Resveratrooli kemo-ennetav toime: P53 pärssimine - molekulaarne sihtimine 2. osa

Võtkeoscar.xiao@wecistanche.comRohkem infot

6. Polüfenooli juhtimise kombineeritud sünergilised mõjud

Sünergilised terapeutilised toimed ilmnevad või avalduvad (vähemalt) kahe polüfenooli kombinatsiooni abil. Näiteks kaks polüfenooli koos (resveratroool ja kvertsetiin) soodustavad oluliselt senescentrakkude osakaalu kultiveeritud glioomirakkudes kui ühekordselt kasutatava [124]. Traditsiooniliste keemiliste ravimeetodite ja ravimite vähivastast toimet on suurendanud ka polüfenoolid. Resveratrool suurendas temozolomiidi indutseeritud vananemist ja alandas veelgi glioomirakkude temozolomiidi resis-tance'i[132]. Lisaks näitas resveratrool, et vähirakkude resistentsust paklitakseeli suhtes saab uuesti sensibiliseerida ja kopsude mitteväikeste rakkude gefitinibiresistentsust saab ületada, suurendades sobivat rakusisest kontsentratsiooni, kui seda kasutatakse koos gefitiniibiga [133].

Ravi resveratrooliga tõi kaasa ka rohkem DNA lagunemist ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, mis rikastas ioniseeritud kiirguse enneaegset vananemist ja vähendas kopsuvähirakkude radioresistantsi [134]. Doksorubitsiini suhtes resistentne kombineeritud skeem on võimaldanud doksorubitsiinresistentsetel maovähirakkudel taastada oma tundlikkus ravimi suhtes, pöörata tagasi epiteeli-mesenhümaalne üleminek ja edendada apoptoosi rakkudes in vitro [135]. Üksteist neist juhtudest hõlmavad polüfenoolide hiilgavat rolli meditsiinilistes / radioresistantsetes kangekaelsetes vähivormides. Resveratrooli võimalikud kasvajavastased toimed on kokku võetud joonisel 3.

Polüfenoolsed ühendid sisalduvad tavaliselt inimese toidus ja hiljutised tulemused näitavad, et neurofibromatoos 1 on olnud patsientide ravis edukas, kombineerides kurkumit ja Medellini dieeti, polüfenoole sisaldavat toitumismustrit [136].cistanche varsKombineeritud ravi resveratrooli ja teiste polüfenoolidega võib suurendada patsiendile rakendatava ravi toimet ja vähendada vähirakkude resistentsust, suurendades samal ajal kliinilise ravi efektiivsust kiirguse või ravimitega.

7. Resveratrooli kliinilised uuringud ja terapeutiline potentsiaal

Pange tähele, et rakukultuurides kasutatavaid resveratrooli annuseid ja in vivo kontsentratsioone eristatakse sageli. Näiteks näitasid erinevad uuringud, et resveratrooli signaalefekt on 10 μM kuni 100 uM kasutatud kontsentratsioonidele 【95】. Teisest küljest oli resveratrooli keskmine plasmasisaldus vaid 25 mg resveratrooli, mis oli võrdne kõrge mädanenud veiniga ja 2,4 μMin inimestega, kusjuures a5g üleminekuannus【137】. Kui rakkudele lisatakse madalamaid tasemeid, on tulemused ettearvamatud, sageli ilma mõjuta[138]. Eriti, 2-3 suurusjärgus ületada toidu annused resveratrooli toidulisandeid on saadaval ka erinevates uuringutes【139】. Plasma tase on 2-18 μM, ühe annuse resveratrooli 【140】. Kaheksa nädalat 3 g päevas rasvunud inimestel on viinud kiire ja ulatusliku resveratrooli konjugatsioonini[141]. Uuringute kestus ulatub ägedast kokkupuutest mitme kokkupuutepäevani kuni ühe aastani [14 142 143]. Resveratrooli manustatakse inimestele 1-3 kuu jooksul enamikus uuringutes. Uuringute suhteliselt lühike kestus tekitab mõningaid raskusi, on vaja terapeutilisi, kuid mitte ennetavaid uuringuid. Uuringuid, mis tõendavad, et resveratrool on ennetav, tuleks läbi viia vähemalt ühe aasta jooksul, võtmata arvesse praktilisi ja majanduslikke iSSue'e.

Cistanche võib vananemisvastane

Need uuringud on kulukad ja neid ei rahastata kergesti, kuid need saaksid kasulikku teavet resveratrooli ennetava/terapeutilise potentsiaali kohta [138]. Resveratrooli uuringud inimestel, kellel on ühekordsed/mitmekordsed päevased annused (kuni 600 mg päevas kahe kuni kolme päeva jooksul), on näidanud, et resveratroool on katsetingimustes ohutu; samuti selgus, et kõige olulisemad metaboliidid resveratrooli ringluses on R3S, R4 G ja R3 G, millel on eriti kõrge väävli konjugatsiooni tase [137 144 145]. Enne 2010. aastat viidi läbi mitu 1. faasi kliinilist uuringut, mis keskendusid farmakokineetikale, kuid sellest ajast alates on oluliselt suurenenud resveratrooli biomõju uurinud kliiniliste uuringute arv. On tunnustatud asjaolu, et resveratrool on inimmeditsiinis viimastel aastatel efektiivne mitmete farmakoloogiliste omaduste jaoks [146]. Allpool toodud kliinilistes uuringutes kirjeldatakse lühidalt peamisi järeldusi ja tulemusi resveratrooli potentsiaali kohta vähi korral.

7.1.Kliiniline uuring 1

Resveratrool käärsoolevähiga patsientidele: Esimene kliiniline uuring resveratrooli kohta vähihaigetel on Nguyeni uuring biomarkerite kohta, milles uuritakse erinevate komponentide ekspressiooni ja sihtgeene Wnt viisil. Kaks patsienti said resveratrooli annustes 20 mg päevas, 80 mg päevas 3. ja 4. päeval ning 160 mg päevas 5. ja 6. päeval. Kõigile patsientidele manustati segaekstrakte 125 mg päevas ja 8 oz klaasi veini. Resveratrooliga seotud kõrvaltoimete vältimiseks patsientidel annuseid ei korrigeeritud. Selle tulemusena inhibeeriti Wnt geenid, D1 jalgrattasõit ja toksiinide ekspressioon koos teiste bioaktiivsete koostisosadega normaalses käärsoole limaskestas, väikese annuse resveratrooli annusega, mis näitab, et Wnt raja resveratrooliga seotud inhibeerimine võib aidata vältida käärsoolevähki [147,148].

7.2.Kliiniline uuring 2

Resveratroooliefektide bioloogiline uuring: Winslow Wisconsini ülikoolist Madisonis viis läbi bioloogilise uuringu resveratrooli mõju kohta madala taseme seedetrakti vähi teemadele. Notch-1 aktiveerimine, mis takistab kasvajarakkude kasvu, on tõestatud, et see määratakse resveratrooli poolt. Selles uuringus uuriti resveratrooli ja Notch-1 mõju kasvajakoele ja resveratrooli kuni kolme kuu jooksul neuroendokriinsete kasvajatega (5 g päevas, manustatakse suukaudselt kahes annuses 2,5 g, minimaalselt piirava annusega vastavalt riikliku vähiinstituudi standardsetele toksilisuse kriteeriumidele). Kasvajamarkerite kontsentratsioone võrreldi ravijärgsete kontsentratsioonidega (nt kromogoriin, 5-HIAA, gastriin). Kasvaja vastus määrati iga 3 kuu tagant. Lisaks kasutatakse kasvaja reaktsioonitasemete registreerimiseks tahkete kasvajate standardseid reageerimiskriteeriume (RECIST).

7.3. Kliiniline uuring 3

Resveratrooli ja inimese hepatotsüütide funktsioon vähi korral: I faasi biomarkerite analüüsi viis läbi Randall Holcombe California Ülikoolist Irvine'ist. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks käärsoolevähi ennetamise tunnuste ilmnemiseks vajalike värskete punaste resveratroolirikaste viinamarjade minimaalne tase.cistanche tubulosa eelised ja kõrvaltoimedViinamarjasööt andis väikese annuse resveratrooli koos teiste potentsiaalselt viinamarjade toimeainetega. Väikesed painduvad käärsoolekoe sigmoidoskoopiad koguti enne ja pärast punase viinamarja dieedi allaneelamist. Saadud on mitmesuguseid annuseid (1 või 2/3 või 1/3 naela päevas punaseid värskeid viinamarju). See töö Wnt biomarkeritega ja olulised andmed selle toitumisstrateegia tõhususe kohta käärsoolevähi ravis on näidanud viinamarjadest ekstraheeritud väikese annusega resveratrooli mõju.

7.4. Kliiniline uuring 4

Käärsoolevähi ennetamise resveratrooli biomarkeri uuring: randomiseeritud, kahepimedad, platseebokontrollitud, statsionaarsed ja ambulatoorsed uuringud on tulemused "kliinilisest uuringust, milles hinnatakse SRT501 tervist, ravimi kineetikat ja ravimi farmakodünaamikat kolorektaalvähi ja maksa metastaasiga isikutel." Hepatektoomiaks plaanitud kolorektaalvähiga patsientidel manustati mikroniseeritud resveratrooli (SRT501) 5 g päevases annuses 14 päeva jooksul. Mikroniseerimine võimaldab resveratrooli suuremat imendumist, suurendades seeläbi SRT501 kättesaadavust. Keskmine plasma resveratrooli tase oli 1,9± 1,4 ng/ml ühe SRT501 annusega, mis ületas mittehiirte resistentse resveratrooli registreeritud taset samaväärsetes annustes 2–3,5 korda [15]. Resveratrooli täheldati maksakoes pärast SRT501 manustamist. Pahaloomulise hepatiidi korral suurenes apoptoosi kaspaasi-3 lähteaine märkimisväärselt umbes 39% võrreldes platseeboga ravitud patsientide koega pärast SRT501[149].

7.5. Kliiniline uuring 5

Operatsioonijärgsete patsientide ravimine: pilootuuring resveratrooli kohta halva glükoositaluvusega eakatel täiskasvanutel.cistanche tubulosa ekstraktUuringus analüüsiti selle mõju toidujärgsele glükeemilisele ainevahetusele. Selles kavandatud pilootuuringus soovitati resveratrooli manustamist (ravina:500 mg kapslid (täiesti 1500 mg)suu kaudu, kaks korda päevas, kuus nädalat) vanadel täiskasvanutel, mis viitab sellele, et see vähendab tolerantsust [150].

7.6. Kliiniline uuring 6

Ennetamine tervetel patsientidel: uuringu eesmärk on uurida resveratrooli erinevate annuste mõju (75 mg või 150 mg päevas südame ja veresoonte tervisele). Tulemused näitasid südame-veresoonkonna ja taastavat ohutust eakatel põlvkondadel. See resVida uuringufaas 1/2 toimus 12 kuu jooksul 90 ülekaalulisel/rasvunud üle 50-aastasel inimesel (igas rühmas 30)[151].

7.7.Kliiniline uuring 7

Farmakokineetilised ja farmakodünaamilised parameetrid metaboolne sündroom ja resveratroool: Metaboolse sündroomi sümptomite suurendamiseks kaalusid teadlased resveratroooli toime kinnitamist pärast manustamist kontrollitud kehakaalu stabiilsustingimustes, standardses dieedis ja ravi ranges järgimises; see vähendab diabeedi ja südamehaiguste riski [152].

7.8. Kliiniline uuring 8

Terved täiskasvanud: 1. faasi uuringud ei toetanud metastaatilise kolorektaalse patsiendi nefrotoksilisust. Kuna SRT501 on väga metaboolne, on paljudel müeloomiga patsientidel paljude tegurite tõttu neerupuudulikkuse oht. Kokku kaasati 24 patsienti 2. faasi kroonilistesse müeloomi kliinilistesse uuringutesse korduvate patsientidega, bortezomibi ja 5 g SRT501-ga või vähemalt ühe eelneva tulekindla raviga. Uuringus osalenud patsientidel hinnati ainult SRT501 aktiivsust ja ohutust koos bortezomibiga [149 153]. Bortezomibi stabiliseerimine võis vältida neerupuudulikkust, kuid ebapiisav efektiivsus (iivelduse ja oksendamisega) võib põhjustada dehüdratsiooni ja kaugelearenenud neerupuudulikkust. Neeru toksilisust täheldati 5 patsiendil 24-st. Neerufunktsiooni häire on üks hulgimüeloomide kliinilisi tunnuseid ja see on tuvastatud peaaegu pooltel haigusega patsientidel. Patsientidel, kes on korduvad / tulekindlad hulgimüeloomid, on see uuring näidanud vastuvõetamatut terviseprofiili, halba efektiivsust ja uue ravimitootmise riske [154].

7.9. Kliiniline uuring 9

Postmenopausis naine: Resveratrool võib potentsiaateerida rakkude vohamise pärssimist simvastatiini põhjal ja pärssida mevalonaattsüklit, näidates uusi toimemehhanisme ja rõhutades selle mikrokomponendi koostoime võimalikku translatsiooni ja kliinilist tähtsust simvastatiiniga [142. Poolas viiakse läbi 4. faasi kliiniline hindamine simvastatiini ja mikroniseeritud trans-resveratroooli mõju kohta polütsüstiliste munasarjade sündroomile (PCOS). Simvastatiini (20 mg päevas) ja mikroniseeritud transresveratrooli mõju polütsüstiliste munasarjade sündroomile uuritakse nii endokriinsete kui ka ainevahetushäirete korral.cistanche tubulosa arvustusedHindamine toimub kolm kuni kuus kuud kestva ravi põhjal ning peamine mõju on seerumi kogu testosterooni ja tugeva insuliinitaseme paranemine. Indiana ülikooli endokrinoloogia ja viljatuse osakonna direktor dr Frank Gonzalez usub, et inimese koorioni gonadotropiini (HCG) kasutamine PCOS-iga naistel põhjustab liigseid munasarja androgeene, et piimatoodete tarbimine suurendab valge raku aktiveerimist ja et HCG-sarnane suhe toimub [142]. Kolme aasta jooksul täheldati kolmkümmend PCOS-iga naist (10 keskmist kaalu, 10 ülekaalulist, suurenenud kõhu adikoosi, 10 rasvunud) ja 30 naist ovulatsioonikontrolliga (10 keskmist, tavaliselt kõhupiirkonda, 10 ülekaalulist ja 10 rasvunud) naist. Uurija usub ka, et munasarjade androgeensed reaktsioonid HCG-le ja põletikulised reaktsioonid piimatoodete tarbimisele vähenevad, väheneb adiposity, suureneb insuliini tundlikkus ja PCOS-iga keskmise kehakaaluga naiste ovulatsioon vähenes 12 nädala jooksul. Salsalaati manustati 16 naise rühmas, 8 PCOS-iga (neli tavaliste rasvoosidega kõhus ja neli suurenenud kõhu adiposity'ga) ja 8 PCE-d (neli regulaarse adiposity kõhupiirkonnas, neli normaalse adiposities kõhus) 3 aastat. See pilootprojekt aitab otsustada, kas massiivne, topeltpime, randomiseeritud uuring PCOS-i naiste kohta testib ülaltoodud hüpoteesi veelgi [142].

Joonisel 4 on kokku võetud kliinilised tõendid resveratrooli ennetava mõju kohta inimeste tervisele, eriti vähi korral. Ainult 10 neist (50 protsenti) valmisid ülaltoodud aruannete põhjal.

Esmane eesmärk on hinnata annust ja kõrvaltoimeid kliinilistes uuringutes, kliiniliste uuringute 1. etapis Kaheksa on seotud erinevate vähitüüpidega ja näitavad resveratrooli ennetavat toimet. Lisaks soovitame parandada kliiniliste uuringute kvaliteeti tulevastele patsientidele sobivate disainilahenduste, uute preparaatide ja / või manustamisviiside ning biomarkerite kaudu. Kahjuks esineb praegu resveratrooli ennetus- ja terapeutiline toime ainult in vitro ja in vivo mudeli organismi uuringuid.

8. Kahjulikud mõjud

Resveratrool on tavaliselt hästi talutav, tuginedes loomkatsetele, ja väga vähe uuringuid on läbi viidud lühikese või ägeda kokkupuute korral. Kui kaheksa tervet inimest puutusid resveratrooliga kokku kaks korda päevas 8 päeva jooksul, esines kuuel inimesel kaheksast kerge kõhulahtisus, tavaliselt 8-päevase raviperioodi alguses [155]. Randomiseeritud platseebokontrolliga analüüsimiseks said kaks täiskasvanud patsienti (mehed ja naised) terved vabatahtlikud 25,50 või 150 rühma kohta kuni kuus korda päevas 975 mg päevas. Mõlemal rühmal oli mõõdukas ja sellega seotud kahjulik mõju. Resveratrooli puhul on aja jooksul kasutatud suhteliselt suuri annuseid ja lühikest manustamisperioodi, kuid toodetud on suhteliselt madal plasma resveratrooli tase [102]. Ravi kuni 270 mg resveratrooliga kuni 19 vabatahtlikuni ühe nädala jooksul ei põhjustanud valu [156].

Seitsmepäevases kokkupuutekontrollis teatasid Elliott jt, et terved osalejad talusid resveratrooli hästi, kuid eksperimentaalseid spetsiifikat ei esitatud ja tulemusi oli raske kindlaks teha[157]. Samas artiklis mainiti lühidalt uuringut, mille igapäevane manustamine oli 2,5 g või 5 g resveratrooli 28 päeva jooksul. Kirjanikud teatasid kõrvalnähtude üldisest olemusest ja pöörduvusest, kuid ei esitanud täpsemaks hindamiseks eksperimentaalseid üksikasju [157]. 20 patsiendil, kes said päevas 0,5 g või 1,0 g resveratrooli, oli kaheksa päeva enne protseduuri tugev tolerants [158].

9. Soovitused, väljakutsed, tulevikuperspektiivid ja lõppsõnad

Esimene rahvusvaheline konverents resveratrooli ja tervise kohta Taanis 2010. aasta septembris, Resveratrol 2010, hindas olemasolevaid teadmisi sellel teemal ning pakkus juhiseid kasutamiseks ja võimalikeks resveratroroluuringuteks. Kongressi üks peamisi teemasid oli see, et arvukad viisid, kuidas teha kindlaks, kas annus või biomarker võib ravimit iseloomustada, võib põhjustada resveratrooli kasulikku mõju, mistõttu on raske otsustada [159 160]. Resveratrol 2012 (rahvusvahelise tervise- ja resveratrooli konverentsi 2. väljaanne) leidis, et kliiniliste uuringute jaoks esitatud tõendid ei ole piisavad, et toetada inglismaal Leicesteri ülikoolis kroonilist kliinilist resveratrooli tarbimise soovitust. Uued loomade andmed ja uued kliinilised uuringud on paljutõotavad ning näitavad vajadust tulevaste teadusuuringute järele. 2014. aastal Hawaiil toimunud kolmandal rahvusvahelisel resveratrooli ja ohutuse konverentsil on soovitatud uutes uuringutes soovitatud pikemat kokkupuudet resveratrooliga. Siiani ei ole avaldatud ühtegi tõelist kliinilist uuringut, milles uuriti vähi resveratrooli [161].

Vähk viitab seisundile, mida iseloomustab peamiselt kontrollimatu rakkude kasv.cistanche UKVähi diagnoosimine on valdkonna arstide peamine väljakutse. Kui diagnoos hilineb, liigitades vähi neljandas etapis olevaks, käivitatakse tavaliselt metastaasid ja taastumiskiirus on ilmselgelt madal, kusjuures patsiendi ravimise võimalused on äärmiselt väikesed. Seetõttu ei ole selles viimases etapis võimalik tagada resveratrooli kasutamise edukust (ravi tüübina või ravi adjuvantina).

Kombineeritud ravi ja sünergiline lähenemine on ja tuleb edasi uurida erinevate uuringute kaudu. Nagu on esitatud eelmises materjalis, on leitud, et kombineeritud ravi on lisaks paranenud mõju minimaalsete kõrvaltoimetega; lisaks on ilmne, et tuleb kaaluda ravimite ja resveratrooli kombinatsiooni. Naturopaatia süsteem ja loodusliku meditsiini rakendamine viitavad ka sellele, et maitsetaimede ja looduslike koostisosade tarbimine on teatud aja jooksul manustamise ajal aktiivsem, mida peetakse optimaalseks. Kui see seisukoht on selge, siis maksimeeritakse ravikomponentide terapeutiline juhtimine ja tõhusus. Lisaks sellele tõstsid Ren et al. hiljuti esile ka väljakutseid ja tulevikuperspektiive vähiravi resveratrooli kättesaadavuses [159]

Käesolevas ülevaates tuuakse välja uued tõendid resveratrooli kui ennetava keemilise mõjuri kohta ning kontseptuaalse aluse uue viisi kohta vähi ennetamiseks ja raviks. Laiapõhjalisem lähenemine hõlmab sünergistlikke kombinatsioone erinevatest madala toksilistest ainetest, nagu mikroühendid (nagu resveratrool pluss muud terapeutilised ühendid) või kemoravimid, millel võib olla võimalik mõju mitmetele tuntud ja olulistele viisidele vähiravis, angiogeneesis ja metastaasis. Kantserogeenide peamine valk võib olla p53, mis on uus rõhk tõlke uurimisel, ja määratleb võimalikud resveratroooli mõju viisid.

See artikkel on võetud molekulidest 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules