Ventilaatorist põhjustatud neerukahjustus: kas uued biomarkerid on ennetamise võti?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski et al

Abstraktne

Mehaaniline ventilatsioon on seotud ägeda haigestumise riski olulise suurenemiseganeerud vigastus(AKI). määrAKImehaanilise ventilatsiooni tõttu ja sellega seotud suremus jääb lubamatult kõrgeks. Ennetavad ja terapeutilised strateegiad on ilmselgelt puudulikud. Ventilaatorist põhjustatudneerudArvatakse, et vigastus tekib hemodünaamika muutuste tõttu, mis kahjustavadneeru-perfusioon, neurohumoraalsed muutused neerusiseses verevoolus ja süsteemsed põletikulised vahendajad, mis on põhjustatud ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustusest. Nende mehhanismide põhjustatud neeruvigastuste riski võib muuta avatud kopsukaitsega ventilatsioon väikese hingamismahu ja kõrge positiivse väljahingamise lõpprõhuga. Kuid need strateegiad võivad mõnes olukorras suurendada ka vigastuste ohtu ja arstidel on piiratud võimalused iga konkreetse patsiendi jaoks optimaalse ventilaatoristrateegia kindlakstegemiseks. Uudsed uriini biomarkerid on näidanud võimet ennustada AKI-d enne klassikalisi kliinilisi tunnuseid, nagu vähenenud uriinieritus ja suurenenud kreatiniinisisaldus. Need biomarkerid võivad olla varajaseks märgiks intensiivistajatele vigastava ventilaatori strateegia ja traditsioonilise juhtimise ebaõnnestumise kohta.

MärksõnadVentilaatorist põhjustatudneerudvigastus· Uriini biomarkerid

Cistanche tubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Kriitiliselt haigetel patsientidel on elupäästva sekkumisena sageli vajalik mehaaniline ventilatsioon. Kuid mehaaniline ventilatsioon suurendab ka akuutse riskineerudvigastus (AKI) kolmekordne [1]. AKI tagajärjed mehaaniliselt ventileeritud patsientidel on olulised, kuna AKI iseseisev suremus intensiivravi osakonnas (ICU) on 30–50 protsenti [2] ning kombineeritud hingamispuudulikkuse ja AKIga patsientide suremus on 60–80 protsenti. [3]. Mehaanilise ventilatsiooni süsteemsete mõjude ulatuslikud uuringud on andnud olulise ülevaate ventilaatorist põhjustatud neerukahjustuse (VIKI) võimalike mehhanismide kohta. Kahjuks jääb AKI esinemissagedus mehaaniliselt ventileeritud patsientidel vastuvõetamatult kõrgeks ning ennetus- ja ravistrateegiad on väga piiratud. Selles ülevaates kirjeldame oma praeguseid teadmisi VIKI mehhanismide kohta ja arutame uudsete uriini biomarkerite potentsiaalset rolli kui vahendit, mis juhendab intensiivistid neeru kaitsva mehaanilise ventilatsiooni strateegia valimisel.

Mehhaanilise ventilatsiooni põhjustatud neerukahjustuse mehhanismid ja praegune lähenemine

Mehaanilise ventilatsiooni kahjulikud mõjud neerudele on teada juba üle 70 aasta. 1947. aastal avaldasid Drury jt. [4] olid meile teadaolevad esimesed, kes uurisid seda mõistet, mõõtes uurea kliirensit inimestel, kes puutusid kokku erineval tasemel pideva positiivse hingamisteede rõhuga. Nad täheldasid selget pöördvõrdelist seost püsiva positiivse hingamisteede rõhu taseme ja neerufunktsiooni vahel ning autorid jõudsid järeldusele, et mehaaniline ventilatsioon kutsus esile "vereringe stressi", mida saab tuvastada neerufunktsiooni langusega. Hilisemad uuringud koertega aitasid kaasatud mehhanisme selgitada, näidates, et positiivse rõhuga ventilatsioon vähendab südame väljundit, takistades venoosset tagasivoolu [5]. Hiljem avastati, et mehaanilise ventilatsiooni käigus vabanevad neurohumoraalsed vahendajad mõjutavad ka neerude verevoolu ajukoorest medullasse, mis viib naatriumi reabsorptsioonini ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemiseni. Naatriumi reabsorptsioon neerudes nõuab kõrget hapnikukasutust [6]; seetõttu võib mehaaniline ventilatsioon vähendada hapniku kohaletoimetamist süsteemsete hemodünaamiliste mõjude kaudu, suurendades seejärel hapniku kasutamist neurohumoraalsete vahendajate kaudu.

Hiljuti on pakutud ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustust (VILI) kui teist AKI mehhanismi põletikulise läbirääkimise kaudu kopsust neerudesse [7]. Kuigi mehhaanilisel ventilatsioonil on elu toetamisel suur roll, näitavad tõendid, et teatud ventilaatori seadistused võivad mõnel juhul põhjustada kopsukahjustusi või süvendada kopsukahjustust, kui see on tuvastatud [8]. Positiivse rõhuga ventilatsioon, kasutades suuri hingamismahtusid ja sellega seotud kõrget transpulmonaalset rõhku, võib venitada kopse ja põhjustada alveolaar-kapillaarmembraani kahjustusi (st volutrauma ja barotrauma). Lisaks võivad mõned kopsuüksused, eriti need, millel on kõrge pindpinevus, olla korduva alveolaarse kollapsi ja uuesti avanemise (st atelektrauma) tõttu kopsukahjustuse ohus [8]. VILI põhjustab kahjustatud kopsuepiteeli- ja endoteelirakke, mis aktiveerivad kaasasündinud immuunkaskaade, mille tulemuseks on põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-6 ja TNF-[8], vabanemine. Need tsütokiinid võivad seejärel siseneda süsteemsesse vereringesse ja levitada põletikulisi kaskaade neerudes protsessis, mida nimetatakse biotraumaks [8]. Imai et al. [9] näitasid, et biotrauma on VIKI tõenäoline mehhanism, näidates, et küülikute seerum, mis allutati kahjustavale ja suure hingamismahuga ventilatsioonile, põhjustas in vitro neerude apoptoosi.

Avatud kopse kaitsev ventilatsioon viitab ventilatsioonistrateegiale, mille eesmärk on ennetada VILI-d ja süsteemset biotraumat madala hingamismahuga, et vältida alveoolide ülepaisumist ja kõrget positiivset väljahingamise lõpprõhku (PEEP), et vältida atelektraumat. 2000. aastal avaldasid ägeda respiratoorse distressi sündroomi võrgustiku uurijad maamärgilise ARMA uuringu, mis näitas, et see avatud kopsu kaitsva ventilatsiooni strateegia parandas neerutulemusi, mõõdetuna neerupuudulikkuseta päevade järgi, ja vähendas ägeda respiratoorse distressi sündroomiga patsientide suremust [10]. . Nimelt näitas hiljutine süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, et mehaaniline ventilatsioon jääb AKI sõltumatuks riskiteguriks vaatamata ARMA ventilatsiooniprotokollile [1] ja muid ravimeetodeid praegu ei eksisteeri. Üks uudsete ravimeetodite väljatöötamise takistusi on asjaolu, et epidemioloogiliste uuringute põhjal jääb ebaselgeks, kas kaasaegne mehaaniline ventilatsioon on tegelikult AKI "põhjus", mitte seos. Näiteks on võimalik, et AKI kõrgem määr mehaaniliselt ventileeritud patsientidel on lihtsalt tingitud tavalistest kaasuvate haiguste protsessidest või ravimeetoditest, nagu sedatsioonid ja antibiootikumid, või lihtsalt haiguse raskusastme marker. Põhjuslikule seosele viitab tugevalt tõsiasi, et isegi tagasihoidlikud positiivsed rõhud, mida rakendati varem tervetele koertele või inimestele, põhjustavad uriinierituse langust [4, 5], kuid selle täpseid mehhanisme ei ole täielikult välja selgitatud. Põhjusliku seose tõestamiseks ja potentsiaalselt muudetavate terapeutiliste sihtmärkide tuvastamiseks on selles valdkonnas ilmselgelt vaja täiendavaid uuringuid.

Uriini biomarkerid VIKI ja "patsiendispetsiifilise" mehaanilise ventilatsiooni varajases tuvastamises Praegu rakendatakse ARMA protokolli peaaegu kõikidele intensiivraviosakonna patsientidele kui "üks suurus sobib kõigile" mehaanilisele ventilatsioonile. Hiljutised andmed on aga näidanud, et selles protokollis kasutatud hingamismahud (6–8 ml/kg ideaalkehakaalu kohta) võivad mõnel patsiendil siiski põhjustada VILI-d, samas kui teistel võib kõrgema taseme tõttu tegelikult veidi suuremate hingamismahtudega paremini hakkama saada. sedatsiooni, mis on vajalik madalate hingamismahtude säilitamiseks [11]. Samuti on ebaselge, milline on "parim PEEP", mis aitab vältida elektrit, säilitades samal ajal piisava neeruperfusiooni. Seetõttu usuvad paljud intensiivispetsialistid, et patsiendispetsiifilisem lähenemine võib olla parem, ja tehakse ulatuslikku tööd, mis keskendub uudsetele mõõtmistele, mis võiksid arstid suunata iga konkreetse patsiendi jaoks kõige sobivamate ventilaatori seadete valimisel [11]. Näiteks kui arstid teaksid, et praegused ventilaatori seadistused, mida nad konkreetsel patsiendil kasutavad, mõjutavad neerud negatiivselt, kaaluksid nad peaaegu kindlasti muudatust. Hiljuti on mitmed uued uriini biomarkerid näidanud võimet ennustada AKI-d enne kliinilist avastamist. Nende biomarkerite kasulikkus VIKI ärahoidmisel tuleb veel kindlaks teha, kuid pakutav teave võib olla intensiivitöötajatele äärmiselt väärtuslik reaalajas väljundina pärast mehaanilise ventilatsiooni käivitamist.

On näidatud, et metalloproteinaas 2 inhibiitori koe kontsentratsioon uriinis korrutatuna insuliinitaolise kasvufaktorit siduva valgu 7 kontsentratsiooniga ennustab täpselt mõõduka kuni raske AKI väljakujunemist hingamisteede või kardiovaskulaarsete häiretega ICU patsientidel [12, 13 ]. Seda biomarkerite kombinatsiooni hakatakse laialdaselt kasutama intensiivraviosakonnas kogu maailmas ja nende võime viia AKI ennetamiseni tundub paljutõotav. Teised uriini biomarkerid, mis näitavad paljutõotust, on need, mis põhinevad neerude mitokondriaalsel kahjustusel, mille avastasid Whitaker et al. [14, 15]. Need uurijad kasutasid loommudeleid, et näidata, et mitokondriaalsed kõrvalsaadused, mitokondriaalne DNA [15] ja ATP süntaasi subühik [14], erituvad uriini pärast vaid 10-minutilist neeruisheemiat ja reperfusiooni. Hiljem näitasid nad, et nende mitokondriaalsete fragmentide tase uriinis ennustab AKI arengut inimestel pärast kardiotorakaaloperatsiooni. Mitokondritel põhinevad biomarkerid võivad olla eriti kasulikud VIKI ennustamisel, kuna on mehaaniliselt mõistlik, et VIKI soodustaks mitokondriaalseid vigastusi. Nagu eelnevalt öeldud, põhjustab mehaaniline ventilatsioon muutusi neerude verevoolus, mis võib samaaegselt vähendada hapniku kohaletoimetamist ja suurendada hapnikutarbimist. See hapnikuvarustuse kasutamise tasakaalustamatus põhjustab eeldatavasti sügavat neerude mitokondriaalset kahjustust, mis võib tekkida enne uriinierituse vähenemist ja kreatiniini taseme tõusu.

Entusiasmi nende biomarkerite vastu kahandab asjaolu, et puuduvad sekkumiskatsed, mis näitaksid paremaid tulemusi. VIKI ennetamine pakub ainulaadset võimalust sekkumiskatseks, sest harva ei tea arstid täpselt, millal neerustress tekib (nt positiivse rõhuga ventilatsiooni käivitamine). Uriini biomarkerite taset saab hinnata enne ja pärast mehaanilise ventilatsiooni alustamist ning arstid võivad muuta või säilitada ventilaatori seadeid või kaaluda tulemuste põhjal täiendavat hemodünaamilist tuge. Neid biomarkereid saab kasutada ka koos kopsukahjustuse skooride ja kopsumehaanika hindamistega, et tuvastada need patsiendid, kes ei reageeri traditsioonilisele avatud kopsu kaitsvale ventilatsioonile ja võivad vajada varajast neuromuskulaarset blokaadi, kõhuli positsioneerimist või kehavälist membraani hapnikuga varustamist.

Järeldus

AKI esineb tavaliselt mehaaniliselt ventileeritud patsientidel ja sellega seotud suremus on erakordselt kõrge. Vaatamata olulistele edusammudele meie teadmistes kopsude ja neerude koostoimete kohta, jääb VIKI täpsete mehhanismide kohta endiselt palju küsimusi. Arvestades suurt kliinilist mõju, arstide ja teadlaste arvukaid lahtisi küsimusi ning ainulaadset võimalust ennetavateks teraapiateks, soovitame sellele teemale rohkem keskenduda. Uued terapeutilised strateegiad oleksid meie relvastusse teretulnud täiendus ja tõenäoliselt nõuavad multidistsiplinaarset lähenemist nefroloogide, pulmonoloogide, teadlaste ja intensiivraviarstide kaasamisel.

Tänuavaldused

Dr Mark L. Hepokoskit toetab NIH T32 DK104717. Dr Atul Malhotra on NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 ja T32 HL134632 PI ning R21 HL121794, RO1 HL119201 ja RO1 HL081823 kaasuurija. Ameerika Rindkereühingu ametnikuna on dr Atul Malhotra alates 2012. aastast loobunud igasugusest välisest isiklikust sissetulekust. ResMed, Inc. tegi heategevusliku annetuse UC San Diego unekeskuse toetuseks. Dr Prabhleen Singh on veteranide asjade (VA) teeneteauhinna BX002175 ja NIH R03 DK101841 PI juht. Dr Crotty Alexander on American Heart Associationi algtoetuse 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brieni keskuse Daniel O'Connori stipendiaadi auhind NIH P30-DK079337, VA BLR&D karjääriarengu auhind 1IK2BX0013 ja A.A. Sihtasutuse auhind. Sisu eest vastutavad ainult autorid ja see ei pruugi kajastada rahastamisallikate ametlikke seisukohti.

Avalikustamisavaldus

Autorid kinnitavad, et puuduvad konkureerivad finantshuvid.

Viited

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invasiivne mehaaniline ventilatsioon kui ägeda neerukahjustuse riskitegur kriitilises seisundis: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: seos AKI ja pikaajaliste neeru- ja kardiovaskulaarsete tulemuste vahel Ameerika Ühendriikide veteranidel. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostiline kihistumine kriitiliselt haigetel dialüüsi vajava ägeda neerupuudulikkusega patsientidel. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Pideva survehingamise mõju neerufunktsioonile. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Neerufunktsiooni häire mehhanismid positiivse väljahingamisrõhuga ventilatsiooni ajal. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Neerude hapnikuga varustamine ja hemodünaamika neerukahjustuse korral. Nephron 2017; 137:260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Ventilaator-indutseeritud kopsukahjustus suurendab ekspressiooni, kahjustab nende põletikulisi vahendajaid neerus. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustus. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Vigastav mehaaniline ventilatsioon ja lõpp-organ epiteelirakkude apoptoos ja elundite düsfunktsioon ägeda respiratoorse distressi sündroomi eksperimentaalses mudelis. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: ventilatsioon madalama hingamismahuga võrreldes traditsiooniliste hingamismahtudega ägeda kopsukahjustuse ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral. N Ingl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mehaaniline ventilatsioon ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral ATS 2016: patsiendipõhise strateegia otsimine. J Thorac Dis 2016;8 (suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Rakutsükli peatamise biomarkerite avastamine ja valideerimine inimese ägeda neerukahjustuse korral. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: valideerimine rakutsükli peatamise biomarkerid ägeda neerukahjustuse korral, kasutades kliinilist otsust. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Uriini ATPsüntaasi allüksus on neeru mitokondriaalse düsfunktsiooni uudne biomarker ägeda neerukahjustuse korral. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: uriini mitokondriaalne DNA on mitokondriaalse katkestuse ja neerufunktsiooni häire biomarker ägeda neerukahjustuse korral. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.