Mis on luupusnefriidist neerufibroosiks kujunemise protsess?
Mar 19, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3ja Xiaojie He1,2*
Lupus nefriit(LN) on süsteemse erütematoosluupuse (SLE) tavaline tüsistus ning peamine haigestumuse ja suremuse riskitegur. Rikkalik rakuvaba nukleiinhape (DNA/RNA) SLE-ga patsientidel, eriti dsDNA, on SLE ja LN patogeneesi võtmeaine. DNA/RNA-immuunkomplekside (DNA/RNA-IC-de) ladestumine glomerulitesse põhjustab mitmeid põletikulisi reaktsioone, mis põhjustavad resistentsete neerurakkude häireid ja lõpuks neerukahjustusi.fibroos. Rakuvaba DNA/RNA on kõige tõhusam I tüüpi interferoonide (IFN-I) indutseerija. Residendid neerurakud (mitte infiltreeruvad immuunrakud) on IFN-I peamine allikasneerud. IFN-I omakorda kahjustab püsivaid neerurakke. Ohvrid pole mitte ainult kohalikud neerurakud, vaid ka selles immuunsussõjas osalejad. Siiski on mehhanism IFN-I tekkeks residendisneeru-rakke ja IFN-I patoloogilist mehhanismi, mis soodustab neerude teketfibroosei ole täielikult välja selgitatud. Selles artiklis antakse ülevaade LN-i uusimast epidemioloogiast ja selle arendusprotsessist, mis käsitleb IFN-I tekkemehhanismi residentsete neerurakkudes ja IFN-I rolli LN-i patogeneesis ning võib avada uue perspektiivi LN-i raviks.
Märksõnad: fibroos, IFN-I, luupusnefriit, nukleiinhappesensorid, patogenees,neeru-residentrakud
Cistanche tubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin
SISSEJUHATUS
Süsteemne erütematoosluupus (SLE) on autoimmuunhaigus, mille puhul moodustuvad immuunkompleksid (IC) ja ladestuvad paljudes elundites. Theneerudon üks peamisi sihtorganeid.Lupus nefriit(LN) esineb vähemalt 30–60 protsendil SLE patsientidest ja peaaegu kõigil patsientidel on patoloogiline neerukahjustus. SLE ja LN esinemissagedus on maailma piirkondade ja etniliste rühmade vahel väga erinev (1). Kuigi SLE-d esineb kõigis vanuserühmades ja populatsioonides naistel rohkem kui meestel, on mitmed uuringud näidanud, et luupust põdevatel meestel tekib LN sagedamini kui luupusega naistel ning LN-ga patsiendid on nooremad, enamasti Aafrika, Aasia ja hispaanlasest rassist/etnilisest päritolust. (2–5). LN-i suremuskordaja on kuus korda kõrgem kui üldpopulatsioonil (6). LN on SLE suremuse peamine riskitegur, kusjuures 10 protsendil LN-ga patsientidest areneb lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) (1, 7). Võrreldes LN-ta SLE-patsientidega oli LN-ga patsientidel kõrgem standardne suremuskordaja (6-6,8 versus 2,4) varasem surmaaeg (6, 8–10). Viimastel aastatel on varajane diagnoosimine, standardiseeritud ravi ja uued immunosupressandid, nagu mükofenolaatmofetiil, CD20-vastane monoklonaalne antikeha, belimumab ja teised ravimid, oluliselt parandanud LN-i prognoosi. Siiski on raske refraktaarse LN-ga patsientide 5--aastane suremus kõrge (1, 3, 11, 12). Seetõttu võib selle patogeneesi selgitamine anda teoreetilise aluse LN-i tõhusate terapeutiliste sihtmärkide skriinimiseks.
IFN-I on SLE esinemise ja arengu keskne tegur. Hiljutised uuringud näitavad, et IFN-I võib mängida rolli SLE terminaalsete organite, eriti LN-i, tasemel. IFN-I on vastus enamiku immuunrakkude aktiveerimisele. Praegu keskenduvad IFN-I ja LN vahelise seose uuringud peamiselt immuunrakkudele seerumis janeerud. Residentide neerurakkudel on ka immuunfunktsioonid ja nad osalevad immuunsõjas. Varasemad kirjandused on näidanud, et residendist neerurakud (mitte infiltreeruvad immuunrakud) on peamine IFN-I allikasneerudja et IFN-I võib põhjustada neerukahjustusi. Siiski on vähe uuringuid IFN-I tootmise kohta neerudes ja IFN-I kahjustuste kohta residentide neerurakkudes. Selles artiklis vaadeldakse IFN-I ja LN-i residentide neerurakkude vahelisi seoseid ning uuritakse IFN-I sellega seotud teid, mis soodustavad LN-i patogeneesi.
LN PATOGENEES
IC ladestumine
Nukleiinhapete kokkupuude, nefrogeensete patogeensete antikehade tootmine ja IC-de moodustumine on peamised lülid, mis viivad LN-i. IC-de moodustamiseks või ladestumiseks glomerulitesse on pakutud välja kolm mehhanismi ja need hõlmavad (1) eelnevalt moodustatud tsirkuleerivate immuunkomplekside (CIC) sadestumist neerudes, (2) in situ IC-de moodustumist glomerulites ja ( 3) dsDNA-vastaste antikehade seondumine ristreaktiivsete antigeenidega, mis esinevad kas residentsete neerurakkude pinnal või rakuvälises keskkonnas (13–17).
Tsirkuleerivad autoantigeenid ja antikehad moodustavad CIC-sid, mis ladestuvad neerudesse. Nekrootiliste, apoptootiliste rakkude ebaõige kliirensi ja/või rakusurma ebanormaalse sagenemise tõttu SLE patsientidel vabanevad vereringesse lagunemata nukleosoomid (DNA kompleksid ja histooni sisaldavad histooni peptiidide paarid), suurendades tsirkuleerivaid autoantigeene ja järgnevaid antikehi, mis moodustavad CIC-id. Need väldivad immuunsüsteemi äratundmist ja ladestuvad neerudesse.
IC-sid saab moodustada ka kohapeal. Glomerulaarse basaalmembraani (GBM) ja mesangiaalse maatriksiga seotud elektrontihedad struktuurid (EDS) on nii hiire kui ka inimese lõunasuunaliste antikehade peamine sihtmärk.luupuse nefriit. Nukleosoomid ja kromatiini fragmendid akumuleeruvad neerusisese ja ekstrarenaalse desoksüribonukleaas 1 (Dnaas-1) aktiivsuse kadumise tõttu. Seejärel stimuleerivad nukleosoomid ja kromatiini fragmendid kergesti TLR9-d infiltreeruvates makrofaagides ja dendriitrakkudes, käivitades kohalike MMP-de sekretsiooni (18, 19). MMP-d lagundavad membraanibarjääri, võimaldades nukleosoomidel ja kromatiini fragmentidel seonduda GBM-iga (20, 21). Kokkupuude glomerulaarse kromatiiniga in situ kutsub esile kromatiinivastaste (dsDNA ja nukleosoomide vastaste) antikehade muutumise nefrogeenseteks ja patogeenseteks, mis on sekundaarne in situ IC-de moodustumisel (15).
Lisaks DNA fragmentidega seondumisele seonduvad nad ka ristreaktiivsete antigeenidega neerurakkude pinnal, et aktiveerida rakkude proliferatsiooni, apoptoosi, põletikku jafibroosrajad (13, 14, 17). Anti-dsDNA antikehad seonduvad neeru mesangiaalrakkudega (RMC) ristreaktsiooni kaudu rakupinna anneksiin II (22), a-aktiniini (23, 24) ja ribosomaalse P-valguga (25). Anti-dsDNA antikehad seonduvad glomerulaarsete endoteelirakkudega (GEC) ristreaktsiooni kaudu membraanivalkudega, mille MW on 30–35, 44, 68, 110 ja 180 kDa (26). Anti-dsDNA antikehad seostuvad neerutuubulaarsete epiteelirakkudega (TEC) ristreaktsiooni kaudu A ja D SnRNP polüpeptiididega (27). Anti-dsDNA antikehade polüreaktiivsus võib olla seotud molekulaarse simulatsiooni struktuurse/konformatsioonilise sarnasusega (28). Seondumisel rakupinnaga migreeruvad dsDNA-vastased antikehad tsütoplasmasse ja/või tuuma, soodustades rakkude kasvu ja proliferatsiooni või omakorda indutseerides apoptoosi (29). Hiljutised uuringud on teatanud, et soolestiku sümbiootilise bakteri R. gnavus RG2 ekstrakt ristreageerib dsDNA-vastaste antikehadega, et vallandada või süvendada LN immuunpatogeneesi (30, 31).
Sõltuvalt LN tüübist, kestusest ja raskusastmest võib IC-sid leida subendoteliaalses, subepiteliaalses, mesangiaalses ja tubulointerstitsiaalses piirkonnas (joonis 1). IC-de jaotus, kogus ja põletikueelsed omadused neeru parenhüümis määravad kindlaks komplemendi aktivatsiooni, põletiku, rakkude proliferatsiooni ning glomerulaarsete ja tubulointerstitsiaalsete vigastuste raskusastme (3, 5, 32, 33).
Glomeruluse kaotus
IC-d ladestuvad peamiselt glomerulitesse. IC-indutseeritud glomerulaarkahjustuse peamine vahendaja on komplemendi süsteem, eriti C5b-9 membraanirünnakukompleksi moodustumine. C5b-9 sisestatakse glomerulaarmembraani äärmiselt väikestes kogustes, muutes normaalsed rakud põletikulisteks efektorrakkudeks (34). Immunostimuleerivad glomerulaarrakud toodavad suures koguses põletikueelseid tsütokiine (35, 36), kiirendades rakkude kahjustusi/vananemist, mis võib olla üks glomerulaarkahjustuse mehhanisme LN-is (37).
Esialgne IC-vahendatud glomerulaarkahjustus varieerub sõltuvalt IC ladestumise asukohast. IC subendoteliaalne ladestumine põhjustab põletikueelsete rakkude kuhjumist, põhjustades proliferatiivset haigust ja glomerulaarset poolkuud (38). GEC ja GEC pinnakiht (tuntud ka kui glükokalüks) on esimesed kokkupuutepunktid ringleva immuunsüsteemi komponentidega. T-rakud värvatakse glomerulitesse nende CD44 otsese seondumise kaudu GEC glükokalüksi hüaluroonhappe (HA) komponendiga (39). IC-d muudavad raku morfoloogiat, reguleerivad üles aktiivse kaspaasi-3 ekspressiooni, pärsivad angiogeneesi ja suurendavad NO tootmist GEC-des (40). Autofagia on konserveerunud ainevahetus, mis mängib paljude rakutüüpide ja haiguste puhul kaitsvat rolli. IC-d pärsivad GEC-de autofagia aktiivsust Akt/mTOR-sõltuva raja kaudu (41). LN-antikehad soodustavad endoteliini{10}} suurenenud sekretsiooni GEC-de poolt, mis põhjustab tihedate rakkudevaheliste ühenduste katkemist (42). IC subepiteliaalne ladestumine põhjustab podotsüütide kahjustusi ja erineva raskusastmega proteinuuria. Podotsüüdi kahjustust iseloomustab suu protsessi effacement (FPE), podotsüütide spetsiifiliste markerite kadu ja rakkude eraldumine (43). Podotsüüdid aitavad kaasa ka glomerulaarde poolkuu moodustumisele. Dediferentseerunud podotsüüdid migreeruvad rakulisteks poolkuudeks. Podotsüüdi kahjustus viib lõpuks parietaalsete epiteelirakkude (PEC) aktiveerumiseni ja proliferatsioonini JAK/STAT raja kaudu, HB EGF ja IL-6 tootmiseni ja/või (CXC motiiv) ligandi (CXCL) 12 puudumiseni. , aidates ühiselt kaasa glomerulaarde poolkuu moodustumisele (43). LN IgG stimuleerib raku tsütoskeleti ümberkorraldamist ja vähendab vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) taset podotsüütides (42). IC mesangiaalne sadestumine põhjustab RMC proliferatsiooni ja mesangiaalse maatriksi suurenemist. LN-i põletikuline keskkond indutseerib RMC-d tootma põletikueelseid tsütokiine, mis värbavad leukotsüüte (44); soodustab RMC-de ekspresseerimist maatriksivalkude kõrgemal tasemel ja maatriksi lagunemise ensüümide reguleerimist, mis viib mesangiaalse maatriksi ladestumiseni (44, 45); reguleerivad rakutsüklit ja soodustavad RMC proliferatsiooni (46).
Podotsüüdid, GEC-d ja RMC-d glomerulites suhtlevad ja toetavad üksteist. Podotsüüdid toodavad GEC-de ellujäämiseks vajalikku VEGF-i (47, 48); GEC-d toodavad trombotsüütidest tuletatud kasvufaktorit (PDGF), mis on vajalik RMC-de ellujäämiseks; RMC-d isoleerivad potentsiaalset transformeerivat kasvufaktorit b (TGF-b), kaitstes seeläbi GEC-e apoptoosi eest (49). Ühe rakutüübi progresseeruv vigastus võib lõpuks põhjustada teiste rakutüüpide kahjustusi. Glomerulaarrakkude aktiveerimine, dediferentseerumine või proliferatsioon põhjustab glomerulaarklastri struktuurse terviklikkuse kaotust ja lõpuks glomerulaarde surma.
Tubulointerstitsiaalne fibroos
Neeru tubulointerstitiumi verevarustust tagab glomerulaarne äravool. Glomerulaarkaotus mõjutab tubulointerstitsiaalset ellujäämist. Muutused, mis tulenevad torukujulise interstitsiaalse elujõulisuse kadumisest, nt tubulaarne atroofia,fibroosja interstitsiaalne infiltratsioon. Neeru tubulaarsete epiteelirakkude (TEC) vigastus on neerude oluline põhjusfibroos(50, 51). TEC-de vigastuste raskus ja sagedus määravad kindlaks, kas see parandusmehhanism viib taastumiseni või fibroosi progresseerumiseni (52). TEC-d teostavad parandusmehhanismi normaalse funktsiooni taastamiseks, kui vigastus on väike või lühiajaline. TEC-d kogevad valesti kohanemist, kui tõsine ja püsiv vigastus ületab tavapärase parandusmehhanismi. Maladaptiivne paranemine avaldub kahes aspektis: rakutsükli peatamine G2/M faasis, mida iseloomustab p53, p21 ja p16INK4a ekspressioon; vananemisega seotud sekretoorsed fenotüübid, mida iseloomustab põletikueelsete ja fibroosi soodustavate tegurite, sealhulgas TGF-b1, sidekoe kasvufaktori (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} sekretsioon. } (50, 53–56). Need tegurid soodustavad kroonilist põletikulist mikrokeskkonda, mis soodustab kiulist kudet (53). TEC-id sekreteerivad põletikueelseid tsütokiine, et värvata ja aktiveerida erinevaid põletikulisi rakke. Ja need värvatud rakud toodavad veelgi tsütokiine, mis juhivad TEC-de, fibroblastide ja peritsüütide transformatsiooni müofibroblasti tüübiks (50, 57, 58). Lõpuks ekspresseerivad TEC-d, fibroblastid ja peritsüüdid a-silelihase aktiini (a-SMA) ja soodustavad ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ladestumist, aidates kaasa neerufibroosi lõplikule protsessile.
Kuigi IC-d tuvastatakse valdavalt glomerulites, mis mõjutavad glomerulaar- ja tubulointerstitsiaalset suutlikkust, on ligikaudu 70 protsendil LN-ga patsientidest ka IC-de agregatsioone piki tubulaarset basaalmembraani, mis põhjustab tubulointerstitsiaalset põletikku jafibroos. LN-i biopsia uuring näitas, et tubulaarsed IC-d ei sõltu vereringe- ja glomerulaarsetest IC-dest (59). On näidatud, et dsDNA-vastased antikehad seovad TEC-des A ja D SnRNP-d, põhjustades nende internaliseerumist ja transportimist tsütoplasmaatilistesse ja tuumasubtsellulaarsetesse sektsioonidesse või võivad nad jääda raku pinnale, kus interaktsioon komplemendiga põhjustab raku lüüsi (27). . Anti-dsDNA antikehade seondumine TEC-dega kutsub esile fenotüübilisi muutusi TEC-des, mis võivad soodustada epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT) (60). Teine uuring on näidanud, et dsDNA-vastased antikehad indutseerivad lahustuva fibronektiini TEC-de sekretsiooni ja suurendavad allavoolu TGF-b1 ja kollageeni sünteesi, aktiveerides eelnevalt ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a ja PKC-bII (61).
Peritsüüdid on potentsiaalsed müofibroblastide allikad (50, 57, 58). Peritsüütide kaotus viib kapillaaride hõrenemiseni. Kapillaaride hõrenemine kutsus TEC-des esile anoksia, mis suurendab interstitsiaalset oksüdatiivset stressi. Vigastatud või hüpoksilised TEC-d sekreteerivad hüpoksiat indutseerivat faktorit -1a (HIF- 1a) ja sellele järgnevat VEGF-i, et soodustada endoteelirakkude (EC) ellujäämist ja proliferatsiooni, suurendades perivaskulaarset kapillaaride tihedust (62, 63). VEGF-i liigne tootmine soodustab aga lekkivate ja mittefunktsionaalsete veresoonte teket, mille tulemuseks on hüpoksiline ja väga oksüdatiivne keskkond (64). Lisaks võib VEGF-i kasutada põletikuvastase tegurina, et süvendadafibroosvastus (64). On näidatud, et hüpoksia soodustab EMT-d kui olulist mikrokeskkonnategurit (65–68). Maatriksi suurenenud tugevus süvendab ka tubulaarset hüpoksiat ja EMT progresseerumist. Ülaltoodud tegurid moodustavad nõiaringi.
Neerude mikrovaskulaarsed kahjustused
Neerude mikrovaskulaarsed kahjustused on LN-is tavalised ja neid tunnustatakse üha enam LN-i markerina. Välja on pakutud viis LN-i neeru mikrovaskulaarsete kahjustuste patoloogilist tüüpi ja need on vaskulaarsed immuunkompleksi ladestused (ICD), arterioskleroos (AS), trombootiline mikroangiopaatia (TMA), mittepõletikuline nekrotiseeriv vaskulopaatia (NNV) ja tõeline neeruvaskuliit (TRV) ( 69). Kuni kolmandikul LN-i patsientidest on samaaegselt kaks või enam vaskulaarset kahjustust. Kuigi igal kahjustuse tüübil võivad olla oma ainulaadsed tegurid, on erinevatel vaskulaarsetel kahjustustel mõned ühised mehhanismid. Kahjustatud TEC-d põhjustavad peritsüütide kadu, mis viib kapillaaride hõrenemiseni (50, 57, 58, 62–64). Vaskulaarsete EC-de aktiveerimine ja düsfunktsioon, samuti immuunsüsteemi düsfunktsioon on LN-i neeru mikrovaskulaarsete kahjustuste, eriti IC-indutseeritud veresoonte põletiku ja antifosfolipiidsete antikehadega (APL) seotud trombootiliste sündmuste peamised mehhanismid (69). Autoantikehade seondumine veresoonte EC-dele ja CIC-de ladestumine mikroveresoontele põhjustavad muutusi EC-de vahelistes ühendustes, aktiveerides seega komplementi, suurendades adhesioonimolekulide, põletikuliste tsütokiinide ja kemokiinide ekspressiooni ning suurendades EC-de läbilaskvust. EC-de aktiveerimine ja talitlushäired värbavad veelgi monotsüüte adhesioonimolekulide ja kemokiinide kaudu, mis kutsuvad esile trombotsüütide agregatsiooni, mille tulemuseks on prokoagulantne aktiivsus ja mikrotromboos (70, 71). APL-indutseeritud trombootilised sündmused on neerude LN TMA oluline mehhanism (72). Halvimad neerutulemused olid TMA-ga patsientidel (73). Neerude mikrovaskulaarsed kahjustused mõjutavad negatiivselt pikaajalisi neerutulemusi ja võivad määrata ravistrateegiate valiku (73, 74) (joonis 2).
IFN-I TEKKIMISE MEHHANISMID NEERUS
Kliinilised uuringud on leidnud, et LN-ga patsiendid ekspresseerivad üle IFN-I ja IFN-I aktiivsus on tihedalt seotud LN-i põletikuga (75–77). Loomkatsed on näidanud, et kokkupuude IFN-I-ga NZB/W hiirtel või C57BL/6J hiirtel kiirendab glomerulonefriidi, glomerulaarse poolkuu ja neerutuubulite interstitsiaalse nefriidi teket (78–80); IFN-I bioloogilise aktiivsuse vähendamine NZB/W hiirtel leevendas neerupatoloogiat ja parandas ellujäämise määra (81). Kuigi uuring on näidanud, et Toll-like retseptor 7 (TLR7) vahendatud LN ei sõltu IFN-I signaaliülekandest, ei piisa sellest, et varjata IFN-I lõplikku rolli nefriidi kiirendamisel (82). IFN-I hõlmab IFN-a ja IFN-b, mis mängivad bioloogilist rolli, seondudes I tüüpi interferooni retseptoritega (IFNAR).
IFN-I genereerimise mehhanismid
Rakuvaba nukleiinhape (DNA/RNA) on kõige tõhusam IFN-I indutseerija. Need tunnevad ära intratsellulaarsete nukleiinhappesensorite abil, mis aktiveerivad IFN-I produtseeriva signaaliraja (joonis 3). DNA andurid hõlmavad endosoomi TLR9, IFN-i regulatoorsete tegurite (DAI) DNA-sõltuvat aktivaatorit, interferooniga indutseeritavat valku 16 (IFI16) ja tsüklilist GMP-AMP (cGAMP) süntaasi (cGAS). RNA andurite hulka kuuluvad TLR3, TLR7, TLR8, retinoehappega indutseeritav geen I (RIG-I) ja melanoomi diferentseerumisega seotud valk 5 (MDA5). TLR7/8 seondumine ssRNA-ga ja TLR9 seondumine CpG DNA-ga aktiveerib allavoolu signaaliradasid – adaptorvalgu MyD88 ja transkriptsioonifaktoreid nagu IRAK-id, TRAF6 ja IRF7, mis viib seejärel IFN-a sekretsioonini (83, 84). TLR3 seondumine dsRNA-ga indutseerib IFN-b peamiselt TRIF-TBK1-IRF3 signaaliraja kaudu. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) tunnevad ära dsDNA ja aktiveerivad seejärel interferooni geenide stimulaatori (STING) – TANK-siduva kinaasi 1 (TBK1) – IRF3 signaaliülekanderaja, et reguleerida transkriptsiooni. IFN-b ja IFN-indutseeritud geenid. RIG-I ja MDA5 tunnevad ära dsRNA ja läbivad konformatsioonilisi muutusi, et kutsuda esile mitokondriaalne viirusevastane signaalimine (MAVS), seejärel aktiveeritakse TRAF6/3 abil IRF3/7, mille tulemuseks on IFN-I tootmine (89).
SLE-ga patsiendid on apoptootiliste rakkude ja nekrootiliste rakkude puuduliku kliirensi ning suurenenud neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksude (NET) tõttu rikkad kromatiini või rakuvabade nukleiinhapete, eriti dsDNA poolest. Need rakuvabad DNA/RNA happed aktiveeruvad rakusiseste DNA/RNA andurite kaudu, et käivitada IFN-I tootmine (90). Uuringud on näidanud, et ülaltoodud signaaliradades on mitu SLE-ga seotud vastuvõtlikkuse geeni lookust ning nende geenivariandid aitavad kaasa IFN-I tootmisele ja LN progresseerumisele (tabel 1).
IFN-I peamised tootjad neerudes
SLE-i IFN-I süsteem on pikaajaliselt aktiveeritud. Kõik tuumaga rakutüübid võivad patogeense infektsiooni ajal toota IFN-I. SLE taustal aktiveeruvad immuunrakud ebanormaalselt. Näiteks plasmatsütoidsed dendriitrakud (pDC-d) toodavad massiliselt IFN-a (103); neutrofiilid sekreteerivad IFN-I haiguse varases staadiumis (104). SLE varased T1 B-rakud toodavad IFN-I, eriti IFN-b (105). Eelmine uuring on näidanud, et neeruresidendist rakud (mitte infiltreeruvad immuunrakud) olid IFN-I peamine allikasneerud(80). Lisaks ringlevale rakuvabale nukleiinhappele ja CIC-de nukleiinhappekomponendile on neerude immunostimuleerivad nukleiinhapped oluliseks patogeense nukleiinhappe allikaks. Suured kromatiini fragmendidneerudpuutuvad kokku Dnase1 aktiivsuse selektiivse allareguleerimise tõttu neerudes (16, 106, 107). Lupuse nefrogeensed autoantikehad sisenevad neerurakkudesse, kahjustades rakustruktuuri, suurendades DNA lõhustumist ja kutsudes esile rakusurma (29, 108). Veel üks potentsiaalne neerude immunostimuleerivate nukleiinhapete allikas on neutrofiilide poolt glomerulites ja neerutuubulis vabanevad NET-id, mis ei ole täielikult lagunenud ning koosnevad DNA-st, histoonidest ja neutrofiilide valkudest (109–111). NET-id aktiveerivad IFN-I tootmiseks cGAS-STING raja või TLR9 raja (111, 112). Neerude rakkude poolt sekreteeritud IFN-I alatüüp ja DNA/RNA retseptorite ekspressioon neerurakkudes varieerusid (tabel 2).
Podotsüüt
DNA/RNA-IC-d indutseerivad podotsüütides IFN-b tootmist. TLR3 ligandiga töödeldud podotsüüdid - polüIC - ekspresseerisid IFN-I. Ja podotsüüdid väljendavad TLR1-6 ja TLR9 (113). Masum MA et al. leidis, et autoimmuunse glomerulonefriidi (AGN) põdevatel hiirtel on TLR9 podotsüütides üleekspresseeritud, mis on seotud glomerulaarse podotsüütide kahjustusega (114). Siiski, Machida H et al. leidis, et TLR9 ekspresseeriti ainult aktiivsete LN-patsientide podotsüütides ja kadus remissiooni ajal (115). cGAS ja IFI16 on podotsüütide peamised DNA andurid ja käivitavad IFN-b ekspressiooni, aktiveerides cGAS/IFI16-STING raja, soodustades seeläbi LN progresseerumist SLE patsientidel (116). Pealegi, Kimura J et al. analüüsisid BXSB/MPJ-YAa luupuse mudelhiiri ja leidsid, et TLR8 ja selle allavoolu tsütokiinide ekspressioon oli luupuse hiirtel oluliselt suurenenud ning TLR8 paiknes podotsüütides (117).
RMC
DNA/RNA-IC-d indutseerivad RMC-des IFN-b tootmist. SLE kontekstis ekspresseerivad RMC-d TLR1-4 ja TLR6, eriti tugevalt ekspresseerivad TLR3 (118). TLR3 kuulub nukleiinhappespetsiifilisse TLR-alarühma, mis aktiveerib IFN-b produktsiooni, tuvastades dsRNA (119). Kuid RMC-d ei väljenda teisi TLR-i alamrühma liikmeid — TLR{10}} (118, 119). Lisaks näitavad LN-i patsientide RMC-d kõrget MDA5 ekspressioonitaset (120). dsRNA indutseerib RMC-d vabastama IFN-a/b-d MDA5 (mitte RIG-I) poolt; IFN-a/b võib aktiveerida RMC-sid autokriin-parakriinses ahelas (121). Kuigi RMC-d ei ekspresseeri TLR9-d (118, 119), kutsuvad DNA-IC-d esile ka RMC-de aktivatsiooni. Qing X et al. leidis, et IgG anti-dsDNA antikehad reguleerivad MRL/LPR hiirtel RMC-de põletikueelseid geene (122). Allam R et al. leidis, et viiruse dsDNA stimuleeris RMC-sid tootma IFN-b ja IFN-indutseeritud geene, mis on sõltumatud DAI-st (123).
GEC
DNA/RNA-IC-d indutseerivad GEC-des IFN-b tootmist. GEC-id väljendavad TLR1-6 (124). dsRNA aktiveerib TLR3 ja indutseerib GEC-d ekspresseerima IFN-b (125, 126). Liu Q et al. leidis, et dsRNA indutseeris RIG-I ja MDA5 GEC-de ekspressiooni TLR3/IFN-b signaaliraja kaudu (127). Samal ajal aktiveerib dsRNA GEC-sid RIG-I kaudu, et eritada IFN-a/b, samas kui IFN-a/b ei saa aktiveerida GEC-e autokriin-parakriinses ahelas (128). GEC-del puudub ainulaadne DNA-spetsiifiline TLR-TLR9 (124). Hagele H et al. stimuleeris GEC-e viiruse dsDNA-ga ja leidis, et viiruse dsDNA sisenes GEC-i endotsütoosi kaudu ja seejärel aktiveeris GEC-d, et toota IFN-a/b TLR-st sõltumatul viisil (129). IFN-b võib indutseerida DAI ekspressiooni ja IRF3 fosforüülimist, kuid IFN-b ei saa aktiveerida GEC-e autokriin-parakriinses ahelas (129).
teised
Residentsete neerurakkude hulka kuuluvad ka TEC-d, neerude interstitsiaalsed fibroblastid ja peritubulaarsed kapillaaride endoteelirakud (PTC EC). Castellano G et al. leidis, et TECs oli IFN-a peamine tootja (130). Hiljutised uuringud on leidnud, et TEC-d ekspresseerivad RIG-I, rakusisest mustri äratundmise retseptorit, mis osaleb IFN-b tootmises RNA äratundmise kaudu (131). Ei ole teada, kas neerude interstitsiaalsed fibroblastid toodavad IFN-I ja nende rakusisest DNA/RNA retseptori ekspressiooni. TLR9 ekspressioonitase suurenes märkimisväärselt luupusele kalduvatel AGN-mudeli hiirtel PTC EC-des ja seda seostati peritubulaarsete kapillaaride ja neerutuubulite interstitsiaalse kahjustusega (132).
IFN-I KAHJUSTUSED LN-S
Neerude residentrakud on IFN-I peamine allikasneerud(80). Neerude rakkude poolt indutseeritud IFN-I soodustab omakorda glomerulaarrakkude põletikulist seisundit, põhjustades neerudefibroos, armistumine ja neerukahjustus (80). IFN-I kahjustus avaldub kolmes aspektis: (1) IFN-I indutseerib tuumaantigeeni ja autoantikehade tootmist, soodustades IC-de teket; (2) IFN-I värbab leukotsüüte, et soodustada proliferatiivseid kahjustusi; (3) IFN-I toimib residendist neerurakkudele, põhjustades rakkude aktivatsiooni, vigastusi, apoptoosi ja progresseerumist neerudeks.fibroos(Joonis 4).
IFN-I soodustab tuumaantigeenide ja autoantikehade moodustumist
IFN-I soodustab tuumaantigeenide moodustumist. IFN-I võib indutseerida B-raku aktiveeriva faktori (BAFF) ekspressiooni ja mobilisatsiooni (133, 134). BAFF soodustab T-rakkude aktiveerimist (135) ja NET-ide tootmist (136). SLE T-rakkude üleaktiivsus põhjustab mitokondriaalset hüperpolarisatsiooni, mis lõpuks viib reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenenud tootmiseni (137). ROS võib muuta rakulisi komponente ja metaboliite, andes neile immunogeensuse (138). ROS aitab kaasa NET-ide moodustamisele (112). NET-id käivitavad TLR9 ja B-raku retseptori (BCR) kooskõlastatud aktiveerimise, mis viib luupuse korral autoantikehade tekkeni (139). Follikulaarsed abistaja-T-rakud (TFH-d) (140, 141), CXCR5-CXCR3 pluss PD1hiCD4 pluss T-abistajarakud (142) ja perifeersed abistaja-T-rakud (TPH-d) (143) soodustavad B-rakkude diferentseerumist ja antikehade tootmist erinevates riikides. viise.
IFN-I soodustab autoantikehade teket. BAFF on SLE patogeensete B-rakkude (144, 145) küpsemise, ellujäämise ja funktsioneerimise võtmetegur, mis vastutavad autoantikehade tootmise eest. IFN-I mitte ainult ei mobiliseerinud otseselt BAFF-i (133, 134), vaid reguleeris kaudselt ka BAFF-i rada, soodustades makrofaagide inhibeerivate tegurite (MIF) tootmist (146–148). BAFF soodustab ka B-rakkude aktiveerimist IFN-i poolt (149). Lisaks võivad SLE-ga seotud autoantikehad ja IC-d indutseerida NET-ide tugevat vabanemist (150), suurendades nukleiinhapete kokkupuudet.
Seejärel suurendavad IFN-I poolt indutseeritud tuumaantigeenid ja autoantikehad IC moodustumise võimalust ja käivitavad LN.
IFN-I soodustab leukotsüütide infiltratsiooni
IFN-I indutseerib tugevalt kemokiini CXCL9/10/11, värbades seejärel CXCR3A-Gi PI3K-MAPK signaaliraja kaudu leukotsüüte põletikulisse kohta (151, 152). Mitmed uuringud on leidnud, et neerude IFN-I indutseeris LN-patsientidel leukotsüüte neerudesse. Leukotsüütide suurenenud värbamine võib olla toimiv mehhanism, mille abil IFN-I põhjustab immuunvahendatud nefriiti (80). Triantafyllopoulou A et al. indutseeris IFN-b üleekspressiooni NZB/W hiirtel, kasutades TLR3 ligandi polü (I:C), ja leidis, et IFN-b indutseeris makrofaagilise infiltratsiooni neerukoes (78). Yoshikawa M et al. leidis, et IFN-b reguleerib alla CXCR5 ekspressiooni B-rakkudes ja IFN-g reguleerib üles CXCR3 ekspressiooni B-rakkudes, mis kutsub esile B-rakkude infiltratsiooni LN-ga patsientide neerukoes (153). Lisaks reguleerib IFN-I neid immuunrakke. Kishimoto D et al. leidis, et IFN-I inhibeeris M2-sarnaste makrofaagide põletikuvastaseid omadusi glomerulites, suurendades Bach1 ja alandades ho-1 ekspressiooni, soodustades seega glomerulaarpõletikku (154).
IFN-I soodustab neerukoe vigastust
IFN-I soodustab glomerulaarskleroosi
Podotsüüt
Podotsüüdi struktuuri kahjustus on üks glomerulaarkahjustuse varajastest sümptomitest ja on iseloomulik LN-le (155–157). Podotsüüdid on väga diferentseeritud epiteelirakud, mis on fikseeritud basaalmembraanile läbi jalaprotsessi pikendamise ja suhtlevad ümbritsevate podotsüütidega, moodustades pilu diafragma ja lõpuks filtreerimisbarjääri. Pilu diafragma on ainulaadne rakuline ühendus, mille moodustavad podotsiin-spetsiifilised valgud, nagu nefriin ja podotsiin, mis interakteeruvad aktiini tsütoskeletiga (158). Aktiini tsütoskelett on podotsüütide põhistruktuur. Aktiini tsütoskeleti häired mängivad olulist rolli FPE ja mitootilise katastroofi korral, mis põhjustavad podotsüütide eraldumist ja proteinuuriat (159–161).
Podotsüüdi rakud indutseeritakse tootma IFN-b, mis omakorda stimuleerib podotsüütide B7-1 ekspressiooni ja aktiini remodelleerumist (162). IFN-b soodustab spetsiifiliselt podotsüütide eraldumist või surma, kutsudes podotsüütides esile mitootilise katastroofi. IFN-a takistab podotsüütide paranemist, põhjustades rakutsükli peatamist ja pärssides PEC-de proliferatsiooni ja migratsiooni. Mõlemad ülaltoodud IFN-id pärsivad neerude eellasrakkude diferentseerumist küpseteks podotsüütideks, mis soodustavad fokaalsete armide moodustumist, kuid mitte glomerulaarset paranemist (163). dsDNA indutseerib podotsüütides IFN-b sekretsiooni. IFN-b ekspressioon aktiveerib IFNAR-i. IFNAR-iga seotud JAK1 ja TYK2 kinaasid fosforüülivad seejärel STAT1, mis soodustab apolipoproteiini L1 (APOL1) transkriptsiooni. Ja aktiveeritud STAT1 reguleerib IFI16 üles, mis käivitab positiivse tagasiside mehhanismi, mis soodustab APOL1 ekspressiooni (116). APOL1 üleekspressioon podotsüütides on väga toksiline. APOL1 alleelid G1 ja G2 on LN-i ja nendega seotud lõppstaadiumis neeruhaiguse riskifaktoridluupuse nefriit(LN-ESRD) afroameeriklastel (164, 165). Täheldatud glomerulaarsete podotsüütide kahjustus LN-s viitab sellele, et APOL1 riskivariandi suurenemine SLE patsientide podotsüütides võib soodustada LN ja LN-ESRD kiiremat progresseerumist (155–157). Hiljutised uuringud on näidanud, et IFN-a seostatakse ka podotsüütide struktuuri ja funktsiooni kahjustustega. IFN-a-l on oluline mõju podotsüütide filtreerimisbarjääri funktsioonile. Samal ajal nõrgendab IFN-a mTORC1 signaali ja indutseerib podotsüütide autofagiat. Suurenenud autofagia leevendab aga IFN-a-indutseeritud podotsüütide kahjustust (166). See näib näitavat kaitsvat negatiivse tagasiside regulatsiooni.
GEC
GEC-d on ka glomerulaarfiltratsiooni barjääri osa. Varasemad uuringud on näidanud, et IFN-I, eriti IFN-a, vahendas endoteeli düsfunktsiooni ja põhjustas EC apoptoosi (167), mis suurendab GEC-de läbilaskvust ja põhjustab glomerulaarfiltratsiooni barjääri funktsiooni kadumise.
RMC
RMC-d on LN-i glomerulaaride võtmetegurfibroosLN-is. Nad mängivad olulist rolli homöostaasis, säilitades glomerulaarstruktuuri, luues ja säilitades mesangiaalset maatriksit, reguleerides filtreerimispinda ja fagotsüteerides apoptootilisi rakke või IC-sid (49). Vastuseks IC-de ladestumisele ja tsütokiinide põhjustatud vigastustele soodustavad RMC-d glomerulaarsustfibrooshüpertroofia ja proliferatsiooni kaudu (168). PDGF-B on proliferatsiooni/migratsiooni indutseeriv kasvufaktor, mis kutsub esile RMC proliferatsiooni glomerulonefriidi korral (169). TGF-b1 aktiveerib allavoolu Smadsi signaaliraja autokriinse / parakriini abil, indutseerides PDGF-B tootmist. IFN-b autokriinne/parakriinne silmus aktiveerib Smad7, mis pärsib Smad3/4 aktivatsiooni ja takistab PDGF-B (170) indutseerimist. Siiski on uuringud näidanud, et IFN-a/b stimulatsioon suurendab TGF-b1 ekspressiooni (44, 78), mis võib suurendada PDGF-B ekspressiooni ja soodustada RMC-de proliferatsiooni. Veelgi enam, IFN-I poolt indutseeritud CXCL10 mitte ainult ei värba leukotsüüte, vaid süvendab ka RMC proliferatsiooni, aktiveerides ERK signaaliraja (171).
Lisaks üleproliferatsioonile on RMC-d üks peamisi strooma genereerivaid rakke, mis sekreteerivad mesangiaalse maatriksi komponente, nagu I tüüpi kollageen (COL I), III tüüpi kollageen (COL III) ja fibronektiin (FN). TGF-b1/Smadsi signaalirada mängib olulist rolli liigses ekstratsellulaarses maatriksis (ECM) (172, 173). Esiteks, TGF-b1 / Smad signaalirada reguleeris maatriksvalgu sünteesi, sealhulgas COL I ja COL III. Teiseks pärsib TGF-b1 / Smad signaalirada maatriksi lagunemist. TGF-b1 lisamine normaalsele glomerulusele vähendas oluliselt plasminogeeni aktivaatori (PA) aktiivsust ja suurendas plasminogeeni aktivaatori inhibiitori 1 (PAI-1) sünteesi (174). TGF-b1 reguleerib MMP-9 (44) ekspressiooni; MMP-de põhiülesanne on lagundada ECM-i komponente, seega tundub, et TGF-b1 suurendab maatriksi lagunemist. Kuid paljud uuringud on näidanud, et MMP-de ja metalloproteinaaside (TIMP) kudede inhibiitorite tase LN-ga patsientide seerumis, uriinis ja glomerulites on suurenenud, millega kaasneb mesangiaalse maatriksi ladestumine (78, 175–179). . Üleekspresseeritud MMP-d suhtlevad TIMP-dega, muutes maatriksi koostist, et soodustada mesangiaalse maatriksi laienemist (178). IFN-a/b kutsub esile MMP-9 ja TIMP-1 kõrge ekspressiooni neerudes (78). Lisaks muudab TGF-b1 mesangiaalsete a1b1 ja a5b1 integriinide ja nende ligandide (nagu laminiin, kollageen ja FN) ekspressiooni, soodustades maatriksi adhesiooni (180).
IFN-I võib kaudselt indutseerida TGF-b1 ekspressiooni RMC-des. Lisaks CXCL10-le indutseeris IFN-I monotsüütide kemotaksise valkude 1 (MCP-1/CCL2) ja IL6 RMC-de ekspressiooni. Suurenenud MCP-1 tase stimuleerib TGF-b1 moodustumist neerurakkudes (181) ja indutseerib Col IV mRNA ekspressiooni, kollageeni ladestumist ja FN ekspressiooni (182). IL-6 roll neerudesfibroosjääb vastuoluliseks. Varasemad uuringud on näidanud, et IL{0}} ei mängi neerude arengus olulist rollifibroos(183). Hiljutised uuringud on näidanud, et IL-6 ja selle retseptori üleekspressioon vähendab FN ja Col IV arvukust RMC-des (184); IL-6 trans-signaali ülekanne võib olla seotud neerufibroosi tekke ja arenguga (185). See on kooskõlas teooriaga, mille kohaselt IL-6 signaaliülekannet vahendavad kaks peamist rada. IL-6 põletikuvastast toimet vahendatakse klassikaliste signaaliradade kaudu, samas kui põletikuvastast omadust vahendavad trans-signalisatsiooniradad (186). Lisaks põhjustavad IFN-I autokriinsed/parakriinsed ahelad suures osas RMC-de surma (121). Üldiselt avaldab IFN-I olulist kahjustavat mõju RMC-dele (187, 188).
IFN-I soodustab neerude interstitsiaalset fibroosi
Neerude interstitsiaalnefibrooson kroonilise põletikulise protsessi tagajärg. Kroonilise põletiku ajal interakteeruvad erinevad rakukomponendid ja keerulised signaalivõrgud, põhjustades neerude müofibroblastide arengut, mis põhjustab ECM-i liigset kuhjumist, mis on erinevate krooniliste neeruhaiguste peamine ja ühine tunnusjoon. Müofibroblastide võimalik päritolu neeruepiteeli/endoteelirakkudest, fibroblastidest või peritsüütidest on endiselt aruteluobjekt (189–195). LeBleu VS et al. näitas, et proliferatiivsed müofibroblastid moodustavad 50 protsenti, mis on saadud residentidest fibroblastidest; mitteproliferatiivsed müofibroblastid tekivad luuüdist (35 protsenti), endoteeli-mesenhümaalseks üleminekuprogrammist (EndMT) (10 protsenti) ja epiteeli-mesenhümaalseks üleminekuprogrammist (EMT) (5 protsenti) diferentseerumise kaudu (193). . TGF-b1 mängib endiselt keskset rolli paljudes fibrootilistes tegurites (196). Esiteks soodustab TGF-b1 fibroblastide proliferatsiooni. fibroblastide kasvufaktor 2 (FGF-2) on fibroblastide võimas mitogeen, mis soodustab fibroblastide autokriinset kasvu (197). TGF-b1, PDGF-B ja FGF-2 soodustavad ühiselt fibroblastide vohamist (197–199). Teiseks soodustab TGF-b1 teiste rakkude muundumist müofibroblastideks. TGF-b1 kutsub esile TEC-de ja GEC-de funktsionaalse transformatsiooni müofibroblastideks, mis vastutavad ECM-i sadestumise eest (193, 200–204). MMP-9 osaleb EndMT-s ja EMT-s Notchi signaalimise ülesreguleerimise kaudu ning selle aktiveerimine toimub TGF-b1-st allavoolu (205, 206). FGF-2 mängib olulist rolli ka EMT-s (207–209). TGF-b1 osaleb ka fibroblastide-müofibroblastide transformatsioonis TGFR1 fosforüülimise ja sellele järgneva Smad2/3 raja kaudu, mis vahendab a-SMA transkriptsiooni ja müofibroblastide diferentseerumist (210). TGF-b1 ja PDGF muudavad fibroblastid müofibroblastideks (211, 212), mis koos fibroblastidega toodavad ECM-i (213, 214). Lisaks TGF-b1 signaalirajale kutsub PDGF-i signaalimine esile peritsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist müofibroblastideks (64, 215–218). Lisaks reguleerib TGF-b1 PA, PAI-1, MMP-9 ja integriini, et pärssida maatriksi lagunemist ning soodustada ECM-i akumulatsiooni ja interstitsiaalsetfibroos(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 toodavad peamiselt TEC-d. Kas IFN-I indutseerib TEC-sid TGF-b1 sekreteerima, jääb veel näha. IFN-a kutsub esile barjääri ebastabiilsuse ja TEC-de (219–221) apoptoosi, mis võib TEC-e aktiveerida. Hiljutistes üherakuliste RNA sekveneerimise uuringutes LN-patsientide neerubiopsiate kohta oli IFN-I vastuse geenide ekspressioon LN-ga patsientide TEC-des oluliselt kõrgem kui tervetel kontrollisikutel (222) ning korreleerub kliiniliste skooride ja vastusega. ravile (223). Aktiveeritud TEC-d sekreteerivad mitmeid põletikueelseid vahendajaid ja neelavad rohkem ringlevaid monotsüüte neerutuubulointerstitiumi; infiltreerunud monotsüüdid muutuvad aktiveeritud makrofaagideks (224). IFN-I värbas ka makrofaage infiltreeruma (78). Aktiveeritud makrofaagid sekreteerivad PDGF, TGF-b1, MMP ja TIMP, mis osalevad kudede reguleerimisesfibroos(224). Samamoodi võib IFN-I tõhustada neerude interstitsiaalset protsessifibroosMCP-1/CCl2 ja IL-6 kaudu (181, 184, 185).
IFN-I soodustab neerude mikrovaskulaarseid kahjustusi
Vaskulaarse endoteeli vigastuse ja paranemise vaheline tasakaalustamatus on vaskulaarsete kahjustuste peamine sündmus. IFN-I rikub selle tasakaalu (225). Endoteeli eellasrakud (EPC) on peamine parandusmehhanism. IFN-I indutseerib CXCL9/10/11 ekspressiooni. CXCL9/ 10/11 aktiveerib kemokiiniretseptori -3B (CXCR3B)-Gs-adenülüültsüklaasi (AC)-tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP)-proteiinkinaasi A (PKA) signaaliülekanderadasid, soodustades otseselt EC-de ja EPC-de talitlushäireid ( 225). Samuti reguleerib see üles teiste EPC-d soodustavate düsfunktsiooni tegurite (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) funktsiooni ja reguleerib alla proangiogeensete molekulide (IL{{26) funktsiooni. }}b ja VEGF (167)), mis põhjustab kaudselt EPC düsfunktsiooni.
IFN-I soodustab veresoonte ebatäiuslikkust, mõjutades peritsüüte. IFN-I reguleerib TGF-b1 ja PDGF ekspressiooni (44, 78, 170). TGF-b1 ja PDGF signaalirajad indutseerivad peritsüüte vohama ja diferentseeruma müofibroblastideks (64, 215–218). Peritsüüdid on kinnitatud kapillaari seina pinnale ja jagavad fibroblastidega arengulist päritolu. Normaalsed peritsüüdid stabiliseerivad veresoonte seinu ning säilitavad veresoonte rahu ja terviklikkuse. Aktiveeritud peritsüüdid eraldatakse veresoonte seinast ja muudetakse müofibroblastideks (195, 228–232). Peritsüütide kadumine põhjustab habraste kapillaaride ja ebastabiilsete patoloogiliste veresoonte moodustumist, mille tulemuseks on neerude veresoonte hõrenemine (233). Neerutuubulite ümber olevate kapillaaride kadu on tihedalt seotud neerudegafibroos.
KOKKUVÕTE
Rakuvaba DNA/RNA akumuleerumine on luupuse ja LN-i algetapp. Rakuvaba DNA/RNA ja IC-de nukleiinhappekomponendid käivitavad DNA/RNA andurid neerurakkudes, aktiveerides seega IFN-I tootmise signaaliraja. IFN-I omakorda indutseerib nukleiinhapete kokkupuudet ja autoantikehade moodustumist. IFN-I toimib neerude residentrakkudele ja osaleb kogu neerukahjustuse protsessis, eriti TGF-b1/Smadsi signaaliraja aktiveerimises. Samuti värbab IFN-I leukotsüüte neerukudedesse CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK signaaliraja kaudu, parandades neerude töödfibroosvastuseks. Lisaks soodustab IFN-I neerude mikrovaskulaarseid kahjustusi, kahjustades veelgi neerufunktsiooni. IFN-I leidub peaaegu kõigis LN-i patogeneesi lülides. Seetõttu mängib IFN-I olulist rolli LN patogeneesis. IFN-I süsteemide sihtimine neerudes omab potentsiaalset terapeutilist toimet LN-i enneaegsele tekkele SLE-ga patsientidel. Samuti viitab see sellele, et neeruresidentide rakkude immuunfunktsioon on suurem kui LN-i neerude immuunrakkudel ja neeruresidentrakud on LN-i esinemise ja arengu domineeriv mängija ja aktseptor. Neerude residentrakkude uuring süvendab veelgi LN-i mõistmist ja aitab tulevikus kaasa LN-i sihipärasele ravile.
AUTORI KAASALAD
XD ja YR otsisid kirjandust ja koostasid artikli mustandi. XH andis ülevaate. XH muutis artiklit. Kõik autorid panustasid artiklisse ja kiitsid esitatud versiooni heaks.
RAHASTAMINE
Seda tööd toetasid Hiina riiklik loodusteaduste sihtasutus (nr 61562021 ja nr 81560275, nr 81960885, nr 81260139, nr 81060073, nr 30560161), Hainani peamised teadus- ja tehnoloogiaprojektid0 (9Z0DK1J2). akadeemilise tipptaseme nimel noorte teaduse ja tehnoloogia innovatsiooniprogramm (201515), Hainani sotsiaalse arengu eriprojektid (ZDYF2018103 ja 2015SF39).
TUNNUSTUS
Autorid tänasid Xiayang Cheni selle dokumendi läbivaatamise ja muutmise eest.
VIITED
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Värskendus sisse lülitatudLupus nefriit. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C jt. Lupusnefriidi esinemissagedus ja tulemus: rahvusvahelise kohordiuuringu tulemused. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Värskendus sisse lülitatudLupus nefriit: 2020. aasta põhiõppekava. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Rassilised ja etnilised erinevused süsteemse erütematoosluupuse esinemissageduses ja ilmingute tekkeni: California luupuse seireprojekt. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatricLupus nefriit. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Lupusnefriidiga patsientide ellujäämise analüüs ja suremuse põhjused. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Neeruhaiguse lõppstaadiumis risk patsientidel, kellelLupus nefriit, 1971-2015: Süstemaatiline ülevaade ja Bayesi metaanalüüs. Arthritis Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. Pikaajaline suremus ja neerukahjustus 100-st patsiendist koosnevas rühmasLupus nefriit. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Süsteemse erütematoosluupuse suremus ja potentsiaalselt kaotatud eluaastad: populatsioonipõhine kohordiuuring. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD jt. Suremus süsteemse erütematoosluupuse korral. Arthritis Rheum (2006), 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G jt. Kaheaastane, randomiseeritud, kontrollitud belimumabi uuring luupusnefriidi korral. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mükofenolaatmofetiil Hiina patsientide ravisLupus nefriit: APRISMA-ühilduv metaanalüüs. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoantikehad ja püsivad neerurakud patogeneesisLupus nefriit: tundmatu tundmaõppimine. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 139365.
14. Lech M, Anders HJ. PatogeneesLupus nefriit. J Am Soc Nephrol (2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Nekrootiliste nukleosoomide vastaste DNA-vastaste antikehade nefritogeenne potentsiaal. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nukleaasipuudused soodustavad lõppstaadiumitLupus nefriitKuid mitte nefritogeenne autoimmuunsus (NZB × NZW) F1 hiirtel. Immunol Cell Biol (2011) 89:90–9.
17. Yung S, Chan TM. Dsdna-vastased antikehad ja püsivad neerurakud – nende oletatavad rollid neerukahjustuste patogeneesisLupus nefriit. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH jt. Cpgodn-indutseeritud maatriksi metalloproteinaasi-9 ekspressiooni jaoks on vajalik MAPK ja NF-Kb tasuline retseptor 9 sõltuv aktiveerimine. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E jt. Toll-like retseptorite 9 agonistid soodustavad rakkude invasiooni, suurendades maatriksi metalloproteinaasi aktiivsust. Mol Cancer Res (2006) 4:437–47.
20. Üldine CM. Metalloproteinaasi substraadi spetsiifilisuse molekulaarsed määrajad: maatriksmetalloproteinaasi substraadi siduvad domeenid, moodulid ja eksosiidid. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.