Neerufunktsiooni ja vähiriski analüüs kreatiniini ja tsüstatiin C abil kohordiuuringus
Feb 25, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Jennifer S. Lees et al
Abstraktne:
Taust:Uurisime, kas sellega on seotud suurenenud vähktõve ja surma riskneerudfunktsioonija albuminuuria ning kas risk on kergemini tuvastatav, kui neerufunktsiooni hinnatakse tsüstatiin C abil.
Meetodid:Osalejad olid Ühendkuningriigi Biobankist (värbamine hõlmab 2007-2010), välja arvatud need, kellel oli eelnevalt diagnoositud vähk. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (ml/min/1,73 m2) arvutati kreatiniini (eGFRcr), tsüstatiin C (eGFRcys) ja kreatiniin-tsüstatiin C (eGFRcr-cys) abil. Coxi proportsionaalsete ohtude mudelid testisid seoseid eGFR, uriini albumiini: kreatiniini suhte (ACR) ning vähi esinemissageduse ja surma vahel.
Leiud:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 või uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.{4}}.12)) seostati suurema vähiriskiga. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) seostati vähisurmaga
Tõlgendamine:Vähktõve esinemissageduse ja vähktõvega suremise ülemäärast riski tuvastatakse varakultkroonilineneerud haiguseGFRcys kui praeguste meetmetega. Ühendus vahelneerud funktsiooni, ACR ja vähktõve surm on murettekitavad ja nõuavad täiendavat kontrolli.
Rahastamine:juhtivteadlaste büroo; ANID Becas Tšiili; Meditsiiniuuringute Nõukogu; Briti meditsiiniliit; Briti südamefond.
Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin
1. Sissejuhatus
Vähk on levinud kaugelearenenud kroonilise haigusega inimestelneerud haigus(CKD) ja/võineerudebaõnnestuminenõudesneerudasendusravi (KRT) [1]. On ebaselge, millal algab kõrgem vähirisk seoses kroonilise neeruhaiguse elukäiguga.
Naguneerud funktsiooni, mis on määratletud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR), langeb alla 60 ml/min/1,73 m2, on hästi kirjeldatud suurenenud kardiovaskulaarsete haiguste risk [2], kuid vähiriski puhul on see vähem selge. Mitmed uuringud on näidanud potentsiaalset seost kroonilise neeruhaiguse markerite vahel (alla eGFR 60 ml/min/1,73 m2, üksi või kombinatsioonis albuminuuriaga) suurema esinemissageduse ja surma riskiga üldisest [3 6] ja kohaspetsiifilise uriiniga [3 ,7 9], kopsu[3] ja hematoloogilised [10] vähid. Andmed on siiski vastuolulised [1, 4, 7, 11], kuna enamik uuringuid on hinnanud seoseid eGFR-iga, mis on arvutatud seerumi kreatiniini [1, 3, 5, 7 12] põhjal, millel on U-kujuline. seos vähiriskiga [12]. Sõltumata eGFR-i ja diabeedi mõjust on albuminuuriat seostatud suurema üldise vähiriskiga [4, 5, 13] ja eriti kohaspetsiifilise kopsu [4, 5, 13, 14] ja kuseteede [4, 14] vähid.
Võrreldes kreatiniiniga ei mõjuta tsüstatiin C lihasmassi, vanus, etniline kuuluvus ega sugu ning kreatiniiniga kombineerituna annab see täpsema hinnanguneerudfunktsioonikui kreatiniini üksi [15]. Kardiovaskulaarsete haiguste puhul suureneb kroonilise neeruhaiguse riskiprognoos, kui hindamiseks kasutatakse tsüstatiin Cneerudfunktsiooni[2,16]. Seda ei ole varem vähi tulemuste osas uuritud.
Ühendkuningriigi biopangas on üle 500,000 osaleja ja peaaegu 5 miljonit osalejaaastat. Ühendkuningriigi biopanka kasutades testisime hüpoteesi, et kroonilise neeruhaiguse markerid (eGFR ja albuminuuria) on seotud üldise ja kohaspetsiifilise vähi esinemissageduse, vähisurma suurenenud riskiga ning et need riskid ei sõltu teadaolevatest vähiriski teguritest. Lisaks püstitasime selle hüpoteesineerudfunktsioonitsüstatiin C-d sisaldavad hinnangud, võrreldes ainult kreatiniiniga, oleksid tugevamalt seotud vähi esinemissageduse ja vähispetsiifiliste tulemustega.
2. Meetodid
2.1. Osalejad ja lähteandmete kogumine
Andmeid koguti 502 536 Ühendkuningriigi biopanga osalejalt aastatel 2007–2010 Ühendkuningriigi hindamiskeskustes, nagu eelnevalt kirjeldatud [17, 18]. Kõik osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku algtaseme fenotüüpide määramiseks ja järelmeetmeteks (koos andmete lingiga elektrooniliste tervisekaartidega) kuni surmani või nõusoleku tagasivõtmiseni. Ühendkuningriigi biopank sai eetilise heakskiidu North West Multi-Centre Research Ethics Committee'lt (REC viide 11/NW/03/820). Uuring viidi läbi Ühendkuningriigi Biopanga projekti koodi 7155 all ja raporteeriti STROBE põhimõtete kohaselt.
Kaasati osalejad, kellel oli algtasemel olemas biokeemia ja kes andsid pideva nõusoleku jälgimiseks. Osalejad jäeti välja, kui neil oli Ühendkuningriigi esimesel Biobanki hindamisel eelnevalt diagnoositud vähk või kui neil ei olnud biokeemilisi algtaseme mõõtmisi.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. eGFR-iga osalejad<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.
Vanus arvutati sünnikuupäevade ja algtaseme hinnangu põhjal. Kehamassiindeks (KMI) arvutati kaalu(kg)/pikkuse(m)2 alusel. Etniline päritolu, suitsetamine ja alkoholi ajalugu esitati ise. Townsendi deprivatsiooniindeks [24] arvutati elukoha sihtnumbri järgi.
Järelmeetmed registreeriti alates esimesest Ühendkuningriigi Biobanki hindamiskuupäevast kuni asjakohaste tulemuste kuupäevani. Jälgimise lõpp defineeriti kui varasem surmakuupäev, esimene vähidiagnoos või andmete kogumise lõpp (1. juuni 2020 surma puhul (kõnekeskused), 1. juuni 2020 haiglaravi korral Inglismaal; 31. märts 2017 haiglaravi Šotimaal ja Walesis).
2.2. Huvipakkuvad tulemused
i) Vähktõve esinemissagedus: riiklike vähiregistritega sidumise kaudu saadi asjakohased vähidiagnoosid, kasutades kehtivaid ICD10 koodiklassifikatsioone ja rühmitati järgmiselt: üldine vähk (C00-C97, välja arvatud mittemelanoomne nahavähk (D44)), seedetrakti süsteem (söögitoru, mao, peensoole, käärsoole, pärasoole, pärasoole ja päraku: C1521), pea- ja kaelavähid (huule-, keele-, igeme-, suu-, suulae-, kõrvasüljenäärme-, süljenäärmed, mandlid, orofarünks, ninaneelu, põsekoopa vähk, hüpofarünks, muu suuõõne; C00- 14), hingamissüsteem (hingetoru, bronhid ja kops: C33-34), kõhuõõne tahked organid (maks, sapipõis, sapiteede, kõhunääre, muu seedeelundkond: C2225), hematoloogilised vähid ( lümfoom, leukeemia, hulgimüeloom, immunoproliferatiivsed haigused ja muud pahaloomulised hematoloogilised seisundid (C8196), neeruvähid (neeru-, neeruvaagna-, kusejuha-, põie-: C6467), naiste vähid (rinna-, häbeme-, tupe-, emakakaela-, emaka-, munasarjavähid: C 50- 56), meeste vähk (peenis-, eesnäärme-, munandivähk: C60-62) ja pahaloomuline melanoom (C43).
ii) Vähisurm: surma põhjus ja kuupäev saadi surmatunnistustest (Inglismaa ja Walesi riiklik tervishoiuteenistuse teabekeskus või Šotimaa NHSi keskregister).
2.3. Statistiline analüüs
Kõikide analüüside jaoks saadi tulemused eGFR kategooriate kohta, kasutades eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Algtaseme riskitegurite jaotus ja puuduvad andmed kuvati üldiselt ja eGFR-i kategooriate kaupa.
Pidevad muutujad kuvati keskmisena (standardhälve; SD) või mediaanina (kvartiilidevaheline vahemik), kui need ei jaotunud normaalselt. Normaalsust testiti histogrammide ja kvantiildiagrammide visuaalse kontrolliga kogu kohorti ja eGFR-i kategooriate lõikes. Kategoorilised riskitegurid kuvati numbritena ( protsentides ). Kategooriate suundumuste teste hinnati vastavalt vajadusele ANOVA, hii-ruuttestide või Wilcoxoni auaste-summa testidega.
Puuduvad andmed korrutati aheldatud võrranditega, kasutades viie eraldi imputeeritud andmekogumi keskmist, eeldades, et andmed puuduvad juhuslikult ja puuduvate andmete osakaal oli<>
Vähijuhtumite esinemissagedust kirjeldati kogu kohordis 100 000osaleja ja 100 000 inimaasta kohta. Lisaks kirjeldati ka vähktõve esinemissagedust vähi alatüüpide kaupa, kasutades sama lähenemisviisi 100,{6}} osaleja ja 100,{8}} inimaasta kohta.
Iga eGFR-i mõõtmise ja vähi esinemissageduse ja vähisurma (üldise) vahelise seose hindamiseks joonistati iga tulemuse eGFRagainsti riskisuhte karistatud splainid pärast vanuse, soo, suitsetamise ja alkoholi ajaloo, BMI, etnilise päritolu, puuduse indeksi, C kohandamist. -reaktiivne valk, uACR, süstoolne ja diastoolne vererõhk, üld- ja madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterool, antihüpertensiivsete ravimite kasutamine, kolesteroolitaset langetavate ravimite kasutamine, algtaseme hüpertensioon, diabeet ja südame-veresoonkonna haigused. Kõigi tulemuste kontrollväärtuseks loeti eGFR 90 ml/min/1,73 m2.
Coxi proportsionaalsete ohtude mudelid konstrueeriti, et hinnata seost eGFR-i meetmete ning vähi esinemissageduse (üldine ja alatüüpide lõikes) ja vähisurma (üldine ja alatüüpide lõikes) vahel eGFR-i 10 ml/min/1,73 m2 vähenemise võrra ühe standardhälbe vähendamise võrra. eGFR-is ja eGFR-kategooriates (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
Coxi proportsionaalsete ohtude mudelite sobivust vähktõve esinemissageduse ja surma prognoosimiseks (üldine ja alatüüpide kaupa) hinnati C-statistika abil, lisades iga ülaltoodud eGFR-i mõõtmise, Akaike ja Bayesi teabekriteeriumid (vastavalt AIC ja BIC; olulisuse testimine logaritmi järgi). tõenäosussuhted)
Kiiruse edenemise periood (RAP): aeg, mille võrra risk suureneb võrreldes 1-aastase vananemisega) hinnati regressioonikoefitsientide (b) põhjal täielikult kohandatud Coxi proportsionaalsete ohtude mudelites, kasutades eelnevalt kirjeldatud meetodeid [25]: RAP { {3}} bE/bA, kus bE tähistab kokkupuute muutuja korrigeeritud koefitsienti ja bA tähistab vanuse regressioonikoefitsienti. Usaldusvahemikke hinnati järgmiselt [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). RAP-analüüside jaoks hinnati KMI-d ja deprivatsiooniindeksit vastavalt 5-ühikulise juurdekasvu mõjule.
Analüüsid viidi läbi, kasutades R statistikatarkvara pakette tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner ja table one (versioon 4.0.3) [26]
3. Rahastamise roll
JSL-i rahastab Chief Scientist Office (Šotimaa) järeldoktoriõppekava (PCL/20/10). SP-S. saada rahalist toetust
Tšiili valitsuselt doktorikraadi tegemise eest. (ANID-Becas Tšiili). MKS-i rahastab Medical Research Council Clinical Research Training Fellowship (MR/V001671/1). BDJ aega rahastati osaliselt Dawkinsi ja Strutti Briti Meditsiiniliidu uurimistoetusest. NS-i toetab British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).
4. Tulemused
Täielikus andmekogumis oli saadaval 502493 osalejat: 33 484-l olid puuduvad biokeemilised andmed ja 37746-l oli algtasemel vähidiagnoos: analüüsidesse kaasati 431 263 osalejat. Keskmiselt 11,3 (IQR 10,6 12,0) aasta pikkuse jälgimisperioodi jooksul diagnoositi 41 745 uut vähidiagnoosi, 23 525 surmajuhtumit mis tahes põhjusel, millest 11 674 oli vähisurm.
4.1. Algtaseme riskitegurite jaotus eGFR-i kategooriate järgi
Algandmed CKD staadiumide kaupa leiate tabelist 1 (eGFRcys), lisaandmete tabelitest 1 (eGFRcr) ja 2 (eGFRcr-cys). Üldiselt olid 53,4 protsenti naised, keskmine vanus oli 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) aastat ja 94,2 protsenti olid valged ( 2,0 protsenti Lõuna-Aasia ja 1,6 protsenti mustanahalisi). eGFR langusega kaldusid kardiometaboolsed riskitegurid suurenema: võrdlusrühmaga võrreldes olid kroonilise neeruhaigusega G3- 5 osalejad vanemad (mediaanvanus 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) aastat, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2. Vähijuhtumite määrad eGFR-i kategooriate kaupa
Vähijuhtumite määrad ja esinemissagedus 100,000 osaleja ja 100,{3}} inimaasta kohta on esitatud üldises vähi alatüüpide ja eGFR-i kategooriate kaupa lisatabelites 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) ja 5 (eGFRcr-cys). Kõigi kolme meetme puhul suurenes vähi esinemissagedus üldiselt ja vähi alatüüpide lõikes eGFR vähenemisega. See oli rohkem väljendunud eGFRcys ja eGFRcr-cys puhul.
4.3. Ellujäämise analüüs
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. See oli eGFRcr puhul rohkem väljendunud. Iga eGFR vähenemise korral 10 ml/min/1,73 m2 või ühe standardhälbe võrra oli vähktõve esinemissageduse ja üldise surma vahel tugevam seos eGFRcys kui eGFRcr või eGFRcr-cys korral (tabel 2). UACR-i suurendamine oli positiivselt seotud mõlema vähitulemuse riskiga, platoo uACR ~90 mg/mmol vähktõve esinemissageduse ja ~80 mg/mmol vähisurma korral.
4.3.1. Vähktõve esinemissagedus - üldine
Mitme muutuja analüüsi põhjal olid vanuse suurenemine, meessoost sugu, kõrgem KMI, C-reaktiivne valk, suitsetamise ja alkoholi ajalugu, etniline päritolu, suurenev puudus, üld- ja LDL-kolesterool, kolesteroolitaset alandavad ja antihüpertensiivsed ravimid ning II tüüpi diabeedi ajalugu sõltumatult seostatud. kellel on suurem risk haigestuda vähki (lk<0.05 for="">
Pärast mitme muutujaga kohandamist suurenes eGFRcys-ga inimestel väike, kuid tuvastatav vähi esinemissagedus60- 89 (HR 1,04 (95 protsenti CI 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. Vähktõve surm - üldiselt
Kasvav vanus, meessugu, kõrgem KMI, C-reaktiivne valk, suitsetamine ja alkoholi ajalugu, etniline päritolu, suurenev puudus, uACR, C-reaktiivne valk, süstoolne vererõhk, kolesterooli ja vererõhu ravimid, üld- ja LDL-kolesterool ning anamneesis tüüpi diabeet ja südame-veresoonkonna haigused olid kõik sõltumatult seotud suurema vähisurma riskiga (lk<0.05 for="">
Pärast korrigeerimist suurenes eGFRcys-ga inimestel mõõdukalt vähisurmade arv60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
Vanuse ja soo vahel tuvastati mitmekordne koostoime kõigi eGFR mõõtmiste puhul nii vähi esinemissageduse kui ka vähisurmaga (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
eGFRcys ja eGFRcr-cys, kuid mitte eGFRcr, lisamine parandas mudeli sobivust vähi esinemissageduse jaoks üldiselt (täiendavad tabelid 7 ja 8). Suurimat paranemist täheldati eGFRcys'iga.
4.3.3. Vähi esinemissagedus-alatüübid
eGFRcys60 89 seostati suurenenud riskiga hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 protsenti hulgimüeloom) ja kõhuõõne tahkete organite (HR 1,12 (1.{13}}.25)), neerude (HR) 1.11 (1.01-1.21)) ja hingamisteid (HR 1.11 (1.{23}}.20)) ning see risk suurenes kõigi nende vähi alatüüpide puhul, kui eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
eGFRcys'i lisamine parandas mudeli sobivust vähktõve esinemissageduse kohta hingamisteedes ja neerudes, kõhuõõne tahkete organite ja hematoloogiliste vähkide puhul, kuid mitte pea- ja kaelavähkide, seedetrakti, meeste/naiste spetsiifiliste vähkide või melanoomi puhul (täiendav tabel 7).
4.3.4. Vähi surma alatüübid
eGFRcys60 89 seostati suurenenud surmariskiga hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 protsenti hulgimüeloomi), seedetrakti (HR 1,22 (1.{13}}.35)) ja hingamisteede vähi (HR) tõttu. 1,15 (eGFRcys tuvastatud 1,03<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
eGFR cys lisamine parandas mudeli sobivust seede-, hingamisteede-, kõhu-, pea- ja kaela-, hematoloogiliste ja neeruvähi korral (täiendav tabel 8).
4.3.5. Tulemused, välja arvatud hulgimüeloomiga või neerutrakti vähiga osalejad
Pärast 4524 osaleja väljajätmist, kellel oli diagnoositud hulgimüeloom või neerutrakti vähk, jäi eGFRcys seostatuks vähi esinemissageduse suurenenud riskiga (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.01- 1.05), p=0). 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. Üheaastane maamärkide analüüs
Pärast 6386 osaleja väljajätmist, kellel diagnoositi vähk või kes surid ühe aasta jooksul pärast registreerimist, oli eGFRcys jätkuvalt seotud suurenenud vähiriskiga (eGFRcys 60 89: HR1,04 (1,02 1,07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. Hinda tõstmise perioodid
Pärast mitme muutujaga reguleerimist eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. Arutelu
Oleme näidanud, et vähktõve esinemissageduse ja vähktõve suremuse suurenenud risk võib olla kroonilise neeruhaiguse varajases staadiumis tuvastatav ning seda on lihtsam tuvastada eGFRcys abil, mis on tundlikum ja intuitiivsemalt lineaarne kui eGFRcr või eGFRcr-cys. eGFRcys ja uACR on seotud kohaspetsiifiliste hematoloogiliste, neeru-, hingamisteede ja kõhuvähi suurenenud riskiga. Näib, et eGFRcys suurendab vähktõve esinemissageduse ja vähisurma riski sarnasel määral teiste teadaolevate riskiteguritega, nagu 2. tüüpi diabeet, kõrgem KMI, suurem puudus ja varasem suitsetamine.
Meile teadaolevalt on see esimene uuring, milles võrreldakse eGFRcr, eGFRcys ja eGFRcr-cys vähiriski suhtes. Erinevalt uuringutest, milles hinnati eGFRcr[3,5,7 11,27] või eGFRcr-cys [4] seost vähi esinemissageduse ja surmaga, oleme näidanud, et eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 on seotud väikeste kuid vähktõve esinemissageduse märkimisväärne suurenemine ja rohkem väljendunud seos vähisurmaga.
Tugev seos kroonilise neeruhaiguse ja hematoloogiliste vähivormide vahel [10] võib olla tingitud jagatud riskifaktoritest, sealhulgas viirusinfektsioonidest (B-, C-hepatiit, HIV, Epsteini-Barri ja tsütomegaloviirus) ja immunosupressiooni mõjudest [28]. Mõned hematoloogilised pahaloomulised kasvajad (nt hulgimüeloom) võivad otseselt põhjustada neerupuudulikkust: neerupuudulikkuse vähenemine võib olla pahaloomulise kasvaja varane ilming. Viisime läbi tundlikkusanalüüsid (välja arvatud osalejad, kellel tekkis neerutrakti vähk ja hulgimüeloom, ning üheaastased maamärgianalüüsid), et hinnata ja leevendada sümptomaatilise vähi mõju eGFR-i meetmetele. Meie järeldused jäid samaks, kuid nõustume, et mõned meie järeldused võivad olla seotud vastupidise põhjusliku seosega.
Täheldatakse järjekindlamat seost kroonilise neeruhaiguse ja kuseteede vähi vahel [1, 3, 7 9, 29], millel on ühised riskifaktorid, nagu metaboolne sündroom, suitsetamine, eelnev nefrektoomia, geneetilised seisundid (nt tuberoosskleroos), tööalane kokkupuude ja ravimite kasutamine. On teada, et äge neerukahjustus (AKI) aitab kaasa kroonilise neeruhaiguse arengule [30] ja on tõenäolisem kroonilise neeruhaigusega patsientidel. On näidatud, et AKI poolt indutseeritud rakukahjustus soodustab tervenemisreaktsiooni osana neerude eellasrakkude klonaalset proliferatsiooni, mis viib neerurakk-kartsinoomi alatüüpide, sealhulgas metastaatilise haiguse tekkeni [31]. Nii AKI kui ka kroonilise neeruhaiguse (kui AKI riskifaktori) ennetamise strateegiad võivad selles populatsioonis otseselt vähendada neeruvähi riski.
Kopsuvähki on varem seostatud vähenenud eGFR-ga [3] ja järjekindlamalt albuminuuriaga [3 5, 14]. See toime on veidi nõrgenenud, kui võtta arvesse suitsetamise ajalugu [4,14], mis viitab sellele, et albuminuuria võib olla vähktõve või suitsetamisega seotud koekahjustuste vastuvõtlikkuse marker. Vähktõbe ja albuminuuriat on seostatud põletikuliste seisunditega [32, 33] ning albuminuuria võib olla lihtsalt suurenenud põletiku ja endoteeli düsfunktsiooni marker. Albuminuuria oli siiski seotud üldise ja kohaspetsiifilise hematoloogilise, kõhu-, neeru- ja hingamisteede riskiga ning nõrgemalt seede- ja pea- ja kaelavähiga, isegi pärast C-reaktiivse valgu kui põletiku markeri kohandamist. Selle seose aluseks olevate mehhanismide edasine uurimine on õigustatud.
Krooniline neeruhaigus on seotud südame-veresoonkonna haigustega: eGFRcys või eGFRcr-cys tuvastab kõrgenenud riski varem ja tugevamini kui eGFRcr [2,16,34]. Mendeli randomiseerimisuuringud näitavad, et seos kõrgenenud tsüstatiin C ja koronaararterite haiguse vahel ei ole põhjuslik, vaid seda vahendab eGFR [35]. Vähk, südame-veresoonkonna haigused ja neeruhaigused jagavad ühiseid riskitegureid, nagu vanus, suitsetamine, põletikud ja metaboolne sündroom. Näib, et eGFRcys jäädvustab kroonilise haigusega seotud metaboolse ja põletikulise agregeeritud profiili viisil, mis on kliiniliselt oluline ning arstide jaoks lihtne testida ja tõlgendada. Arvestades südame-veresoonkonna haiguste ja vähi suurenenud riske, võib neerufunktsiooni alaste teadmiste parandamine aidata kaasa riskide kihistumisele ja tervishoiu planeerimisele, eriti juhul, kui haigus on kuni haiguse hilise faasini suures osas asümptomaatiline.
CKD-s täheldatud liigse vähisurma kohta on mitu võimalikku selgitust. Kroonilise neeruhaigusega inimestel võib vähk diagnoosida invasiivsemas staadiumis kas suboptimaalse sümptomite tuvastamise või agressiivsema haiguse tõttu. Kroonilise neeruhaigusega inimesed on kliinilistes vähiuuringutes süstemaatiliselt alaesindatud [36 38]: kroonilise neeruhaiguse vähiravi tõendusbaas on vähem välja kujunenud ja kroonilise neeruhaigusega patsiendid võivad saada vähem tõhusaid või vähem agressiivseid vähiraviskeeme. Kroonilise neeruhaiguse korral võivad kõrvaltoimed (eriti neerude kõrvaltoimed, sealhulgas AKI [39]) olla sagedasemad ning kroonilise neeruhaigusega patsiendid ei pruugi taluda efektiivse ravi jaoks vajalikku vähivastase ravi annust või kestust. Kroonilise neeruhaiguse ravis kasutatavad ravimid võivad mõjutada süsteemset vähivastast ravi, piirates nende tõhusust. Nende probleemide uurimine on õigustatud andmekogumites, mis sisaldavad üksikasjalikumat teavet vähi staadiumi ja ravi kohta kroonilise neeruhaigusega osalejatel.
Tunnistame selle töö mõningaid piiranguid. Esiteks hinnatakse neerufunktsiooni kreatiniini või tsüstatiin C ühe algväärtuse alusel, kusjuures puudub teave neeruhaiguse progresseerumise kohta aja jooksul. Teiseks, Ühendkuningriigi Biopank ei oma andmeid vähi sümptomite, diagnoosimise staadiumi ega raviviiside kohta, seega ei saa me hinnata kroonilise neeruhaiguse markerite mõju ravile ja tulemustele. Kolmandaks, surma põhjus tehti kindlaks seostest surmaregistri kirjetega, mitte otsustatud tulemusnäitajatena: on võimalik, et surma põhjuse vale klassifitseerimine võis põhjustada eGFR-i või albuminuuriaga seotud riski üle- või alahindamise. . Neljandaks ei ole me kohandanud naiste hormonaalseid mõjusid, kuid krooniline neeruhaigus on seotud hormonaalse signaaliülekande ja viljakuse häiretega [40] ning eGFR-i meetmed võisid tabada mõnda neist mõjudest. Lisaks ei mõõdeta esmatasandi arstiabis regulaarselt hormoonide profiile. Viiendaks, eGFR-iga osalejaid on vähem<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
Kroonilise neeruhaiguse korral on vähktõve esinemissageduse ja vähktõve surma risk suurem, mida eGFRcys tuvastab varem ja kergemini kui praeguste meetmetega. eGFR-iga seotud kõrgendatud risk<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
Rahastamine
juhtivteadlaste büroo; ANID Becas Tšiili; Meditsiiniuuringute Nõukogu; Briti meditsiiniliit; Briti südamefond.
Viited
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J jt. Krooniline neeruhaigus ja vähirisk: individuaalse patsiendi andmete metaanalüüs 32 057 osaleja kohta kuuest tulevasest uuringust. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus erinevate meetmete abil, albuminuuria ja südame-veresoonkonna haiguste, suremuse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse prognoosimine. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Autoriparandus väljaandes: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q jt. Seos neerufunktsiooni ja vähiriski vahel: Hiina tervise ja pensionile jäämise longitudinaalse uuringu (CHARLS) tulemused. J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y jt. Albuminuuria, neerufunktsioon ja vähirisk kogukonnas. Am J Epidemiol 2020; 189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y jt. Neeruhaiguste meetmete seos põhjusspetsiifilise suremusega: Korea südameuuring. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP jt. Krooniliste haiguste ja haigusmarkeritega seotud vähirisk: tulevane kohordiuuring. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD ja risk haigestuda vähki. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL jt. Vähispetsiifiline suremus kroonilise neeruhaiguse korral: suure kohordi pikisuunaline jälgimine. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E jt. Seos kroonilise neeruhaiguse ja IV staadiumi vähi suremuse vahel. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y jt. Vähirisk dialüüsieelse kroonilise neeruhaiguse korral: üleriigiline populatsioonipõhine uuring sobiva kontrollrühmaga. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD jt. Vähi seos mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega algtasemel suures representatiivses populatsioonipõhises kohordis, mida jälgiti kuni 30 aastat. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G jt. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja vähirisk. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW jt. Albuminuuria ja vähisuremuse seos. Cancer Epidemiol Biomark Eelmine 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T jt. Albuminuuria ja vähi esinemissageduse seos. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine seerumi kreatiniini ja tsüstatiini C põhjal. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J et al. Tsüstatiin C versus kreatiniin neerufunktsiooni alusel riski määramisel. N Ingl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P jt. Ühendkuningriigi biopank: praegune seis ja mida see epidemioloogia jaoks tähendab. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Ühendkuningriigi biopank. Ühendkuningriigi biopank: Protokoll suuremahulise potentsiaalse epidemioloogilise ressursi jaoks Ühendkuningriigi biopanga koordineerimiskeskuse Stockporti jaoks. (2007).
[19] Elliott P, Peakman TC. Ühendkuningriigi biopanga proovide käsitlemise ja säilitamise protokoll inimvere ja uriini kogumiseks, töötlemiseks ja arhiveerimiseks. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.
[20] Ühendkuningriigi biopank. UK Biobanki vitriin. vereproovide kogumine, töötlemine ja transport. (2011).
[21] Ühendkuningriigi biopank. UK Biobanki vitriin. bioproovide käsiraamat: bioloogiliste proovide kogum, töötlemine ja säilitamine. (2011).
[22] Ühendkuningriigi biopank. UK Biobanki vitriin. seerumi biomarkeri andmetega kaasas olev kaasdokument. Versioon 1.0. (2011).
[23] Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) siirdamise töörühm. 1. peatükk: kroonilise neeruhaiguse määratlus ja klassifikatsioon. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Tervis ja puudus: ebavõrdsus ja põhjaosa. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Riski ja kiiruse edenemise perioodid kui kokkupuute mõju mõõtmised krooniliste haiguste esinemisele. Epidemiology 1993;4:229–36.
[26] R põhimeeskond. R: statistilise andmetöötluse keel ja keskkond R Leitud. Stat. Arvutustehnika 2020 Viin,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S jt. K-vitamiini staatuse seosed suremuse ja kardiovaskulaarsete sündmustega peritoneaaldialüüsi patsientidel. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM jt. Neerutransplantaadi retsipientide vähktõve suremus: Austraalia ja Uus-Meremaa populatsioonipõhine kohortuuring, 1980, 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR jt. Kroonilise neeruhaiguse ja vähiriski seos eakatel inimestel. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Krooniline neeruhaigus pärast ägedat neerukahjustust: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] Paaritud AJ, Antonelli G, Angelotti ML jt. Äge neerukahjustus soodustab papillaarse neerurakulise adenoomi ja kartsinoomi teket neeru eellasrakkudest. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Põletik ja vähk. Loodus 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H jt. C-reaktiivse valgu ja mikroalbuminuuria assotsiatsioon (riiklikest tervise- ja toitumisuuringute uuringutest, 1999–2004). Am J Cardiol 2008; 101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus erinevate meetmete abil, albuminuuria ja südame-veresoonkonna haiguste, suremuse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse prognoosimine. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ lehtla P, Almgren P, Hedblad B jt. Tsüstatiin C ei ole põhjuslikus seoses koronaararterite haigusega. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Kroonilise neeruhaigusega patsientide vähiravi parandamine. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM jt. FDA vähiravimite heakskiitmisega seotud kliinilistes uuringutes on soo esindatus tahkete ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate vahel erinev. Onkoloog 2020;25:1–8.
[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E jt. Kroonilise neeruhaigusega patsientide esindamine vähiravi uuringutes. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G jt. Seos neeruhaiguse ja vähi vahel: tüsistused ja ravi. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Suguhormoonid neeruhaigusega naistel. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M jt. Riskitegurite seoste võrdlus Ühendkuningriigi € Biopangas tüüpiliste üldpopulatsioonipõhiste tavapäraste ravivastuse määradega uuringutega: prospektiivne kohordiuuring ja üksikute osalejate metaanalüüs. BMJ 2020;368:m131.