikosteroide, kaltsineuriini inhibiitoreid ja imetajate rapamütsiini (mTOR) inhibiitoreid, mis stimuleerivad iFGF-23 tootmist.

Järeldused

Automatiseeritud meetodi olemasolu iFGF-23 testi jaoks võib kujutada endast lisaväärtust CKD-MBD-ga patsiendi ravis juba haiguse varases staadiumis, enne rutiinselt kasutatavate laboriparameetrite suurenemist, {{ 2}} PTH ja 25-OH-vitD, mis esinevad haiguse kaugelearenenud staadiumides.