Kas nikkel mõjutab neerusid?

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Ⅱ osa: nikkel indutseerib hiire neerudes autofagiat PI3K/AKT/mTOR ja AMPK radade kaudu

Heng Yin, Zhicai Zuo jt.

ABSTRAKTNE

Nikkel(Ni), laialt levinud metall, on keskkonnas oluline saasteaine. kuigineerudon Ni oluline sihtmärk (Nikkel) toksilisus, teave autofagia kohta ja Ni-indutseeritud neerutoksilisuse võimalikud mehhanismid on endiselt halvasti kirjeldatud. Nagu avastasime, võib NiCl2 põhjustada neerukahjustusi, sealhulgas neerude kaalu vähenemist, neerude histoloogilisi muutusi ja neerufunktsiooni kahjustusi. Saadud tulemuste kohaselt võib NiCl2 ilmselt suurendada autofagiat, mida iseloomustas LC3 ekspressiooni suurenemine ja p62 ekspressiooni vähenemine. Samal ajal näitasid ultrastruktuuri vaatluse tulemused autolüsosoomide arvu suurenemistneerudNiCl2 (nikkel kloriid 2)-ravitud hiired. Lisaks suurendas NiCl2 autofagia vooluvalkude, sealhulgas Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 ja Atg3, mRNA ja valgu taset. Lisaks indutseeris NiCl2 autofagiat AMPK ja PI3K / AKT / mTOR radade kaudu, millel oli p-PI3K, p-AKT ja p-mTOR allareguleeritud ekspressioonitasemed ning p-AMPK ja p-ULK1 ülesreguleeritud ekspressioonitasemed. Kokkuvõttes näitavad ülaltoodud tulemused autofaagia osalust NiCl2 poolt indutseeritud neerukahjustuses ja NiCl2 indutseeritud autofagiast PI3K/AKT/mTOR ja AMPK radade kaudu hiirel.neerud.

Klõpsake neeru jaoks Cistanhe

OSAKS KLIKI SIIA Ⅰ

Arutelu

Laialt levinud keskkonnareostusena on Ni toksikoloogia (Nikkel)on kinnitust leidnud, kuid selle aluseks olevad mehhanismid on endiselt suures osas ebaselged. Nagu me kõik teame,neerudon peamine sihtorgan, kus Ni (Nikkel)koguneb ja tekib mürgistus. Meie varasemates uuringutes olid NiCl2-ga seotud oksüdatiivne stress, rakutsükli seiskumine, põletik ja apoptoos (nikkelkloriid 2)toksikoloogia broileritelneerud(Guo jt, 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofagia mängib raku homöostaasis kriitilist rolli ja ebanormaalne autofagia võib põhjustada apoptoosi (Denton ja Kumar, 2019). Siiski pole selge, kas autofagia indutseeritineerudautor Ni (Nikkel). Praeguses uuringus näitasid uurimistulemused neerude autofagia suurenemist liigse NiCl2 tõttu. Selles uuringus näitab LC3-II/LC3-I suurenemine ja p62 vähenemine, et NiCl2 (nikkelkloriid 2)ravi võib esile kutsuda autofagiat. Samal ajal näitasid ultrastruktuuri vaatlustulemused, et autolüsosoomid suurenesid Ni-ga kokkupuutumisel.neerudhiirtest. Samuti on näidatud, et raskmetallid (Cd, Cu, As, Pb) võivad indutseerida autofagiatneerud(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo jt, 2020; H. Guo jt, 2020; Wan jt, 2020). Autofagia protsessi reguleerivad mitmed evolutsiooniliselt konserveerunud geenid, mida nimetatakse autofagiaga seotud (ATG) geenideks. Edasiseks uurimiseks, kas NiCl2 (nikkelkloriid 2)mõjutab autofagia voolus osalevaid valke, kontrollisime autofagiaga seotud valkude taset, nagu Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 ja Atg3. Beclin1, oluline autofagia käivitamist soodustav geen, osaleb autofagia initsiatsioonis (Wargasetia et al., 2015). Atg12-Atg5-Atg16L1 kompleks kui autofagosoomide moodustamise oluline komponent toetab fagofooride laienemist (Lystad et al., 2019). LC3-I aktiveerib ATG7 ja konjugeerib ATG3 fosfatidüületanoolamiiniga, moodustades LC3-II, mida nimetatakse LC3 lipidatsiooniks (Tan et al., 2020). Lisaks on leitud, et ATG12-ATG3 kompleks mängib hilise tuumaperioodi ajal olulist rolli põhilistes autofagia voogudes, endolüsosomaalses transpordis ja endosoomide funktsioonides (Murrow et al., 2015). Selles uuringus näitasid tulemused Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 ja Atg3 mRNA ja valgu taseme tõusu pärast ravi NiCl2-ga.

Need tulemused näitasid, et NiCl2 (nikkelkloriid 2)võib autofagiaga seotud valkude ülesreguleerimise kaudu esile kutsuda neerude autofagiat. Sarnaseid tulemusi täheldati ka hiljutistes uuringutes teiste raskmetallide kohta. Zou et al. (2020) on teatanud, et Pb ja Cd võivad suurendada autofagiaga seotud valkude (Beclin-1, Atg5 ja Atg7) ekspressiooni rottide maksas. Wan et al. (2020) on näidanud, et pikaajaline kokkupuude Cu-ga võib esile kutsuda autofagiat ja reguleerida Beclin1 ja Atg5 ekspressiooni veres.neerudrottidest. Autofagia peamine negatiivne regulaator mTOR vastutab toitainete ammendumise, madala energiasisalduse või oksüdatiivse stressi eest (Parzych ja Klionsky, 2014). Inhibeerides ULK1-ATG13-FIP200 kompleksi, eriti ULK1 inhibeeriva fosforüülimise kaudu, pärsib aktiivne mTOR van autofagiat (Park et al., 2016). Lisaks võib ULK1 fosforüülida ka Beclin 1, mille tulemuseks on kanoonilise autofagia raja indutseerimine (Russell et al., 2013). Praegustes uuringutes tähendab p-mTOR vähendamine ja p-ULK1 suurendamine NiCl2 võimet (nikkelkloriid 2)mTOR aktiivsuse pärssimisel. See omakorda aktiveerib ULK1 autofagia algatamiseks. Vastavalt siin saadud tulemustele Huang et al. (2016) on välja pakkunud ka Ni-ekspositsiooni, mis indutseerib Beas-2B-rakkudes autofagiat, inhibeerides mTOR-i. Arvatakse, et klassikaline PI3K / AKT-mTOR rada toimib autofagosoomide moodustamisel olulise negatiivse regulaatorina. PI3K kontrollib erinevaid rakuprotsesse, nagu kasv, ellujäämine, metabolism, apoptoos, autofagia ja nii edasi (Xu et al., 2020). AKT on peamine PI3K efektor. Mugulaskleroosi kompleksi 2 (TSC2) fosforüülimine aktiveeritud AKT-ga takistab inhibeerivate TSC1/TSC2 heterodimeeride moodustumist, seejärel aktiveerib TOR-kompleksi 1 (TORC1), mis on mTOR-i kompleks, millel on erinevad funktsioonid (Wang et al., 2017). Selles uuringus näitab p-PI3K ja p-AKT allareguleerimine, et PI3K / AKT-mTOR rada on seotud NiCl2 indutseeritud autofagiaga. Lisaks näitavad hiljutised uuringud, et mTOR-i negatiivne reguleerimine ja AMPK aktiveerimine kutsuvad tõenäoliselt esile autofagiat (Yang et al., 2018). Lisaks võib AMPK autofagia esilekutsumiseks ULK1 otseselt fosforüülida (Gwinn et al., 2008). Uurimistulemused näitasid, et NiCl2 suurendab p-AMPK valgu taset, mis näitab, et NiCl2 aktiveerib AMPK/mTOR rajaneerud.

Kokkuvõttes näitasid uurimistulemused autofagia osalemist NiCl2-s (nikkelkloriid 2)-indutseeritud neerukahjustus ja NiCl2 (nikkelkloriid 2)indutseeritud autofagia AMPK ja PI3K / AKT / mTOR radade kaudu hiirelneerud. Kuid autofagia roll Ni-indutseeritudneerudtoksilisust tuleks täiendavalt uurida.

Cistanche ravib nikli põhjustatud neeruhaigusi

Viited

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Ülevaade autofagiast: mehhanism, regulatsioon ja uurimistöö.

2. Bull. Vähk. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikkel(II)-indutseeritud oksüdatiivne stress, apoptoos, G2/M seiskumine ja genotoksilisus normaalsetel rottidelneerudrakud. J. Toxicol. Keskkond. Tervis A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Põhikontseptsioonnikkelmürgisus – ülevaade. J. Põhiline. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Toiduga seotud oksüdatiivne stress ja põletikulised reaktsioonidnikkel kloriid(NiCl2)-indutseeritud kopsutoksilisus broilerikanadel. Toksikool. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofagiast sõltuv rakusurm. Rakkude surma erinevus. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Raku metaboolsed ja autofagilised rajad: liikluse juhtimine redokssignalisatsiooni abil. Vaba Radik. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Trokserutiini kasulik kaitseefektnikkel-indutseeritud neerufunktsiooni häire Wistari rottidel. J. Environ. Pathol. Toksikool. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Se kaitsva rolli molekulaarsed mehhanismid AFB1 põhjustatud tühisoole G2/M faasi seiskumisel. Biol. Jäljeelement. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Maksatoksilisusnikkelkloriid hiirtel. Res. Chem. Keskmine. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikkel: inimeste tervise- ja keskkonnatoksikoloogia. Int. J. Environ. Res. Avalik. Tervis 17 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Autofagia markerite (LC3 ja p62) mRNA ja valgu andmestik mitmes rakuliinis. Andmete lühikirjeldus 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagia ja põletiku reguleerimineäge neerukahjustus. Ees. Physiol. 11 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Lead (Pb) induced ATM-dependent mitofhagy via PINK1/Parkin pathway. Toksikool. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Teadustöö edusammud nende radade osasnikkel-indutseeritud apoptoos. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikkelkloriid (NiCl2) maksatoksilisuses: apoptoos, G2/M rakutsükli seiskumine ja põletikuline reaktsioon. Vananemine 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. PI3K/Akt raja ja Bcl-2 perekonna valkude moduleerimine, mis on seotud kana tubulaarses apoptoosisnikkelkloriid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., Tema, R., Tang, H., 2020a. Immunotoksilisusnikkel: patoloogilised ja toksikoloogilised mõjud. Ökotoksikool. Keskkond. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nikkelkantserogeneesi mehhanism: DNA kahjustus. Int. J. Mol. Sci. 20 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-allareguleeritud antioksüdantse ensüümi mRNA ekspressioon põhjustab broilerite oksüdatiivseid kahjustusineerud. Biol. Jäljeelement. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Arseeni ja / või fluoriidi gestatsiooniline kokkupuude neeru autofagiaga järglastel hiirtel. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. Raptori AMPK fosforüülimine vahendab metaboolset kontrollpunkti. Mol. Lahter 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Karnosiini kelaativad toimed parandamiselnikkel-indutseeritud nefrotoksilisus rottidel.Võib. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. SQSTM1/p62 ülesreguleerimine aitab kaasanikkel-indutseeritud inimese bronhide epiteelirakkude pahaloomuline transformatsioon. Autofagia 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptoosi, bcl2 ekspressiooni ja rakutsükli analüüsidnikkel(II)-ga töödeldud normaalne rottneerudrakud. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. ATG ja autofagia initsiatsiooni reguleerimine. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Suhteliste geeniekspressiooniandmete analüüs, kasutades reaalajas kvantitatiivset PCR-i ja 2∃ ΔΔCT meetodeid. Meetodid 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Imetajate ATG12-ATG5-ATG16L1 kompleksi funktsiooni suunas autofagias ja sellega seotud protsessides. Autofagia 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagia sarvkesta tervises ja haigustes: kokkuvõtlik ülevaade. Ocul. Surfata. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interakteerub Alixiga, et soodustada basaalset autofagilist voogu ja hilist endosoomi funktsiooni. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. ATG valkude ja membraanilipiidide esilekerkivad rollid autofagosoomide moodustumisel. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrool indutseerib autofagia, inhibeerides otseselt mTOR-i ATP konkurentsi kaudu. Sci. Vabariik 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Ülevaade autofagiast: morfoloogia, mehhanism ja regulatsioon. Antioksüd. Redokssignaal. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 kutsub esile autofagia fosforüülides Beclin-1 ja aktiveerides VPS34 lipiidkinaasi. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Riskianalüüsi uuendusnikkeltoidus ja joogivees. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. Kaadmiumi vahendatud miR{{2} }a-GRP78 viib kana JNK-sõltuva autofagia tekkenineerud. Chemosphere, 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2 suurendab kantserogeneesi, pärssides apoptoosi ja soodustades autofagiatnikkel- transformeeritud rakud. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metals and Autofagia in Neurotoxicity, Biometals in Neurodegenerative Diseases. Elsevier, lk 377–398.