Neeruhaiguste ravi: mesenhümaalsed tüvirakud ja rakuvälised vesiikulid
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Ⅱ OSA: Mesenhümaalsed tüvirakud ja rakuvälised vesiikulid neeruhaiguste ravis
Yuling Huang ja Lina Yang
Abstraktne
Neeruhaigusedkujutavad endast ohtu inimeste tervisele nende esinemissageduse ja suremuse suurenemise tõttu. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on tunnistatud, etmesenhümaalsed tüvirakud(MSC) on efektiivsed ja ohutud, kui neid kasutatakse neeruhaiguste raviks. MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud) täidavad oma rolli peamiselt troofilisi tegureid eritades ja toimetadesrakuvälised vesiikulid(EV-d). MSC-st saadud EV-des sisalduvad geneetilised materjalid ja valgud (rakuvälised vesiikulid) (MSC-EV-d), mis on oluline rakulise suhtluse vahend, on muutunud neeruhaiguste sihipärase ravi uurimistööks. Praegu on MSC-EV(rakuvälised vesiikulid)on näidanud ilmset terapeutilist toimet ägeda neerukahjustuse (AKI), kroonilise neeruhaiguse (CKD), diabeetilise nefropaatia (DN) ja aterosklerootilise renovaskulaarse haiguse (ARVD) korral; nende roll siirdatud neerus on siiski vastuoluline. See ülevaade võtab kokku MSC-EV-de mehhanismid(rakuvälised vesiikulid)ravib neid haigusi loommudelites ja pakub välja teatud probleeme, lootes hõlbustada vastavat tulevast kliinilist praktikat.
Märksõnad: Neeruhaigused, Mesenhümaalsed tüvirakud, Ekstratsellulaarsed vesiikulid
cistanche kulturismsisseneerufunktsioon
OSAKS KLIKI SIIA Ⅰ
MSC-EV-d ja neeruhaigused
MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja AKl
AKI on levinud kriitilises seisundis patsientidel, isegi nende AKI patsientide suremus, kes ei viibi intensiivravi osakondades, on 10-20 protsenti [45]. AKI jaoks puuduvad endiselt spetsiifilised ja tõhusad ravimeetodid, samas kui tüvirakkude siirdamine on paljulubav. Arvukad katsed on kinnitanud MSC-de eeliseid(mesenhümaalsed tüvirakud)AKI ravis ja paljud meetodid MSC-de toime suurendamiseks(mesenhümaalsed tüvirakud)on viimastel aastatel esile kerkinud. Näiteks on leitud, et I-17A suudab COX-2/PGE2 raja kaudu suurendada Tregi protsenti ja simuleerida MSC-de immunosupressiooni funktsiooni(mesenhümaalsed tüvirakud)[46]; MSC-de katmisega(mesenhümaalsed tüvirakud)neerukahjustuse molekuli -1 vastu suunatud antikehadega, MSC-de retentsiooniga(mesenhümaalsed tüvirakud)isheemilises neerus on pikenenud [47]; tsisplatiini poolt indutseeritud AKI, MSC-de hiiremudelis(mesenhümaalsed tüvirakud)süstitakse otse aordi, kasutades minimaalselt invasiivset tehnikat, mis parandab MSC-de efektiivset kasutusmäära(mesenhümaalsed tüvirakud) [48].
Uuringute edenedes näitavad tõendid, et MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)mängivad olulist rolli AKI ravis. MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib leevendada AKI-d, inhibeerides oksüdatsiooni, apoptoosi ja põletikku ning reguleerides angiogeneesi, rakutsüklit, regeneratsiooni, autofagiat ja proliferatsiooni [49-54] (joonis 2). Erineva patogeneesiga AK-de puhul kanduvad aga signaalained üle MSC.EV-dest(rakuvälised vesiikulid)sihtrakkudel on nende ainulaadsed omadused. AKI peamised patogeneesid hõlmavad ravimite neerutoksilisust, siirdamisest põhjustatud isheemilist-reperfusioonikahjustust (IRI) ja sepsist. Vastavalt sellele indutseerivad eksperimentaalseid AKI mudeleid peamiselt tsisplatiin, gentamütsiin, parakvat, isheemia-reperfusioon (I/R) ühe- või kahepoolsete neeruarterite oklusiooniga ning umbsoole ligeerimisest ja punktsioonist (CLP) põhjustatud sepsis. MSC-EV-de mehhanismid erinevates AKI mudelites selles ülevaates on kokku võetud tabelis 1.
cistanche amazonsisseneerud
I/R-indutseeritud neerukahjustus
I/R on AK tavaline patogenees. Loomkatsetes luuakse I/R mudelid üldiselt ühe- või kahepoolsete neeruarterite ja veenide sulgemise ning seejärel hapnikuvarustuse tagamise teel. Varasemad uuringud näitasid, et huMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib leevendada neerude IRI-d rottidel, sõltumata hüpoksiast indutseeritava faktori -1 poolt indutseeritud angiogeneesi soodustamise mõjust [49]. MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib samuti pärssida makrofaage I/R mudelis AKI leevendamiseks erinevate radade kaudu. Zou jt katsetes saadi inimese Whartoni tarretistest MSC-dest saadud MV-d(mesenhümaalsed tüvirakud)(hWJMSC-d) pärsivad miR-15a/15b/16 poolt neerukemokiini CX3CL1 ekspressiooni ja vähendavad CD68 pluss makrofaagide arvu [55]. Shen et al. leidis, et BMMSC-Exos ekspresseeritud CC kemokiini retseptor -2 inhibeerib makrofaagide CCL2 värbamist ja aktiveerimist, toimides lig- ja CL2-ga seondumise peibutisena [56].
Apoptoos on tihedalt seotud IRI-ga. Gu et al. kontrollis in vivo ja in vitro katsetega, et EV-d(rakuvälised vesiikulid)tuletatud hWJMSC-dest(mesenhümaalsed tüvirakud)(hWJMSC-EVs(rakuvälised vesiikulid)) vähendavad neerutuubulite epiteelirakkude (TEC) apoptoosi, inhibeerides mitokondrite lõhustumist, kasutades miR{0}} [57]. Veelgi enam, Li et al. väitis, et MSC-Exo aeglustas IRI progresseerumist, pärssides põletikuliste tegurite (IL-6, TNF-, NF-kappa B ja IFN-y) ja apoptoosiga seotud tegurite (kaspaas-9) ekspressiooni, lõhustatud kaspaas-3, Bax ja Bcl-2)[50].
Antioksüdatsioon on tõhus meede I/R leevendamiseks. Zhang et al. selgus, et hWJMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)mängivad oma antioksüdatiivset toimet, aktiveerides tuumafaktori-erütroidi 2-seotud faktori Nrf2/ARE [57]. Seejärel katsetasid Cao jt. näitasid, et BMMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)aktiveerivad Keapl-Nrf2 signaaliraja TEC-des, kandes üle miRNA-200a-3p, moduleerides seega mitokondreid, et täita antioksüdatiivset rolli [51].
Ravimite poolt indutseeritud AKI mudelid luuakse üldiselt tsisplatiini indutseerimise kaudu. Kasutades tsisplatiiniga indutseeritud AKI mudelit, Bruno et al. leidis, et BMMSC-MV-d kaitsevad neere, kutsudes esile anti-apoptootiliste geenide (Bcl-XL, Bcl2 ja BIRC8) ekspressiooni TEC-des ja inhibeerides pro-apoptootiliste geenide (Caspl, Casp8 ja LTA) ekspressiooni [58]. Zhou et al. järeldas, et huMSC-Exos võib stimuleerida nefrotsüütide proliferatsiooni in vivo ja in vitro, kutsudes esile ekstratsellulaarse reguleeritud kinaasi (ERK) 1/2 raja fosforüülimise ja aktiveerimise [52].de Almeida et al. tõstis esile ADMSC-MV-de funktsiooni vigastatud rakkude ja spetsiifilise miRNA-mRNA võrgu reguleerimisel. Näiteks miR-141 sihib Uk2 autofagia reguleerimiseks ja miR-377 sihib Culli rakutsükli moduleerimiseks [53]. Wang et al. avastas, et huMSC-Exo eeltöötlus võib autofagia aktiveerimise kaudu ära hoida tsisplatiini poolt põhjustatud neerutoksilisust in vivo ja in vitro [59]. Jia et al. viis läbi kaks uuringut ja tuvastas, et 14-3-3 on uus huMSC-Exos aktiveeritud autofagia mehhanism: 14-3-3 toimib ATG16L-le, mis aktiveerib autofagiat ja hoiab seega ära tsisplatiinist põhjustatud AKI [60, 61]. Ullah jt. tegi hiljuti ettepaneku, et BMMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja pulssfokuseeritud ultraheli leevendavad mõlemad tsisplatiinist põhjustatud rakukahjustusi, inhibeerides hsp70-vahendatud NLRP3 põletikke [62].
Joonis 2 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad(rakuvälised vesiikulid)erinevates AKI mudelites.MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib leevendada AKI-d, inhibeerides oksüdatsiooni, apoptoosi ja põletikku ning reguleerides angiogeneesi, rakutsüklit, regeneratsiooni, autofagiat ja proliferatsiooni. MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud), mesenhümaalsed tüvirakud; EV-d, ekstratsellulaarsed vesiikulid; AKI, äge neerukahjustus; I/R, isheemia-reperfusioon; CLP, umbsoole ligeerimine ja punktsioon Tsisplatiiniga indutseeritud AKI mudel
AKI mudel glütseriini poolt indutseeritud müolüüsi tõttu
Viimastel aastatel on palju tähelepanu pööratud ka glütseriini poolt indutseeritud müolüüsist tingitud AKI mudelile. Sellises mudelis kasutasid Bruno et al. leidis, et BMMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)(peamiselt Exos) on rikastatud spetsiifilise mRNA-ga (CCNB1, CDK8 ja CDC6), mis mõjutavad rakutsüklite algust ja kulgu. Rikastatud miRNA-d soodustavad kasvufaktorite (HGF ja IGF-1) proliferatsiooni ja leevendavad seega AKI-d [63]. Bioinseneri abil said Tapparo jt. suurenenud spetsiifilised miRNA-d (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p ja hsa -miR-486-5p)BMMSC-EV-des(rakuvälised vesiikulid)simuleerida selle regeneratiivset toimet ja leevendada glütseriini poolt põhjustatud neerukahjustusi [54].
CLP
CLP koostatud AKI mudel simuleerib kriitiliselt haigete patsientide sepsisega seotud AK-d. Sepsisega hiirtel on Zhang et al. näitas, et huMSC-Exos inhibeerib NF-KkB aktiivsust, suurendades miR-146b taset, vähendades samal ajal interleukiini-1 retseptoriga seotud kinaasi ekspressiooni [64]. Samamoodi on Gao et al. väitis, et ADMSC-Exo suudab reguleerida NF-KB-d SIRT1 signaaliraja kaudu, inhibeerides seega sepsisega seotud AKI põletikku [65].
Tabel 1 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad(rakuvälised vesiikulid)erinevates AKI mudelites
MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja CKD
On uusi tõendeid selle kohta, et paljudel juhtudel võib AKI-st areneda krooniline neeruhaigus [66]. Pärast AKI väljakujunemist suurenes lõppstaadiumis neeruhaiguste ja kroonilise neeruhaiguse lisarisk hinnanguliselt 0,4 ja 10 juhtumi võrra aastas iga 100 AKI patsiendi kohta [67]. CKD-le on iseloomulik neeru parenhüümi progresseeruv pöördumatu fibroos. Paljud haigused võivad areneda krooniliseks neeruhaiguseks, sealhulgas AKI, diabeet, ateroskleroos ja nefrootilised sündroomid. Seoses kroonilise neeruhaiguse raviga MSC-dega on saadud arvukalt tõendeid(mesenhümaalsed tüvirakud)pre- ja postkliinilistes uuringutes. Hiljutised uuringud on näidanud, et melatoniini eelkonditsioneerimine suurendab MSC-de ravivõimet(mesenhümaalsed tüvirakud)autoloogse ja allogeense siirdamise korral [68,69]. Kliinilises uuringus, mis hõlmas 18-kuulist jälgimist seitsmel sobival kroonilise neeruhaigusega patsiendil, tuvastati üheannuselised autoloogsed MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)on tõestatud, et need on kroonilise neeruhaigusega patsientidel ohutud ja talutavad [70]. Seejärel leidsid uuesti otsijad, et huMSC-de konditsioneeritud sööde leevendab ühepoolse ureetra obstruktsiooni (UUO) põhjustatud fibroosi proliferatsiooni ja apoptoosivastase toimega [71]. Praeguseks on paljud prekliinilised uuringud tõestanud, et MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)on kroonilise neeruhaiguse ravis tõhusad.
Tsüklosporiinist tingitud kroonilise neerutoksilisuse hiiremudelis oli konditsioneeritud söötme EV-d ammendunud(rakuvälised vesiikulid), MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja elektriautod(rakuvälised vesiikulid)võib parandada neeruhaiguste prognoosi [72]. Aristolochic acid nefropaatia mudelis MSC-EVs(rakuvälised vesiikulid)vähendab oluliselt profibrogeensete geenide, nagu -SMA, TGF 1 ja Collar [73] ekspressiooni. UUO mudelis leidsid Wang jt, et BMMSC-Exos leevendab neerude interstitsiaalset fibroosi, inhibeerides miRNA-ga TGF- 1 -let7c [74]. Hiljuti leidsid mõned teadlased (hiiremudelis), et huMSC-Exos leevendab neerude interstitsiaalset fibroosi, pärssides ROS-vahendatud P38MAPK/ERK rada [75]. Chen et al. tegi ettepaneku, et gliiast tuletatud neurotroofse faktoriga modifitseeritud ADMSC-Exos stimuleerib tubulointerstitsiaalse fibroosi perivaskulaarseid kapillaare, aktiveerides SIRT1 / eNOS-i raja [76]. Lisaks viitasid varasemad uuringud ka sellele, et ADMSC-Exos reguleerib üles TEC-de transkriptsioonifaktori Sox9 ekspressiooni ja Sox9 pluss rakkude järglased soodustavad pigem neerutuubulite regenereerimist kui fibrootilist transformatsiooni, aeglustades seega AKI-CKD üleminekut [17,77 ].
maca ženšenni cistanche neerudes
MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja DN
DN on ESRD peamine patogenees. On mitmeid uuringuid, mis näitavad, et MSC siirdamine võib aeglustada DN-i progresseerumist. Randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et mesenhümaalsete prekursorrakkude kasutamine II tüüpi diabeediga isikutel on ohutu ja teostatav [78]; Siiski esineb allogeense siirdamise korral immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni probleeme ja autoloogsete MSC-de hüperglükeemiast põhjustatud kahjustusi.(mesenhümaalsed tüvirakud). Nende probleemide lahendamiseks kasutasid Nagaishi et al. kasutas uuenduslikult Whartoni tarretisekstrakti supernatanti, et parandada diabeedist saadud BMMSC-de morfoloogiat, proliferatsioonivõimet ja rakkude mobilisatsioonivõimet, mis võimaldab tõhusat autoloogset siirdamist [79]. Hiljuti üritasid mõned teadlased ka MSC-sid koos kasvatada(mesenhümaalsed tüvirakud)peritoneaalsete makrofaagidega [80] ja MSC-de modifitseerimiseks(mesenhümaalsed tüvirakud)angiotensiini konverteeriva ensüümiga 2 [81], et parandada MSC-de ravivõimet(mesenhümaalsed tüvirakud)DN jaoks.
MSC-EV-de mehhanism(rakuvälised vesiikulid), kui uus vahend DN-i raviks, on pideva uurimise all. Gallo et al. leidis, et MSC / inimese maksa tüvirakkude (HLSC)-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib kaitsta mesangiaalrakke hüperglükeemia põhjustatud kahjustuste eest miR-222 ülekande kaudu [82]. Samuti võib hüperglükeemia otseselt esile kutsuda podotsüütide vigastusi. Podotsüütide patoloogilised muutused on tihedalt seotud DN progresseerumisega. MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)on võimelised kaitsma podotsüüte ja teisi neerurakke erinevate vahenditega, sealhulgas anti-apoptoosi, antifibroosi ja pro-autofaagilise toimega, ravides seega DN-i (joonis 3). Duan et al. näitas, et inimese uriinist pärinevate tüvirakkude konditsioneeritud söötmest eraldatud Exo pärsib VEGFA ekspressiooni ja podotsüütide apoptoosi miRNA-16-5p poolt, leevendades seeläbi DN-i [83]. Duan et al. on tõestanud, et ADSC-EV miRNA-26a-5p pärsib hiirtel hüperglükeemiast põhjustatud podotsüütide apoptoosi, vähendades TLR4 ja NF-KB/VEGFA signaaliradu [84]. . Fibroosivastane toime on ka peamine mehhanism, mida kasutatakse DN-ravis MSC-EV-dega(rakuvälised vesiikulid). Zhong et al. teatasid, et MSC-MV-d on võimelised pärssima rakutsükli inhibiitoreid P15 ja P19 in vivo ja in vitro miRNA-45la kaudu, taaskäivitades rakutsükli ja muutes seeläbi EMT ja interstitsiaalse fibroosi [85]. Grange et al. leidis, et EV-d(rakuvälised vesiikulid)HLSC-dest ja MSC-dest(mesenhümaalsed tüvirakud)võib pärssida ja tagasi pöörata glomerulaarse ja tuubulite interstitsiaalse fibroosi progresseerumist DN hiiremudelites, vähendades fibroosiga seotud geeni Serpiala, FAS ligandi, CCL3, TIMP1, MMP3, I tüüpi kollageeni ja tigu [86]. Jin et al. kontrollis, et ADMS C-Exo nõrgendab podotsüütide EMT-d, pärssides ZEB2 geneetilist transkriptsiooni miRNA-215-5p poolt [87]. Autofagiat on hiljuti peetud ka DN edasilükkamise mehhanismiks. Ebrahim jt kinnitasid, et MSC-Exos suurendab autofagiat ja aeglustab seejärel DN-i progresseerumist mTOR-i signaaliraja kaudu [88]. Jin et al. Lisaks näitas, et ADMSC-Exo võib inhibeerida Smadl/mTOR signaalirada miRNA-486 poolt, mis soodustab autofagiat ja pärsib apoptoosi podotsüütides, leevendades seega DN sümptomeid [89]. Eespool nimetatud uuringute üksikasjad on kokku võetud tabelis 2.
MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja aterosklerootilised renovaskulaarsed haigused
Ateroskleroos on neeruarteri stenoosi peamine põhjus. Aterosklerootiline renovaskulaarne haigus (ARVD) võib esile kutsuda kroonilise neeruisheemia ja põhjustada fibroosi, mis põhjustab ESRD. Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika on tavaline operatsioon ARVD raviks; atroofilise neeru funktsioone on aga raske taastada. Loomkatsed on kinnitanud, et MSC-de kombinatsioon(mesenhümaalsed tüvirakud)koos ARVD-ga aterosklerootilise neeruarteri stenoosi raviks aitab taastada neerufunktsioone [90]. Seejärel on mitmed kliinilised uuringud näidanud autoloogsete ADMSC-de infundeerimise ohutust(mesenhümaalsed tüvirakud)ARVD ravis [91-93]. Pärast seda ADMSC-EVs(rakuvälised vesiikulid)on tõusnud ka viimaste uuringute keskmesse. Ühepoolse renovaskulaarse haiguse, mis komplitseerib metaboolset sündroomi (MetS), mudelis kasutasid Eirin et al. tõestas, et autoloogsed ADMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)parandada neerude mikrovaskulaarsüsteemi metaboolsete neeruveresoonkonnahaigustega sigadel [94]. Lisaks sellele on Simeoni jt. lisaks tuvastas miRNA MSC-EV-des(rakuvälised vesiikulid)kui ARVD oluline sihtmärk [95].Lisaks MSC-EVs(rakuvälised vesiikulid)Samuti leiti, et see suurendab Tregi eeliseid TGF-i poolt ja parandab seetõttu neeruarteri stenoosiga neerufunktsioone MetS pluss RAS mudelis [96]. Autoloogsed ADMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)võib samuti soodustada makrofaagide fenotüüpide transformatsiooni M1-st M2-ks IL-10 kaudu, et leevendada neeruarteri stenoosi [97].
Samal ajal tegid mõned teadlased ettepaneku, et MSC-Exos võib ainult osaliselt leevendada neeruarteri stenoosist põhjustatud vananevaid neere [98]. MetS on võimeline muutma miRNA laadimist EV-dele(rakuvälised vesiikulid), reguleerib vananemisega seotud miRNA-d EV-des(rakuvälised vesiikulid)ja isegi piirata elektrisõidukite kasutamist(rakuvälised vesiikulid)eksogeenses regeneratiivses ravis ebanormaalse transkriptsiooni kaudu [99-101]. Zhao jt leidsid, et autoloogsed ADMSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)suudavad mikrotsirkulatsiooni paremini säilitada võrdlevate uuringute abil, samas kui ADMSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)suudavad paremini säilitada nefrotsüütide puutumatust ja vähendada nekroosi [102]. Kokkuvõttes võib öelda, et MSC-EV-de rakendusväärtus(rakuvälised vesiikulid)ARVD ravis on endiselt vaidlusi ja nende tõhususe paljastamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
Joonis 3 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad(rakuvälised vesiikulid)DN-is.MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)on võimelised kaitsma podotsüüte ja teisi rakke erinevate vahenditega, sealhulgas apoptoosivastase, fibroosivastase ja pro-autofaagilise toimega, ravides seega DN-i. MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud), mesenhümaalsed tüvirakud; EV-d(rakuvälised vesiikulid), rakuvälised vesiikulid; DN, diabeetiline nefropaatia
MSC-EV-d(rakuvälised vesiikulid)ja neeru siirdamine
Neeru siirdamine on lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientide eelistatud ravimeetod. Doonorelundite nappus ja siirdamise poolestusaeg piiravad ravi [4]. Lisaks on isheemiast põhjustatud AKI-d laialdaselt näha neerusiirdamisel, kuna isheemia tekkeks on aega, arvestades viivitust doonori neeru liitumise ja neeruisheemia-reperfusiooni vahel retseptorites [103].
See on ka siirdamise hilinenud funktsioonide peamine põhjus. Nende probleemide lahendamiseks uuritakse staatilist külmhoonet, hüpotermilist masinaperfusiooni (HMP) ja mitut uut ravimikandidaati, mis on suunatud isheemiale ja reperfusioonile [104]. Del Rio jt tööd. kontrollis, et HMP ja normotermiline piirkondlik perfusioon on staatilisele külmhoonele eelistatavamad [105]. Samuti on teadlased pühendunud muude tõhusate viiside leidmisele praeguste tehnikate täiendamiseks.
Uuring, milles osales 105 Hiina neerusiirdamist, kes said autoloogseid MSC-sid(mesenhümaalsed tüvirakud)siirdatud neeru reperfusioonis viitab sellele, et MSC-de kasutamine on teostatav ja ohutu(mesenhümaalsed tüvirakud)neerusiirdamisel [106]; samas leidis hiljuti teise uurimisrühma läbi viidud sarnane uuring, et neerusiirdamise operatsioonijärgsed tüsistused, nakkuslikud tüsistused, neerufunktsioonid, äratõukereaktsiooni sagedus ja elulemusaeg ei näita statistilisi erinevusi kontrollrühmaga 1- aasta järelkontroll[107]. Seetõttu on MSC-EV-de kaitsev toime(rakuvälised vesiikulid)siirdatud neerude puhul jääb vaidlusküsimuseks. Gregorini jt tõestasid, et MSC-de lisamine(mesenhümaalsed tüvirakud)/EVs(rakuvälised vesiikulid)Belzeri lahus HMP perioodil võib kaitsta neeru isheemilise kahjustuse eest, säilitades rakkude elujõulisuse jaoks olulise ensümaatilise mehhanismi [108]. Kochi jt katsed näitasid, et MSC-EV(rakuvälised vesiikulid)reguleerida mingil määral immunoreaktsiooni allogeensetele neerusiirdamistele[109]. Sellest oluliselt erinev, luues heterotoopse neerutransplantatsiooni rotimudeli, Jose Ramirez-Bajo et al. leidis, et autoloogsed MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)pikendavad siirdamiste ja katsealuste elulemust neeru äratõukereaktsiooni rotimudelis, samas kui EV-d(rakuvälised vesiikulid)ära [110]. Seda teemat uuritakse harva ja enne järelduste tegemist on vaja täiendavaid uuringuid.
Tabel 2 MSC-EV-de funktsionaalsed rajad(rakuvälised vesiikulid)DN-mudelites
Probleemid ja väljavaated
Varasemates uuringutes on MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)on leitud, et neil on positiivne roll erinevate neeruhaiguste ravis. Näiteks leevendab MSC-CM eksperimentaalset antiglomerulaarset basaalmembraani glomerulonefriiti tänu M2 makrofaagide vahendatud põletikuvastasele toimele [111]. Süsteemse erütematoosluupuse (SLE) korral leevendab allogeenne MSC siirdamine neerukahjustust [112]. Kliinilised uuringud näitavad ka, et allogeensete MSC-dega SLE-ga patsientide ravimine on nii ohutu kui ka teostatav.(mesenhümaalsed tüvirakud)tervetelt doonoritelt [113]. Adriamütsiini poolt indutseeritud nefrootilise sündroomi mudelis on MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)mängivad oma rolli peamiselt neerude parandamisel, reguleerides põletikku [114]. Lisaks ei esine tervetel doonoritel ja idiopaatilise nefrootilise sündroomi (INS) patsientidel ilmseid erinevusi MSC-de funktsioonides ja morfoloogiates.(mesenhümaalsed tüvirakud), mis näitab, et MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)saab kasutada INS-i raviks autoloogsete rakkudega [115]. MSC-ravi avaldab gAN-ile soodsat mõju parakriini mehhanismi kaudu, mis moduleerib Th1/Th2 tsütokiini tasakaalu [116]. Anti-Thyl.{5}}indutseeritud glomerulonefriidi, hüpoksilise eelkonditsioneeritud MSC-de rotimudelis(mesenhümaalsed tüvirakud)vähendada glomerulaarset apoptoosi, autofagiat ja põletikku HIFla/VEGF/Nrf2 signaaliülekande kaudu [117]. MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)leevendada neerude hüpertensiooni ja parandada neerufunktsiooni 2-neeru,1-klipi mudelis [118]. Antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliidi [119] ja autosoom-dominantse polütsüstilise neeruhaiguse [120] vastaste antikehade ravimisel autoloogsete mesenhümaalsete stroomarakkudega ei täheldatud kliiniliselt mingeid kõrvalnähte ja tõsiseid kõrvaltoimeid. Olemasolevad uuringud näitavad ka, et MSC-d(mesenhümaalsed tüvirakud)võib-olla leevendab fokaalset segmentaalset glomeruloskleroosi IL-22 kaudu [121].
Kokkuvõtteks võib öelda, et nii loommudelid kui ka kliinilised uuringud andsid palju tõendeid MSC-de potentsiaali kohta(mesenhümaalsed tüvirakud)neeruhaiguste ravis; eelnimetatud haiguste ravi MSC-EV-dega on aga vähe uuritud(rakuvälised vesiikulid), mida tuleb veel uurida. See on võimalik elektrisõidukite eraldamise, puhastamise ja masstootmise tõttu(rakuvälised vesiikulid)väljakutseks; pealegi ei ole selgitatud mehhanismi, mille abil MSC-EV-d ravivad neeruhaigusi. Lisaks, võttes arvesse EV-de optimaalset allikat, sobivat annust ja sobivat manustamisviisi(rakuvälised vesiikulid), tuleb teha täiendavaid uuringuid, et hinnata MSC-EV-de kasutamise tõhusust neeruhaiguste kliinilises ravis.
cistanche wirkungsisseneerud
Järeldus
Selles ülevaates tegime kokkuvõtte MSC keerukate ja kriitiliste mõjude hiljutistest edusammudest(mesenhümaalsed tüvirakud)- EV-d(rakuvälised vesiikulid)neeruhaiguste, sealhulgas AKI, CKD, DN, ARVD ja neerusiirdamise korral. Suur hulk artikleid kinnitab, et enamikule neeruhaigustest saab MSC kasu(mesenhümaalsed tüvirakud)- EV-d(rakuvälised vesiikulid); neerusiirdamise mõju on aga endiselt vastuoluline. Kuigi MSC(mesenhümaalsed tüvirakud)- EV-d(rakuvälised vesiikulid)erinevatest allikatest eraldatud ained on loomkatsetes ja prekliinilistes uuringutes neeruhaiguste raviainetena paljutõotavad, on vaja täiendavaid uuringuid, kuna hetkel on kirjeldatud vaid üksikuid kliinilisi töid.
Viited
Fraser SDS, Roderick PJ. Neeruhaigus ülemaailmse haiguskoormuse uuringus 2017. Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Chade AR. Väikesed veresooned, suur roll: neerude mikrotsirkulatsioon ja neerukahjustuse progresseerumine. Hüpertensioon.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM jt. Euroopa neeruassotsiatsiooni – Euroopa dialüüsi ja siirdamise assotsiatsiooni (ERA-EDTA) registri 2015. aasta aruanne: kokkuvõte. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. Siirdamisorganite puuduse olevik ja tulevik: mõned võimalikud abinõud. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U.Clinical trials withmesenhümaalsed tüvirakud: uuendus. Rakkude siirdamine. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Inimese nabaväädi mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid: uudne terapeutiline paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Mesenhümaalsed tüvirakudelavad 7 päeva jooksul praktiliselt kõik sünnijärgsed elundid ja koed. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Inimese rasvkoest pärinevad mitmeliinilised rakud: mõju rakupõhisele ravile. Tissue Eng. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Mesenhümaalsed eellasrakud inimese nabaväädi veres.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.{6}}.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE jt. Isoleeriminemesenhümaalsed tüvirakudloote või ema päritolu inimese platsentast. Tüvirakud.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Inimese uriinist pärinevate tüvirakkude multipotentsiaalne diferentseerumine: ravivõimalused rakendused uroloogias. Tüvirakud.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Mesenhümaalsete stroomarakkude terapeutiline kohaletoimetamine: kliinilise rakenduse translatsiooniprobleemid. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.{6}}.