Praegune farmakoloogiline sekkumine ja meditsiiniline juhtimine diabeediga neerusiirdamise saajatele
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1ja Hirohito Ichii1,*
Abstraktne:Hüperglükeemia pärastneerudsiirdamine on tavaline nii diabeetikutel kui ka mittediabeetilistel patsientidel. Nii siirdamiseelne kui ka -järgne suhkurtõbi on seotud suurenenudneerudallografti ebaõnnestumine ja suremus. Glükoosi juhtimine võib olla keerulineneerudsiirdaminesaajad. Hüperglükeemia patofüsioloogia ja muster järgmistel patsientidelneerudsiirdamine erineb II tüüpi suhkurtõvega patsientidest. Olemasoleva ja siirdamisjärgse suhkurtõvega patsientidel on vähe andmeid hüperglükeemia ravi kohta pärast.neerudsiirdamine. Järgmises artiklis käsitletakse siirdamiseelse ja -järgse suhkurtõve nomenklatuuri ja diagnoosimist, siirdamisega seotud hüperglükeemia mõju patsiendi ja neerude allotransplantaadi tulemustele, riskitegureid ja hüperglükeemia võimalikke patogeenseid mehhanisme pärast neerusiirdamist, glükoosi reguleerimist enne ja pärast. siirdamine ja siirdamisjärgse suhkurtõve ennetamise viisid.
Märksõnad:suhkurtõbi;neerudsiirdamine; siirdamisjärgne suhkurtõbi (PTDM); siirdamisjärgne uusdiabeet (NODAT); tsüklosporiin; takroliimus; dipeptidüülpeptidaasi-4 (DDP-4) inhibiitorid
Cistanche deserticola hoiab ära neerupuudulikkuse, proovi saamiseks klõpsake siin
1. Sissejuhatus
Neersiirdamine(KT) on praegu kõige lootustandvam neeruasendusravi vorm [1]. KT parandab dialüüsiga võrreldes patsientide ellujäämist, elukvaliteeti [2] ja kulutõhusust [3]. Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) andmetele tuginedes on KT 23. veebruari 2021 seisuga muutunud tavapäraseks praktikaks, aastatel 1988–2021 on USA-s selle protseduuri läbinud peaaegu pool miljonit inimest. Arvukate immunosupressiivsete ainete kasutamine. on parandanud siiriku ja patsientide ellujäämist, mis on viinud pikaajalise retsipientravini [4]. Immunosupressiivsed ained, sealhulgas kortikosteroidid, tsüklosporiin ja takroliimus, mõjutavad glükoosi metabolismi ja suurendavad diabeedi (DM) riski.
Ameerika Ühendriikide neeruandmete süsteemi (USRDS) andmete analüüs näitab, et siirdamiseelne diabeet esineb 24 protsendil patsientidest ning siirdamisjärgse suhkurtõve (PTDM) koguarv on 1 ja 3 aastat pärast KT-d 16 protsenti ja 24 protsenti juhtudest. vastavalt [5]. Siirdamiseelset DM-i on seostatud transplantaadi ebaõnnestumise ja surmaga pärast KT-d, kusjuures enam kui 60 protsendil neist patsientidest on surma põhjuseks kardiovaskulaarsed sündmused. Siiski on surmaga tsenseeritud siiriku kadu ja siiriku äge äratõukereaktsioon võrreldavad siirdamiseelse DM-iga ja ilma selleta [6]. Teisest küljest on PTDM-i seostatud transplantaadi äratõukereaktsiooni, siiriku ebaõnnestumise ja surma suurenemisega, erinevalt DM-ita retsipientidest [7]. Selles ülevaates käsitletakse esmalt siirdamiseelse ja -järgse DM terminoloogiat ja diagnoosi. Teiseks selgitatakse siirdamisega seotud hüperglükeemia mõju südame-veresoonkonna haigustele, suremusele ja siirikuga seotud tüsistustele. Kolmandaks arutatakse muutusi glükoosi metabolismis ja tegureid, mis soodustavad hüperglükeemiat pärast KT-d. Eelkõige käsitletakse diabetogeensete immunosupressiivsete ainete ja kroonilise viirusinfektsiooni mõju siirdamisjärgsele hüperglükeemiale. Neljandaks arutleme glükoosisisalduse reguleerimise üle siirdamiseelsel ja -järgsel perioodil ning analüüsime diabeedivastaseid aineid, mille tõhusust ja ohutust KT-retsipientidel on hinnatud. Lõpuks arutame PTDM-i ennetamise strateegiaid.
2. Suhkurtõve mõju neerusiirdamisele
2.1. Terminoloogia ja diagnostika
Olemasoleva või siirdamiseelse DM-ga patsiendid on määratletud kui patsiendid, kellel on DM kliiniline diagnoos enne KT-d. Siirdamiseelne DM suurendab KT-transplantaadi ebaõnnestumise ja suremuse riski [6]. Patsiendid, kellel esineb siirdamisjärgne hüperglükeemia, klassifitseeritakse kas siirdamisjärgse diabeedi (NODAT) või PTDM-i alla. NODAT on termin patsientide kohta, kellel tekib pärast KT-d uus DM, ja see ei hõlma patsiente, kellel on diagnoosimata eelnev diabeet, samuti siirdamisjärgne ajutine hüperglükeemia, mis on tavaliselt põhjustatud suurtes annustes steroidide induktsioonist. NODAT-i peetakse tahkete elundite siirdamise komplikatsiooniks. Läbilõikeuuring näitab, et 8 protsendil KT kandidaatidest on diagnoosimata DM ja 37 protsendil neist on diabeedieelsed seisundid [8]. Diagnoosimata siirdamiseelse DM-i levimuse tõttu asendatakse NODAT PTDM-ga. PTDM-i iseloomustatakse kui äsja diagnoositud DM-i, mis on olemas, kuid enne KT-d avastamata. Diabeedi alamklassifikatsioon pärast siirdamist NODAT-i ja PTDM-i on oluline diagnoosimata siirdamiseelse DM-i levimuse tõttu. See võib olla tingitud mitmest põhjusest. Esiteks jääb siirdamiseelne DM sageli kroonilise mõju tõttu diagnoosimataneerudhaigusinsuliini metabolismile ja kliirensile. Teiseks, suukaudset glükoositaluvuse testi, mis on eelistatud ja täpsem meetod DM diagnoosimiseks, ei hinnata KT kandidaatidel rutiinselt. Kolmandaks, kuna surnud doonori KT ooteaeg on pikenenud, võib mõnel KT kandidaadil sel perioodil tekkida diagnoosimata DM.
PTDM-i diagnoosimise juhised on tühja kõhu plasma glükoosisisaldus rohkem kui ühel korral 126 mg/dl või sellega võrdne, juhuslik plasma glükoos 200 mg/dl või sellega võrdne sümptomitega või 2 h plasma glükoosisisaldus 200 või suurem mg/dl pärast 75 g suukaudset glükoositaluvuse testi (OGTT), mis on eelistatud hindamismeetod. Hemoglobiin A1C (HbA1C), mis on suurem või võrdne 6,5 protsendiga, saab PTDM-i skriinimiseks kasutada ainult 45 päeva pärast KT-d, kuna varasel siirdamisjärgsel perioodil on võimalikud segavad tegurid [9]. Varajane siirdamisjärgne aneemia, dünaamiline funktsioonneerudallograft ning rauda ja erütropoetiini stimuleerivate ainete kasutamine on näidanud, et neil on mõju HbA1C-le sõltumata glükeemilistest muutustest [9]. Lisaks on stressi hüperglükeemia varases KT-järgses faasis väga levinud (esineb umbes 90 protsendil retsipientidest) [10]. Seetõttu tuleks PTDM-i diagnoosida alles siis, kui patsiendi seisund on stabiliseerunud immunosupressiivsete säilitusainetega ilma infektsiooni või äratõukereaktsioonita. Pange tähele, et PTDM-i diagnoosil pole lõppkuupäeva. Kui KT-retsipiendil diagnoositakse DM 1, 5 või 10 aastat hiljem, on tal endiselt õigus saada nimetus PTDM.
Kuna PTDM ja NODAT ei võta arvesse diabeedieelses staadiumis patsientide populatsiooni, on loodud uus terminoloogia, mis hõlmab täielikult kogu riskirühma: siirdamiseelne diabeet, NODAT ja PTDM. Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (ADA) ja Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel hõlmab siirdamisega seotud hüperglükeemia (TAH) diagnoos PTDM-i, tühja kõhuga glükoosisisalduse (IFG) ja glükoositaluvuse häireid (IGT) üldpopulatsioonis (tabel). 1).
2.2. Siirdamisega seotud hüperglükeemia mõju südame-veresoonkonna haigustele ja suremusele
On näidatud, et nii siirdamiseelne DM kui ka PTDM mõjutavad patsiendi ellujäämist negatiivselt [11]. Mitmed uuringud on seostanud PTDM-i südame-veresoonkonna haiguste (CV) suurenenud riskiga [12–14]. USRDS-i kogutud registriandmed näitasid, et pärast PTDM-i diagnoosimist suurenes siirdamisjärgse müokardiinfarkti risk 60 protsenti [14]. CV sündmuste esinemissagedus normoglükeemiaga patsientidel oli oluliselt suurem IFG ja PTDM patsientidel. Lisaks oli plasma glükoosisisalduse tõus üle 100 mg/dl korrelatsioonis CV riski suurenemisega mis tahes ajal pärast esimest kuud pärast KT-d [12]. Neid leide toetades näitasid organite hankimise ja siirdamise võrgustiku/Ühinenud elundite jagamise võrgustiku (OPTN/UNOS) andmed, et siirdamiseelne DM on seotud kõigi põhjuste ja CV-surmade suurenenud riskiga. Osa PTDM-iga retsipientide kõrgest suremusest võib olla tingitud nakkuslikest tüsistustest [5]. Teisest küljest oli NODAT-i puhul statistiliselt ebaoluline suundumus suurenenud kõigi põhjuste ja CV-suremuse riskile esimesel aastal [15].
2.3. Siirdamisega seotud hüperglükeemia ja neerusiirdamisega seotud tüsistuste ühendus
Lisaks suurenenud suremusele seostatakse PTDM-i ka siiriku kadu ja surmaga tsenseeritud siiriku kadu [5]. On mitmeid potentsiaalseid mehhanisme, mille puhul PTDM aitab kaasa transplantaadi kadumisele. Esiteks võib PTDM põhjustada diabeetilist nefropaatiatneerudallograft. Teiseks võib metaboolse sündroomiga DM põhjustada veresoonte tervise halvenemist ja kõrget vererõhku. Teisest küljest võib siiriku äge äratõukereaktsioon või düsfunktsioon põhjustada hüperglükeemiat, kuna patsiendid võivad vajada diabetogeensete immunosupressiivsete ainete (nt kortikosteroidi, takroliimuse ja tsüklosporiini) suuremaid annuseid [16].
2.4. Glükoosi metabolism pärast neerusiirdamist
Hüperglükeemia on varases siirdamisjärgses faasis nii DM-i kui ka mitte-DM patsientidel tavaline. Hüperglükeemia selge ööpäevane muster on ennustatav, kusjuures pärastlõunal (14–15) ja õhtul (19–20) on märgatav kalduvus kõrgemale glükoositasemele. Olemasoleva DM-ga patsientidel on glükeemiline varieeruvus esimese 5 päeva jooksul pärast KT-d suurem kui DM-ita patsientidel. See võib peegeldada suurte glükokortikoidide annustega induktsioonravi mõju. Glükeemiline varieeruvus ja kontroll paranesid pärast KT-d 3–6 kuu jooksul [17]. Theneerudmängib olulist rolli insuliini metabolismis ja kliirensis. Insuliin filtreeritakse glomerulite poolt ja reabsorbeeritakse proksimaalses tuubulis. Insuliini kliirensi kiirus väheneb isikutel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on alla 40 ml/min 1,73 m2 kohta, ja insuliini poolväärtusaeg pikeneb, kui GFR langeb alla 20 ml/min 1,73 m2 kohta.
Huvitav on see, et PTDM-iga patsientidel oli nii halvem glükeemiline kontroll kui ka varieeruvus kui 2. tüüpi DM-ga (T2DM) siirdamata patsientidel [18]. PTDM-i patofüsioloogia erineb T2DM-i omast. Vastupidiselt T2DM-ile siirdamata isikutel arvatakse, et NODAT on peamiselt tingitud insuliini sekretsiooni halvenemisest pankrease beeta-rakkudest, mitte perifeerse insuliinitundlikkuse vähenemisest [19]. Lisaks täheldatakse PTDM-is ka glükoosi omastamise halvenemist lihastes ja rasvkoes, suurenenud glükoosi tootmist, ebapiisavaid inkretiini signaale soolestiku ja kõhunäärme vahel ning glükagooni pärssimise vähenemist [20, 21]. Kuigi PTDM ei teata neurotransmitterite düsfunktsioonist ajus, mis reguleerib söögiisu, võib kortikosteroidide kasutamine KT retsipientidel stimuleerida söögiisu ja toidutarbimist, mis põhjustab pikemas perspektiivis kaalutõusu [22]. T2DM-i korral esineb suurenenud neerude glükoneogenees ja glükoosi reabsorptsioon proksimaalsetes tuubulites, kuid PTDM-is ei ole see veel kindlaks tehtud [16,23].
2.5. Glükoosi metabolismi mõjutavad tegurid neeru allotransplantaadi retsipientidel
USRDS-i andmete analüüs tuvastas mitu PTDM-i muutuvat riskifaktorit, nagu rasvumine, C-hepatiidi infektsioon ja kasutatud esmase hoolduse immunosupressiivsete ainete tüüp. Takroliimusega ravitud patsientidel on PTDM-i risk 53 protsenti suurem, samas kui asatiopriini ja mükofenolaatmofetiili kasutamine on seotud PTDM-i riskide vähenemisega vastavalt 16 protsenti ja 22 protsenti. Teised PTDM-i tekke riskitegurid on vanem vanus, afroameerika rass, hispaanlasest päritolu, meesdoonor, inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) mittevastavus ja madalam kõrgharidus [5]. Lisaks DM perekondlik taust, meessoost retsipiendi sugu, surnud doonorneerud, ägeda äratõukereaktsiooni ajalugu, teatud HLA (HLA A30, B27 ja B42), hüpomagneseemia, siirdamisjärgse proteinuuria, tsütomegaloviiruse infektsiooni ja metaboolse sündroomi komponendid (rasvumine, siirdamiseelne IFG/IGT, hüperlipideemia ja hüpertensioon) on seostatud suurema riskiga PTDM arendamiseks [24–26]. Soovitatavad riskifaktorid, mis mõjutavad glükoosi metabolismi pärast KT-d, võib liigitada mitte- ja potentsiaalselt muudetavateks, nagu on näidatud tabelis 2.
cistanche kasu tervisele: parandab neerufunktsiooni
3. Diabetogeensete immunosupressiivsete ainete võimalikud mehhanismid ja kroonilisedViirusnakkus
3.1. Kortikosteroidid
Kortikosteroidide indutseeritud hüperglükeemiaga on seotud mitmed mehhanismid. Esiteks võivad kortikosteroidid kaasa aidata hüperglükeemia tekkele, vähendades perifeerset tundlikkust insuliini suhtes, suurendades maksa glükoneogeneesi, suurendades lipolüüsi ning vähendades lihaste ja rasvkoe glükoosi omastamist. Teiseks võib see pärssida insuliini sekretsiooni ja tootmist pankrease beeta-rakkudest ning indutseerida beeta-rakkude apoptoosi. Kolmandaks võivad kortikosteroidid tugevdada pankrease alfa-rakkude poolt sekreteeritava glükagooni toimet, mis suurendab glükoosi endogeenset sünteesi. Neljandaks võib see vähendada inkretiini toimet, vähendades soolestikust sekreteeritava glükagoonitaolise peptiidhormooni -1 (GLP-1) tootmist, tekitades seeläbi pikemaajalisema söögiisu ja sellega kaasneva kaalutõusu.
3.2. Kaltsineuriini inhibiitorid (CNI-d) (tsüklosporiin ja takroliimus)
On teada, et CNI-d põhjustavad annusest sõltuval viisil hüperglükeemiat [27]. See võib olla tingitud insuliini sekretsiooni vähenemisest, kuna on näidatud, et CNI-d vähendavad insuliinigeeni ekspressiooni ja sulgevad adenosiintrifosfaadi (ATP) suhtes tundlikke kaaliumikanaleid. Võrreldes tsüklosporiiniga, põhjustab takroliimus saarerakke sagedamini ja raskemalt. CNI toksilisust saarekeste rakkudele peetakse pöörduvaks. Lisaks esines C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel PTDM sagedamini takroliimusega ravitud patsientidel kui tsüklosporiin A-ga. See ei kehtinud mittenakatunud isikute puhul [28].
3.3. Rapamütsiini (mTOR) inhibiitorite (siroliimus ja everoliimus) sihtmärk imetajale
On näidatud, et siroliimus põhjustab annusest sõltuvat hüperglükeemiat ja vähendab lühiajaliselt insuliinitundlikkust. Lisaks vähendab siroliimus pankrease beetarakkude insuliini sekretsiooni ja beetarakkude proliferatsiooni [29]. Everoliimus on uuem mTOR-i inhibiitor, mistõttu on vähe uuringuid, mis hindavad selle diabetogeenset toimet. Siiski soovitatakse, et everoliimus, sarnaselt siroliimusega, vähendab insuliinitundlikkust [22].
3.4. Muud immunosupressiivsed ained
Antimetaboliidid asatiopriin ja mükofenolaatmofetiil (MMF) ei mõjuta glükoosi metabolismi. Lisaks näitab USRDS-i andmete analüüs, et asatiopriin ja rahaturufond on seotud väiksema riskiga PTDM-i tekkeks [14]. Belatatsept on humaniseeritud liitvalk, mis pärsib kostimulatsioonirada, blokeerides T-rakkude aktivatsiooni. Belatatseptil põhinevad raviskeemid ei suurenda NODAT-i pärast KT-d võrreldes tsüklosporiinipõhiste raviskeemidega [30].
3.5. C-hepatiidi viirusinfektsioon
Krooniline C-hepatiidi viirusinfektsioon mõjutab peamiselt perifeerset insuliinitundlikkust, vähendades maksa glükoosi imendumist ja glükogeneesi [31]. Üks uuring näitas, et C-hepatiidi viirusinfektsioon oli sõltumatult seotud insuliiniresistentsuse suurenemisega 62% võrra, samas kui beeta-rakkude funktsioonis ei täheldatud erinevust C-hepatiidi viirusnakkuse esinemise ja puudumise vahel [32].
3.6. Tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon
Asümptomaatiline ja sümptomaatiline CMV-infektsioon on PTDM-i tekke riskitegur. CMV-nakkus suurendab NODAT-i esinemissagedust esimese kolme kuu jooksul pärast KT-d 4- korda [33]. Üks CMV-indutseeritud DM-i pakutud mehhanism on põletikku soodustavate tsütokiinide vabanemine, mis võivad esile kutsuda apoptoosi või põhjustada pankrease beetarakkude funktsionaalseid häireid [27]. KT-le järgneva glükoosi metabolismi patogenees ja riskifaktorid ning diabeedivastaste ainete toimekohad on näidatud joonisel 1.
cistanche tubolosa kasu tervisele
4. Glükoosi juhtimine KT-s
KT-retsipientide glükoosi nõuetekohane juhtimine on siirdamise järgsete kõrvaltoimete minimeerimiseks ülioluline. Siirdamiseelsel, -järgsel ja -järgsel perioodil tuleks järgida erinevaid juhiseid (joonis 2.)
4.1. Siirdamiseelne periood
Olemasoleva DM-iga patsientide siirdamiseelne hindamine peaks hõlmama diabeetiliste tüsistuste, sealhulgas mikrovaskulaarsete (diabeetiline retinopaatia ja diabeetiline neuropaatia) ja makrovaskulaarsete tüsistuste (kardio- ja tserebrovaskulaarsed kaasuvad haigused) anamneesi ülevaadet, glükoositaseme dokumenteerimist, hüperglükeemiliste haiguste ajalugu. ja hüpoglükeemilised sündmused ning diabeedivastaste ravimite kasutamine. Eeldatakse, et hemodialüüsiravi saavate olemasolevate DM-i kandidaatide puhul hoitakse siirdamiseelset HbA1c-d alla 8 protsendi, kuna halb veresuhkru kontroll pretransplantatsiooni ajal suurendab igasuguste põhjuste, sealhulgas kardiovaskulaarsete sündmuste suremust. Veelgi enam, halb veresuhkru kontroll on seotud suuremate infektsioonide, krooniliste põletike ja makrovaskulaarsete tüsistustega, mis vähendab patsiendi elulemust. Kuid vastupidiselt ei ole siirdamiseelne HbA1c tase KT-ga seotud tüsistuste ennustaja [34].
Lisaks varasema haigusloo ülevaatele tuleks metaboolse sündroomi ja südame-veresoonkonna haiguste riskifaktorite skriinimiseks kasutada füüsilist läbivaatust ja laboratoorseid analüüse: DM-sõeluuringuks tuleks teha 75 g OGTT-d enne patsientide KT ootenimekirja kandmist. Mõnes siirdamiskeskuses võib aga 75 g OGTT olla kulukuse tõttu ebapraktiline. Patsiente, kellel on enne siirdamist ebanormaalne OGTT, tuleb juhendada elustiili muutmise, sealhulgas dieedi muutmise, regulaarse kehalise aktiivsuse ja kehakaalu langetamise kohta. Lisaks tuleks kaaluda siirdamiseelset HCV infektsiooni ravi, et minimeerida siirdamisjärgse DM riski. Lõpuks tuleks valida immunosupressiivsed raviskeemid, et võtta arvesse nii hüperglükeemia tekke riski kui ka siiriku äratõukereaktsiooni.
4.2. Peri siirdamisjärgne periood
Pankrease beeta-rakud puutuvad vahetul siirdamisjärgsel perioodil kokku mitmete hüperglükeemiliste stressoritega, mis on põhjustatud KT operatsioonist endast, millega kaasneb valu, verekaotus, kiired hemodünaamilised muutused ja suurtes annustes kortikosteroidide manustamine ja lisamine. immunosupressiivsed ained nagu tsüklosporiin või takroliimus. Selle perioodi jaoks ei olnud konkreetseid glükeemilisi sihtmärke. Tihe glükeemiline kontroll (veresuhkru sihttase, 70–110 mg/dl) esimese 72 tunni jooksul pärast KT-d oli seotud suurenenud hüpoglükeemiliste sündmustega ja see võib suurendada äratõukereaktsiooni episoodide riski võrreldes tavapärase glükeemilise kontrolliga (veresuhkru sihttase, 70. 180 mg/dl) [35]. Seetõttu näib olevat asjakohane, et KT-saajad järgiksid kehtivaid juhiseid statsionaarse glükoosisisalduse kontrollimiseks.
Insuliinravi tuleb alustada, kui glükoosisisaldus püsib püsiva hüperglükeemia korral üle 180 mg/dl. Nii intensiiv- kui ka mitteintensiivravi osakonnas viibivatele patsientidele on pärast insuliiniravi alustamist soovitatav veresuhkru sihttase 140–180 mg/dl [36]. Siirdamisjärgne insuliinirežiim tuleb kohandada patsiendi üldise tervise ja toitumise alusel. Kriitiliselt haiged haiglaravil olevad patsiendid peaksid kasutama pidevat intravenoosset insuliiniinfusiooni ja sagedast veresuhkru kontrolli iga 30 minuti kuni iga 2 tunni järel. Mitteintensiivravi osakonnas viibivate patsientide puhul tuleb alustada insuliinirežiimi, mis põhineb operatsioonijärgsel toitumisel. Mittekriitiliselt haigeid haiglaravil olevaid patsiente, kelle suukaudne tarbimine on halb, tuleb ravida basaalinsuliini või basaal- ja boolusinsuliini korrigeerimisrežiimiga, samas kui hea suukaudse manustamise korral tuleb ravida basaal-, söögi- ja korrigeerimiskomponentidega [36]. Vere glükoosisisaldust tuleb kontrollida enne iga söögikorda patsientidel, kellel on hea suukaudne tarbimine, või iga 4–6 tunni järel, kui patsient ei söö. Kui patsiendid saavad stabiilset suukaudset toitu, võivad nad üle minna subkutaansele insuliinravile. Subkutaansele insuliinravile üleminekul peaks päevane subkutaanne insuliini koguannus olema ligikaudu 60–80 protsenti insuliini infusiooni päevasest annusest. Subkutaanset basaalinsuliini tuleb manustada 2–4 tundi enne intravenoosse insuliini manustamise lõpetamist. Haiglaravi üldstrateegias välditakse ka suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete kasutamist, kuna kardetakse kõrvaltoimeid ja ebaefektiivsust selles olukorras [36].
4.3. Hiline siirdamisjärgne periood
Hilist siirdamisjärgset perioodi kirjeldatakse kui rohkem kui 3 nädalat pärast KT-d. Glükoosi juhtimine hilisel siirdamisjärgsel perioodil on oluline PTDM-iga seotud suremuse riski vähendamiseks. Uuring, milles viidi läbi OGTT KT retsipientidel 10 nädalat pärast siirdamist, näitas, et iga 1 mmol/l (18 mg/dl) plasma glükoosisisalduse tõus 2 tunni jooksul oli seotud 5% suurema surmariskiga mis tahes põhjusel ja 6% suurema riskiga. kardiovaskulaarsetest sündmustest põhjustatud surmajuhtumitest. Lisaks näitas see uuring, et 2-tunnine plasma glükoos on parem kui tühja kõhuga neerusiirdamise järgne plasma glükoosisisaldus, et ennustada kõigi põhjuste ja kardiovaskulaarset suremust haigetel.neerudsiirdamine [37].
Kuigi PTDM-i patogenees erineb T2DM-st, järgib PTDM-ravi sel ajavahemikul T2DM-i standardset glükeemilist juhtimist. ADA andmetel on HbA1c sihteesmärk üldisele DM-i populatsioonile alla 7 protsendi, leebemad sihttasemed on alla 8 protsendi ja rangemad eesmärgid on teatud isikute puhul alla 6,5 protsendi sõltuvalt DM-i kestusest. oodatav eluiga, kaasuvad haigused, hüpoglükeemilised sündmused, patsiendi eelistused ja meditsiinilise tugivõrgustik [38]. KT retsipientide jaoks soovitavad Ameerika siirdamise selts ja Ameerika siirdamiskirurgide selts HbA1c sihtväärtuseks olla umbes 7–7,5 protsenti. Lisaks tuleks vältida HbA1c väärtust alla 6%, eriti kui hüpoglükeemilised sündmused on patsiendil tavalised [39]. Koreas läbi viidud mitmekeskuseline retrospektiivne kohortuuring toetab neid soovitusi glükoosisisalduse kontrollimiseks pärast KT-d, kuigi HbA1c täpne vahemik ei ühti. See uuring näitas, et sellega seostati nii ranget glükoosikontrolli kui ka puudulikku glükoosikontrollineerudallotransplantaadi ebaõnnestumine, mida määratleti kui siiriku düsfunktsiooni kogumit, mis nõudis pärast siirdamist või patsiendi surma uut neeruasendusravi. Parima transplantaadi tulemusega seotud HbA1c vahemik oli 7,6–8,6 protsenti [40]. HbA1c sihtmärk KT-järgseks perioodiks tuleks individuaalselt määrataneerudallografti funktsioon, hüpoglükeemia riskid ja ravimite koostoimed.
Insuliini alanemist ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega ühendamist võib kaaluda, kui insuliini tase on alla 15–20 ühiku päevas pärast esimest 1–3 kuud pärast KT-d. DM-i kontrolli all hoidmiseks tuleks soovitada elustiili muutmist, sealhulgas tervislikku diabeetilist toitumist, regulaarset treeningut, kehakaalu vähendamist ning une ja stressi ohjamist. Lisaks tuleks kaaluda immunosupressiooni muutmist, kui glükeemilise kontrolliga ei saavutata terapeutilisi eesmärke. Sellistel juhtudel tuleks kaaluda steroidide kiiret vähendamist, steroide säästvaid protokolle, takroliimuse üleminekut tsüklosporiinraviks ning CNI-de ja mTOR-inhibiitorite kombinatsioonravi vältimist. Enne immunosupressiivse raviga manipuleerimist peavad arstid võtma arvesse patsiendi immuunsüsteemi ajalugu, näiteks paneeli reaktiivse antikeha staatust, rassi ja eelnevat siirdamist [25].
cistanche ekstrakti eelised: põletikuvastane
5. Diabeedivastased ained
Kuigi T2DM-i jaoks on kasutatud paljusid ravimite klasse, on KT-retsipientide hüperglükeemia raviks valideeritud vaid mõned diabeedivastased ained. Diabeedivastaste ravimite valikul tuleb arvesse võtta patsiendi üldist tervislikku seisundit ja tema funktsiooneneerudallograft, sellega seotud meditsiinilised häired, ravimite kõrvaltoimed, ravimite koostoimed ja kulud. See individuaalne lähenemine viitab diabeediravi ABCDE-le KT-retsipientidel:
A=Allografti funktsioon ja ravimi kõrvaltoimed
B=Kehakaal
C=Kaasushaigused
D=Ravimite koostoimed
E=Kulud
Diabeedivastaste ainete võimalikud eelised ja puudused KT retsipientide jaoks on toodud tabelis 3.
5.1. Insuliin
Peaaegu kõigil KT patsientidel võib kortikosteroidide annustamise või muude immunosupressiivsete ainete tõttu tekkida hüperglükeemia. Hüperglükeemia süvendab isheemia- või reperfusioonikahjustust, põletikku ja oksüdatiivset stressi. Glükeemiline regulatsioon pärast KT-d on keeruline. Insuliinravi eelistatakse suukaudsetele hüpoglükeemilistele ainetele haiglaravil olevatel patsientidel. Randomiseeritud kontrollitud uuring 3-päevased KT-järgsed DM või glükoositaluvuse häirega patsiendid näitasid, et tavapärane insuliinirežiim (subkutaanne isofaan või glargiin ja osa insuliini kasutamine ning veresuhkru sihtväärtus 70–180 mg/dl) vähendas esinemissagedust. kohtaneerudallotransplantaadi äratõukereaktsiooni episoodid ja rasked hüpoglükeemilised sündmused, võrreldes intensiivse insuliinirežiimiga (intravenoosne regulaarinsuliini kasutamine ja veresuhkru sihtväärtus 70–110 mg/dl). Siiski ei ilmnenud kahes ravirühmas statistilist erinevust siiriku funktsiooni hilinemise ja raske hüperglükeemia esinemissageduses [35]. Seetõttu jääb praeguste üldpraktika soovituste kohaselt statsionaarse veresuhkru reguleerimise kohta veresuhkru tase insuliinravi kasutavatel hospitaliseeritud patsientidel vahemikku 140–180 mg/dl [36].
5.2. Metformiin
Metformiini eelised on kaaluneutraalne, madal hüpoglükeemia risk, madal hind, südamekaitse ja vähesed ravimite ja ravimite koostoimed. Metformiin ei metaboliseeru märkimisväärselt maksas ja seetõttu eritub see enamasti muutumatul kujul uriiniga. Lisaks on metformiin substraat mitmetele membraanitransporteritele maksas,neerudja soolestikku ning seetõttu osaleb see harva ravimite koostoimetes [41]. Metformiin võib aga põhjustada laktatsidoosi, eriti varasel siirdamisjärgsel perioodil. Transplantaadi retsipientide teadusliku registri andmed näitavad, et peaaegu 5 protsenti olemasoleva DM-ga patsientidest said metformiini esimesel aastal pärast KT-d. Metformiini kasutamine ei ole seotud patsiendi ega siiriku negatiivsete tagajärgedega. Tegelikult seostatakse metformiini kasutamist umbes 60 protsenti madalama kõigi põhjuste, pahaloomuliste kasvajate ja infektsioonidega seotud suremusega võrreldes insuliini kasutamisega ilma metformiinita. Lisaks ei ole metformiinil üksinda märkimisväärseid suundumusi ägeda äratõukereaktsiooni, transplantaadi ebaõnnestumise ja kardiovaskulaarse surma riski vähendamiseks võrreldes insuliini kasutamisega ilma metformiinita. Kuigi soovitus on vältida metformiini kasutamist, kui GFR on alla 30 ml/min 1,73 m2 kohta, näitas uuring, et 1,5 protsenti diabeetikutest KT retsipientidest, kelle GFR on < 30="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta,="" puutuvad="" metformiiniga="" kokku="" esimene="" aasta.="" selles="" uuringus="" jõuti="" järeldusele,="" et="" metformiini="" kasutamine="" valitud="" kt-retsipientidel="" võib="" olla="" ohutu="" [42].="" väike="" randomiseeritud="" kontrollitud="" uuring="" näitas,="" et="" kt="" retsipientide="" seas,="" kelle="" gfr="" on="" hinnanguliselt=""> 30 ml/min 1,73 m2 kohta, ei esinenud ühtegi tõsist ravimi kõrvaltoimet ja laktatsidoosi episoodi. Retsipientidel on pärast metformiini kasutamist teatatud kõhuvalu, seedehäireid ja metallimaitset, mis taanduvad pärast ravi katkestamist [43].
5.3. Sulfonüüluuread ja gliniidid
Sulfonüüluuread ja gliniidid stimuleerivad insuliini sekretsiooni pankrease beeta-rakkudest, sulgedes ATP-tundlikud kaaliumikanalid beeta-raku plasmamembraanis. Sulfonüüluureaid metaboliseerivad tsütokroom P450 2C9 (CYP2C9) ja CYP2C19 ning tekkivad metaboliidid lagunevad edasineerud. Seetõttu võivad neerukahjustuse ja pikaajalise hüpoglükeemia suurenenud riski korral koguneda sulfonüüluuread. Trimetoprim, metronidasool ja flukonasool on CYP2C9 inhibiitorid, mis võivad põhjustada sulfonüüluurea taseme tõusu ja hüpoglükeemia riski.
Repagliniid metaboliseeritakse ulatuslikult CYP ensüümide, sealhulgas CYP3A4 ja CYP2C8 vahendusel, eliminatsioon neerude kaudu on minimaalne. CYP3A4 metaboliseerib ka tsüklosporiini, takroliimust ja siroliimust [41]. Tsüklosporiin tõstab tervetel vabatahtlikel repagliniidi taset, inhibeerides CYP3A4 [44]. Ühes uuringus teatati, et repagliniid võib olla tõhus ravivõimalus PTDM-iga KT-ga patsientidele, kuna see alandas sarnaselt rosiglitasoonraviga edukalt vere glükoosisisaldust. Kergest hüpoglükeemiast teatati 23 protsendil patsientidest ja maksaensüümide tase ei muutunud oluliselt repagliniidi kasutamisel kroonilise viirushepatiidi korral. Veelgi enam, selles uuringus ei toimunud pärast repagliniidi kasutamist olulisi muutusi tsüklosporiini, takroliimuse ja siroliimuse tasemes [45]. Mõned sulfonüüluureate ja gliniidide raviga seotud probleemid on kaalutõus, hüpoglükeemia, kardiovaskulaarne ohutus ja beeta-rakkude kurnatus. Sulfonüüluuread võivad pärast esimest 18-kuulist ravi põhjustada progresseeruvat beeta-rakkude puudulikkust ja seetõttu ei hoia nad ära ega lükka edasi pankrease beeta-rakkude kadu DM-i korral [46].
5.4. Tiasolidiindioonid või glitasoonid
Tiasolidiindioonid toimivad peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorile (PPAR)-gamma, suurendades perifeersetes kudedes, sealhulgas lihastes, rasvas ja maksas, insuliinitundlikkust. Kardiovaskulaarsete ohutusega seotud probleemide tõttu eemaldati rosiglitasoon turult. Seega on pioglitasoon praegu turul ainus tiasolidiindioon [47]. Pioglitasoon on CYP2C8 ja vähemal määral CYP3A4 substraat, kuid ei mõjuta CYP ensüümi [48]. Seetõttu ei tohiks pioglitasoon KT retsipientidel põhjustada ravimitevahelisi koostoimeid immunosupressiivsete ainetega. Randomiseeritud kontrollitud uuringus ei vähendanud pioglitasooni lisamine insuliinile diabeetiliste KT-ga patsientidel mitte ainult HbA1c ja igapäevast insuliinivajadust, vaid vähendas ka kardiovaskulaarsete põletikuliste markerite, sealhulgas erütrotsüütide settimise kiirust, C-reaktiivset valku ja kõrge tundlikkusega C-reaktiivset valku. . Lisaks ei muutnud pioglitasooni manustamine interleukiini -18 taset, mis on põletikulise toimega seotud tsütokiinineerudäratõukereaktsioon ja metaboolne sündroom võrreldes platseeborühmaga. Lisaks, kuigi 10 protsenti pioglitasoonirühma patsientidest teatasid kergest kuni mõõduka alajäsemete tursest, ei olnud kahe rühma vahel olulist kehakaalu erinevust [49]. Mõned pioglitasooni teatatud kõrvaltoimed on kehakaalu tõus, eriti kui seda kombineeritakse sulfonüüluureate või insuliiniga, vedelikupeetus, mis põhjustab jalgade turset ja südamepuudulikkust, suurenenud luumurdude ja põievähi esinemissagedus.
5.5. Dipeptidüülpeptidaasi-4 (DDP-4) inhibiitorid või gliptiinid
DDP{0}} inhibiitorite hulka kuuluvad sitagliptiin, vildagliptiin, linagliptiin, saksagliptiin, alogliptiin ja gemigliptiin. Gliptiinid pärsivad inkretiinhormoonide, sealhulgas GLP-1 ja glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi lagunemist, inhibeerides DDP-4 ensüüme. Selle tulemuseks on suurenenud insuliini süntees ja sekretsioon, glükagooni sekretsiooni pärssimine, mao tühjenemise pärssimine ning söögiisu ja toiduga omastamise pärssimine [50]. DDP-4 inhibiitorid on samuti näidanud positiivset mõju südame-veresoonkonna süsteemile ja neid on hiljuti seostatud vererõhu kontrolliga [51]. Lisaks on teoreetiliselt näidatud, et DDP-4 inhibiitorid kaitsevad pankrease beeta-rakke, aktiveerides GLP-1 [52]. Mõned gliptiinide soodsad omadused on kaaluneutraalne, madal hüpoglükeemia risk ja vähene ravimite ja ravimite koostoimete risk.
Randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et vildagliptiin parandas ohutult ja tõhusalt 2 tundi pärast sööki glükoosi ja HbA1c taset 3 kuud pärast ravi, võrreldes algtaseme ja platseeborühmaga. Insuliinitundlikkuses ei olnud kahe rühma vahel tühja kõhuga ja söögijärgses seisundis erinevusi, mis viitab sellele, et vildagliptiini terapeutiline toime tulenes tõenäoliselt beeta-rakkude funktsiooni paranemisest. Puuduvad tõsised uimastite kõrvaltoimed,neerudja maksafunktsiooni muutustest on teatatud ning takroliimuse ja tsüklosporiini tasemetes ei esinenud vildagliptiini ja platseebo rühmade vahel erinevusi [53].
Randomiseeritud kontrollitud ristuuringus PTDM-iga KT retsipientidel suurendas sitagliptiinravi esimese ja teise faasi insuliini sekretsiooni ja insuliinitundlikkust võrreldes kontrolliga. Lisaks vähenes pärast ravi sitagliptiiniga plasma glükoosisisaldus tühja kõhuga ja pärast sööki. Sitagliptiinravi ei põhjustanud kontrolliga võrreldes olulisi erinevusi kehakaalus, vererõhus, C-reaktiivses valgus, maksafunktsioonis ega tsüklosporiini, takroliimuse, everoliimuse ja mükofenolaadi minimaalsetes kontsentratsioonides [54]. Teises uuringus aga põhjustas sitagliptiinravi metformiinile lisamisel keskmiselt 0,4 kg kaalulanguse, samas kui insuliinglargiinravi tulemuseks oli keskmine kaalutõus 0,8 kg KT-s PTDM-iga saajad. See sitagliptiini mõju kehakaalu langusele oli statistiliselt oluline. Lisaks olid HbA1c ja tühja kõhu plasma glükoosisisalduse vähenemine ja hüpoglükeemia esinemine metformiinile lisamisel võrreldavad sitagliptiini ja insuliinglargiini vahel. Seetõttu viitab see uuring sellele, et arvestades, et metformiinraviga üksi ei saavutata PTDM-iga patsientidel, kellel on PTDM-ga stabiilne allograftifunktsioon rohkem kui 6 kuud pärast KT-d, HbA1c-väärtust alla 7%, võib sitagliptiin olla eelistatud teise valiku ravi, et vältida kaalutõusu. PTDM-ravi ajal [55]. Neid leide toetades näitas uuring väikeses PTDM-iga KT-retsipientide rühmas, et sitagliptiin on efektiivne nii üksikainena kui ka kombinatsioonis teiste diabeedivastaste ainetega. Lisaks oli sitagliptiin hästi talutav ega muutnud neerufunktsiooni ega immunosupressiivset taset 12 kuu jooksul pärast sitagliptiinravi alustamist [56].
Reaalmaailmas läbiviidud retrospektiivne uuring näitas, et linagliptiin on KT-le järgnevatel patsientidel efektiivne glükeemilise kontrolli jaoks. Pärast 24-nädalast ravi linagliptiiniga ei täheldatud vaid minimaalseid kõrvaltoimeid ja olulisi muutusi takroliimuse tasemes, neerufunktsioonis ega kehakaalus [57]. Vahetult KT-järgsel perioodil tagas linagliptiini ja basaalboolusinsuliini režiimi kombinatsioon parema glükeemilise kontrolli väiksema insuliinivajaduse ja vähem tõsise hüpoglükeemiaga kui basaalboolusinsuliini raviskeem üksi [58]. Seetõttu võib linagliptiin aidata vähendada glükoosi varieerumist kui hüpoglükeemia riskifaktorit haiglaravil KT patsientidel, keda ravitakse basaalboolusinsuliini režiimiga. Retrospektiivses uuringus, milles võrreldi DDP-4 inhibiitorite (sitagliptiin, vildagliptiin ja linagliptiin) efektiivsust T2DM-iga KT-ga patsientidel, langes linagliptiini rühmas märkimisväärselt HbA1c võrreldes vildagliptiini ja sitagliptiini rühmadega [59].
Lõpuks, mis puudutab DDP{0}} inhibiitorite metabolismi, siis saksagliptiini ja gemigliptiini metaboliseerib CYP3A4 ja seetõttu saab neid kasutada koos immunosupressiivsete ainetega. Kõik gliptiinid erituvad peamiseltneerudmuutumatul kujul lähteühendina, välja arvatud linagliptiin ja gemigliptiin, mis erituvad peamiselt sapi kaudu ja seetõttu ei vaja nende annust neerude kaudu kohandada [60, 61].
5.6. Naatrium-glükoosi kaastransporteri tüüp 2 (SGLT2) inhibiitorid või gliflosiinid
Kanagliflosiin, dapagliflosiin ja empagliflosiin on SGLT2 inhibiitorid. Gliflosiinid suurendavad glükoosi eritumist uriiniga, vähendades glükoosi reabsorptsiooni proksimaalsetes tuubulites. SGLT2 inhibiitorid on insuliinist sõltumatu mehhanism, mis avaldab terapeutilist toimet, suurendades glükoosi eritumist uriiniga, põhjustamata hüpoglükeemiat. SGLT2 inhibiitoril on mõningaid eeliseid kehakaalu ja vererõhu vähendamisel. Kuid SGLT2 inhibiitoreid seostatakse kõrvaltoimetega, nagu urogenitaaltrakti infektsioon, alajäseme amputatsioon, luumurrud, euglükeemiline diabeetiline ketoatsidoos, diureetikumide, kontrastainete, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d) põhjustatud äge neerukahjustus ja mahu vähenemine [62]. ]. Seetõttu tuleks neid vältida isikutel, kellel on anamneesis korduvad kuseteede infektsioonid ja kes on varem näidanud kalduvust vedelikumahu vähenemisele. SGLT2 inhibiitorite eliminatsioon toimub peamiselt maksas metabolismi kaudu glükuroniseerumise kaudu inaktiivseteks metaboliitideks ja vähemal määral neerude kui lähteravimi kaudu. CYP ensüümid mängivad gliflosiini metabolismis suhteliselt piiratud rolli.
Gliflosiinid on väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-GP) substraat [41]. Tervetel vabatahtlikel inhibeerib tsüklosporiin P-GP-d ja tõstab seetõttu kanagliflosiini taset. Kuid SGLT2 inhibiitorite kõrge ohutusvaru tõttu ei põhjusta see tõenäoliselt hüpoglükeemiat [63]. Katseuuring, milles uuriti kanagliflosiini efektiivsust ja ohutust T2DM-i või PTDM-iga patsientidel, näitas, et 6-kuuline täiendav ravi kanagliflosiiniga alandas HbA1c-d, kehakaalu ja süstoolset vererõhku võrreldes algtasemega.Neerfunktsioon ja takroliimuse tase ei olnud oluliselt mõjutatud, hüpoglükeemiat ei leitud ühelgi juhul ning kuseteede ja suguelundite infektsioonid ei suurenenud [64]. Sarnaselt kanagliflosiiniga teatas randomiseeritud kontrollitud uuring, et empagliflosiin parandas platseeboga võrreldes ohutult glükoosikontrolli PTDM-iga KT-ga patsientidel. Uuring näitas HbA1c ja kehakaalu olulist langust 24- nädala empagliflosiiniga ravirühmas võrreldes platseeboga, kusjuures kõrvalnähtude, neerufunktsioonide ja takroliimuse, tsüklosporiini ja everoliimuse tasemete vahel puudusid märkimisväärsed erinevused. Siiski ei olnud kahe rühma vahel ka olulisi erinevusi insuliini sekretsioonis ja tundlikkuses [65].
cistanche tubolosa ekstrakt: neeruhaiguste ravi
6. PTDM-i ennetamine
6.1. Elustiili muutmine
Hoolimata elustiili muutmise infolehtede saamisest halveneb KT-saajatel glükoosi metabolism. Elustiili intensiivne muutmine, sealhulgas dieediarsti suunamine, treeningprogrammid ja kaalulangetamise nõuanded, võivad glükoositalumatuse ümber pöörata, võrreldes passiivse lähenemisviisiga [66]. Prospektiivne kohordiuuring näitas, et Vahemere stiilis dieet võib aidata vähendada NODAT-i riski ja kõigist põhjustest tingitud suremust KT-retsipientidel. Vahemere stiilis dieet sisaldab palju täisteratooteid, kaunvilju, puuvilju, köögivilju, oliiviõli ja kala ning piiratud piimatoodete ja liha tarbimist. Arvatakse, et Vahemere stiilis dieedis sisalduvad kõrged antioksüdantide, kiudainete, magneesiumi ja küllastumata rasvhapete sisaldused parandavad insuliinitundlikkust ja pankrease beetarakkude funktsiooni ning vähendavad põletikku ja endoteeli düsfunktsioone [67]. Seega on tervislik toitumine KT läbivatel patsientidel sekundaarse ennetusena oluline. Praegune toitumisjuhis KT saajatele on süsivesikutele 45–60 protsenti, valkudele 10–30 protsenti ja rasvadele 20–30 protsenti, küllastunud rasvadest alla 10 protsenti. Kolm peamist mikroelementi, fosfor (1250 mg/päevas), magneesium (360 mg/päevas naistel ja 410 mg/päevas meestel) ja D-vitamiin (600 RÜ/päevas), aitavad parandada insuliinitundlikkust ja omavad renoprotektiivset toimet [68] .
6.2. Basaalinsuliini süstimine suukaudseks raviks
TIP-uuring (siirdamisjärgse hüperglükeemia korral basaalinsuliini ja suukaudse ravi ravi-sihtmärgi uuring) näitas, et KT retsipiente, keda raviti basaalinsuliiniga (isofaaninsuliin õhtuse vere glükoosisisalduse korral > 140 mg/dl) esimese 3 nädala jooksul pärast KT-d 3-kuulise ja 3-kuulise 1--aastase jälgimisperioodi järel ilmnes neil oluliselt madalam HbA1C tase võrreldes nendega, keda raviti standardse hoolduskontrolliga (antihüperglükeemilised ained veresuhkru määramiseks > 180–250 mg/dl). Lisaks oli basaalinsuliiniga ravirühmal paranenud pankrease beetarakkude funktsioon ja vähenes DM-i tekkerisk pärast 1-aastast siirdamist 73 protsenti [69].
6.3. Farmakoloogiline sekkumine KT retsipientidel
Üks randomiseeritud kontrollitud pilootuuring näitas, et metformiin ei näidanud PTDM-i ennetamisel KT-retsipientidel efektiivsust. Sellegipoolest näitas see uuring, et metformiini kasutamine KT retsipientidel, kelle eGFR on suurem kui 30 ml/min 1,73 m2 kohta, on ohutu ja hästi talutav ilma tõsiste kõrvalnähtudeta [43].
Randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et nii vildagliptiini- kui ka pioglitasoonravi vähendas 3 kuud pärast ravi alustamist märkimisväärselt plasma glükoosisisaldust 2 tunni jooksul ja HbA1C langust võrreldes platseeborühmaga KT-ga patsientidel, kellel oli glükoositaluvuse häire. Seetõttu võib äsja diagnoositud PTDM-iga KT-retsipientidel lisaks elustiili muutmisele olla kasulik farmakoloogiline sekkumine vildagliptiini või pioglitasooniga [70].
7. Uued terapeutilised lähenemisviisid
Nagu varem arutatud, erineb NODAT-i ja PTDM-i patofüsioloogia T2DM-i omast selle poolest, et siirdamisjärgset hüperglükeemiat peetakse insuliinitundlikkuse vähenemise asemel pankrease beeta-rakkude insuliini sekretsiooni halvenemise tulemuseks. Seetõttu võivad uued beeta-rakkude säilitamisele keskenduvad ravimeetodid osutuda kasulikuks NODAT-i ja PTDM-i tekkeriski vähendamisel. On juba ammu teada, et mõned diabeedivastased ravimid, eriti tiasolidiindioonide klassi kuuluvad ravimid, kaitsevad beetarakke, vähendades beetarakkude dediferentseerumist ja apoptoosi PPAR-gamma aktiveerimise kaudu [71,72]. Hiljuti näitas aga paljulubavaid tulemusi tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2 (Nrf2) aktivaatorite kasutamine beetarakkude säilitamiseks. Nrf2 rada mängib olulist rolli beeta-rakkude kaitsmisel erinevate stressorite, sealhulgas endogeensete ja eksogeensete oksüdeerijate eest. Uuringus, milles uuriti dh404 poolt Nrf2 aktiveerimise mõju inimese pankrease saarekestele, leiti tavaliste antioksüdantsete ensüümide, sealhulgas NAD(P)H: kinoonoksidoreduktaasi, heemi oksügenaasi 1 (HO-1), glükoos-6 fosfaatdehüdrogenaasi (G6Pd) ülesreguleerimist. sulfiredoksiin-1 ja tioredoksiini reduktaas1 (TXNRD1) [73]. Arvestades, et hüperglükeemia on tihedalt seotud beeta-rakkude redoks-tasakaaluhäirega, võivad Nrf2 aktivaatorid pakkuda beeta-rakkude kaitset vältimatu hüperglükeemia ajal, mis ilmneb vahetult pärast siirdamist. In vitro on näidatud, et mitmed Nrf2 raja aktivaatorid, sealhulgas dimetüülfumaraat (DMF), oltipras, dh404, kurkumiin ja sulforafaan, säilitavad beetarakkude funktsiooni ja massi erinevate stressitegurite korral inimese ja/või närilise beetarakkudes [74– 77]. Kliinilises uuringus vähendas 9 kuud kestnud kurkumiinravi edukalt T2DM-i progresseeruvate prediabeetiliste patsientide arvu [77]. In vitro uuringud, milles kasutati inimese pankrease beeta-rakke, näitasid, et kurkumiin kaitses beeta-rakke tavaliste antioksüdantide ülesreguleerimise ja insuliini sekretsiooni suurenemise kaudu [78, 79]. Lisaks, kuigi seda on uuritud ainult in vitro, inhibeeris kurkumiin koos tsüklosporiiniga sünergistlikult äratõukereaktsiooniga KT-retsipientide perifeerse vere lümfotsüüte [80]. Neid leide toetav teine in vitro uuring näitas, et kurkumiin ja resveratrool, teine Nrf2 aktivaator, pärsisid T-rakkude ja B-rakkude toimet proliferatsiooni, antikehade tootmise ja lümfokiini sekretsiooni pärssimise kaudu [81]. Siiski on näidatud, et kurkumiin inhibeerib märkimisväärselt CYP3A4 aktiivsust, mis võib muuta immunosupressiivsete ravimite metabolismi [82]. Tegelikult on teatatud juhtudest supraterapeutilise takroliimuse taseme kohta maksatransplantaadi retsipiendil, kes tarbis suures annuses kurkumiini kurkumit koos toiduga [83]. Sel juhul teatas patsient aga, et on võtnud 15 lusikatäit kurkumit päevas, mis on oluliselt suurem kui soovitatud kuni 1 teelusikatäis päevas (2,5–5 g päevas). Seetõttu tuleb läbi viia täiendavad uuringud, et teha kindlaks, kas kurkumiini saab kasutada koos immunosupressiivsete ravimitega või kas kurkumiini saab kasutada siirdatud retsipientidele määratud takroliimuse annuse vähendamiseks. Kokkuvõttes omab Nrf2 aktivaatorite kasutamine beetarakkude säilitamiseks NODAT ja PTDM väljakujunemise riski vähendamiseks tohutut ennetavat ja terapeutilist potentsiaali.
cistanche deserticola eelised: neeruhaiguste ravi
8. Järeldused
KT on efektiivne ravi lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Pärast KT-d mõjutavad glükoosi metabolismi erinevad tegurid. Siirdamiseelset ja -järgset DM-i on seostatud suurenenud transplantaadi ebaõnnestumise ja suremusega. Kõiki KT kandidaate tuleb teavitada sellest, et äsja diagnoositud DM esinemissagedus on esimesel aastal kõrge ja olemasoleva DM-ga patsientidel on glükeemiline kontroll pärast KT-d halvenenud. DM-i sõelumine enne KT-d võib vajada 75 g OGTT-d. HbA1c sihtväärtus peaks olema alla 8 protsendi kandidaatide puhul, kellel on juba olemasolev DM, ja umbes 7–7,5 protsenti pärast KT-d. DM-i kontrolli all hoidmiseks tuleks soovitada elustiili muutmist, sealhulgas dieediarsti suunamist, treeningprogramme ja kehakaalu vähendamist. Lisaks tuleks kaaluda HCV infektsiooni ravi ja immunosupressiivsete raviskeemide valikut, et minimeerida siirdamisjärgse DM riski. Kuigi praegu on saadaval palju antihüperglükeemilisi ravimeid, on praegu vähe teatatud kliinilisi andmeid, mis juhendaksid arste diabeedivastaste ravimite eeliste ja riskide kohta KT-retsipientidel. Nende ravimite laiaulatuslikud randomiseeritud kontrollitud uuringud DM-i ravis pärast KT-d on nende patsientide optimaalsete ravijuhiste määramisel otsustava tähtsusega.
Autori kaastööd:TK ja HI töötasid välja ja kavandasid uuringu; TK koostas käsikirja; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD ja HI toimetasid ja parandasid käsikirja. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.
Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.
Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: ei kohaldata.
Teadliku nõusoleku avaldus:Ei kohaldata.
Andmete kättesaadavuse avaldus:Andmete jagamine ei kehti.
Huvide konfliktid:Autorid ei deklareeri huvide konflikti.
1 Siirdamise osakond, California ülikooli kirurgiaosakond, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);
2 Meditsiiniosakond, arstiteaduskond, Ramathibodi haigla, Mahidoli ülikool, Bangkok 10400, Tai
3 Nefroloogia, hüpertensiooni ja neerusiirdamise osakond, meditsiiniosakond, California ülikool, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
Viited
1. Sutanthiran, M.; Strom, TB Neeru siirdamine. N. Ingl. J. Med. 1994, 331, 365–376.
2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Kaubandus, M.; Van Der Woude, FJ Neeru kadaversiirdamise mõju lõppstaadiumis neerupuudulikkuse ellujäämisele: tõendid suremusriski vähenemise kohta võrreldes hemodialüüsiga pikaajalise jälgimise ajal. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135–2141.
3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Neeru asendusravi meetodite kuluefektiivsus: täielike majanduslike hinnangute süstemaatiline ülevaade. Rakendus Health Econ. Tervisepoliitika 2020, 19, 163–180.
4. Voora, S.; Adey, DB Neerusiirdamise saajate juhtimine üldnefroloogide poolt: 2019. aasta põhiõppekava. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.
5. Kasiske, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Suhkurtõbi pärast neerusiirdamist Ameerika Ühendriikides. Olen. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.
6. Taber, DJ; Niidud, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Olemasolev diabeet suurendab oluliselt siirikupuudulikkuse riski ja suremust pärast neerusiirdamist. Clin. Transpl. 2013, 27, 274–282.
7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Transplantatsioonijärgne diabeet: süstemaatiline kirjanduse ülevaade. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]
8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmesaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Diagnoosimata diabeet neerusiirdamise kandidaatidel: juhtumite uurimise strateegia. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 616–622.
9. Ng, JM; Cooke, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Raua ja erütropoetiini ravi mõju diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega patsientide A1C-le. Diabetes Care 2010, 33, 2310–2313.
10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazur, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Moss, AA; Mekeel, KL; et al. Hüperglükeemia vahetult pärast neeru siirdamist. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 853–859.
11. Tulu, VK; Jardine, AG; Kingsmore, DB; Jaques, eKr; Hamilton, DH; Jindal, RM Suhkurtõve mõju neerusiirdamise saajate patsientide ja siiriku ellujäämisele. Clin. Transpl. 2001, 15, 89–94.
12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Textor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Uue algusega hüperglükeemia ja diabeet on seotud suurenenud kardiovaskulaarse riskiga pärast neerusiirdamist. Kidney Int. 2005, 67, 2415–2421.
13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Transplantatsioonijärgne suhkurtõbi ja aterosklerootilised sündmused neerutransplantaadi retsipientidel: tulevane uuring. Siirdamine 2005, 79, 438–443.
14. Lentine, KL; Brennan, DC; Schnitzler, MA Müokardiinfarkti esinemissagedus ja ennustajad pärast neerusiirdamist. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 496–506.
15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnapradist, S. Transplantatsioonieelse suhkurtõve, siirdamise järgse uue diabeedi ja siirdamistulemustega ägeda äratõukereaktsiooni seosed: Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) andmebaasi analüüs. Olen. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.
16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Siirdamisega seotud hüperglükeemia: uus pilk vanale probleemile. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 343–355.
17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Gracey, DM; Chadban, SJ Glükeemilise kontrolli ja varieeruvuse areng pärast neerusiirdamist. Siirdamine 2018, 102, 1563–1568.
18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Hecking, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saemann, MD; Tura, A. Glükeemilise kontrolli ja varieeruvuse võrdlus II tüüpi ja siirdamisjärgse suhkurtõvega patsientidel. J. Diabeedi tüsistus. 2015, 29, 1211–1216.
19. Hecking, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Sharif, A.; et al. Glükoosi metabolism pärast neerusiirdamist. Diabeedihooldus 2013, 36, 2763–2771.
20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; et al. GLP-1 taastab muutunud insuliini ja glükagooni sekretsiooni siirdamisjärgse diabeedi korral. Diabeedihooldus 2016, 39, 617–624.
