Nikotiin süvendab takroliimusest põhjustatud neerukahjustusi programmeeritud rakusurma tõttu
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yu Ji Jiang, Sheng Cui, Kang Luo, Jun Ding
SISSEJUHATUS
Vaatamata uute immunosupressantide avastamisele jääb takroliimus (TAC) immuunsupressiivsete raviskeemide nurgakiviks tahkete elundite siirdamisel. Kuid TACi pikaajaline kasutamine suurendab kõrvaltoimete (nt nefrotoksilisus, neurotoksilisus, infektsioonid, pahaloomulised kasvajad, diabeet ja seedetrakti kaebused) riski [1]. Nende hulgas ägeneerudvigastusvõi kroonilist TAC-i nefrotoksilisust on teatatud 46 protsendil kopsutransplantaadi retsipientidest [2] ja 22,4 protsendil neerutransplantaadi retsipientidest [3]. Kuigi ägeneerudvigastuspeetakse pöörduvaks pärast TAC-i annuse vähendamist või täielikku ärajätmist, krooniline nefrotoksilisus, mis viib allografti kadumiseni, on pöördumatu. Kroonilist TAC-i nefrotoksilisust iseloomustavad glomerulopaatia, aferentsete arterioolide hüalinoos ja triibuline tubulointerstitsiaalne fibroos (TIF) [4]. Kuigi selle kliinilise dilemma täpne mehhanism on teadmata, näitasime hiljuti, et oksüdatiivsest stressist tulenev põletik, transformeeriv kasvufaktor 1 (TGF- 1) ja programmeeritud rakusurm võivad olla olulised osalised [5]. Sigarettide suitsetamine on kriitiline rahvatervise probleem ja ühiskonna rahaline koormus, mis vähendab elukvaliteeti. Epidemioloogilised aruanded näitavad, et maailmas on praegu üle ühe miljardi sigaretisuitsetaja ja igal aastal sureb tubakatarbimise tõttu kuus miljonit inimest. Mõlemad määrad tõusevad, eriti arengumaades või vähearenenud riikides [6]. On hästi teada, et sigarettide suitsetamine on erinevate vähitüüpide, kardiovaskulaarsete sündmuste (müokardiinfarkt ja insult) ja obstruktiivsete kopsuhaiguste riskitegur. Neerudes suurendab suitsetamine neerufunktsiooni häire raskust diabeedi, hüpertensiooni, polütsüstiliste patsientide puhul.neerudhaigusja pärast neerusiirdamist [7]. Lisaks võib suitsetamine põhjustada de novo neerukahjustusi isegi tervel populatsioonil, kellel ei ole kroonilist neeruhaigust (CKD) [8]. Selle uuringu eesmärk oli hinnata: (1) kasnikotiin(NIC), sigarettide suitsetamise peamine toksiline komponent, süvendab TAC-indutseeritud neerukahjustust; ja kui jah, siis (2) milline mehhanism arvestab NIC(nikotiin)-kiirenenud nefrotoksilisus.
cistanches herba võib leevendada neerufunktsiooni
TULEMUSED
NIC-i mõju(nikotiin)põhiparameetrite kohta
Tabelis 1 on toodud NIC mõjud(nikotiin)põhiparameetrite kohta katserühmades. Mõlemad NIC(nikotiin)ja TACincrease UV (polüuuria), mida NIC suurendas veelgi(nikotiin)ja TAC-ravi. Kumbki NIC(nikotiin)ega TAC takistanud kehamassi kadu. Uriini valgu eritumine, Scr, BUN ja Cys-C olid mõlemas NIC-is märgatavalt kõrgemad(nikotiin)ja TAC rühmad võrreldes VH rühmaga; need tasemed tõusid veelgi kahe ravimi kombinatsiooniga, mis tähendab, et NIC(nikotiin)kiirendab TAC-indutseeritud neerufunktsiooni häireid. Rühmade vahel olulisi erinevusi SBP ei olnud. Neljanädalane TAC-ravi suurendas vere TAC-i kontsentratsiooni 11.0±og ng/ml-ni, samas kui NIC(nikotiin) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 vs. TAC).Lisaks normaalsete rottide ravi NIC-ga(nikotiin)Selle tulemusena suurenes kotiniini kontsentratsioon seerumis ja uriinis vastavalt 56,5±17 ng/ml ja 8;6±192,6 ug/päevas. Need seerumi ja uriini kotiniini kontsentratsioonid jäljendavad aktiivsete suitsetajate puhul täheldatuid [13].
Tabel 1. NIC-i mõju(nikotiin)funktsionaalsete parameetrite kohta
NIC-i mõju(nikotiin)kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse histopatoloogia kohta
Kroonilist TAC-i nefrotoksilisust iseloomustavad ainulaadsed histoloogilised tunnused, sealhulgas triibuline TIF ja glomerulopaatia. Histoloogilise värvimise ja elektronmikroskoopia abil leidsime, et TAC-i põhjustatud glomerulaarkahjustus väljendub glomerulaarpõhja paksenemises ja podotsüütide jalaprotsesside tuhmumises (joonis IA, IC ja D), see võib olla seotud valgu eritumisega uriinist. Kvantitatiivsete analüüside puhul on nii NIC(nikotiin)ja TAC suurendasid fraktsionaalset mesangiaalset pindala, kusjuures NIC suurenes veelgi(nikotiin)ja TACi rühm. Peamised muutused kroonilises TAC-i nefrotoksilisuses piirdusid tubulointerstitsiaalsete piirkondadega, mida iseloomustasid tubulointerstitsiaalne kiuline ladestumine, tubulaarne atroofia ja triibuline fibroos (joonised 1B, 1E ja F). Arvud näitavad selgelt, et TIF-i skoor NIC-is(nikotiin)pluss TACgroup oli kõrgem kui kummaski NIC-is(nikotiin)rühm või TACrühm.
Joonis 1. Perioodilise happe-Schiffi (PAS) tüüpilised mikrofotod(A), Massoni trikroom (B), transmissioonelektronmikroskoopia (CF) ja glomerulaarkahjustuse ja tubulointerstitsiaalse fibroosi (TIF) kvantitatiivne analüüs; (C) glomerulaarse basaalmembraani paksenemine (nooled); (D) podotsüütide jala tuhmumine protsessid (nooled);(E)tuubulointerstitiumi turse ja ulatuslik kollageeni ladestumine (hajutused);(F) atroofeerunud tuubulid (nooled).VH, vehiikul; NIC(nikotiin), nikotiin; TAC, takroliimus. lk
NIC-i mõju(nikotiin)profibrootilise tsütokiini ekspressiooni kohta kroonilise TAC nefrotoksilisuse korral
Käesolevas uuringus püüti võrrelda profibrootilise tsütokiini TGF- 1 ja CTGF ning ig-h ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) komponendi ekspressiooni; katserühmade vahel. Kooskõlas TIF-i leidudega, NIC(nikotiin)suurenenud TAC-indutseeritud profibrootilise TGF- 1 ja CTGF ja ECM ig-h3 üleekspressioon (joonis 2)
Joonis 2. Immunoblotanalüüsi tüüpilised mikrofotodkasvufaktori 1 (TGF-B1), (B TGF- -indutseeritud geeni-h (ig-h3) ja (C) sidekoe kasvufaktori (CTGF) transformeerimiseks. Valguekspressiooni väärtused on esitatud kasutades vehiikli (VH) rühma kui 1oo protsenti ja normaliseerituna -aktiiniks(nikotiin), nikotiinTAC, takroliimus. 3p
NIC-i mõju(nikotiin)kroonilise TAC nefrotoksilisuse põletiku kohta
Et määratleda NIC-i mõju põletikule TAC-indutseeritud neerukahjustuse korral, uurisime põletikueelsete vahendajate ja püroptoosiga seotud geenide ekspressiooni immunoblotimise ja immunohistokeemia abil. Joonis 3 näitas, et TAC-ravi reguleeris üles püroptoosiga seotud tsütokiinide (ⅡL-1, IL-18 ja NLRP3) ja MCP-1 ekspressiooni, mille tulemuseks oli ED-1-positiivne rakkude infiltratsiooni ja edasist suurenemist leiti NIC kombineeritud raviga(nikotiin)ja TAC.
Joonis 3. Tüüpilised mikrofotod ektodermaalse düsplaasia immunohistokeemiast-1 (ED-1)(A) ja põletikueelsete tsütokiinide immunoblotanalüüs (B). VH, sõiduk; NIC(nikotiin), nikotiin; TAC, takroliimus; MCP-1, monotsüütide kemotaktiline valk-1; IL, interleukiin; NLRP3, NOD-sarnase retseptori püriini domeeni sisaldav valk3. lk
NIC-i mõju(nikotiin)oksüdatiivse stressi kohta kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse korral
Nagu on näidatud joonisel 4, krooniline(nikotiin)TAC-ravi on tihedalt seotud oksüdeerivate ja antioksüdantsete ensüümide vahelise tasakaalustamatusega [12,14. Immunoblotanalüüs näitas, et NIC reguleeris TAC-indutseeritud NOX-2 ja NOX-4 ekspressiooni üles, kuid surus alla SOD1 ja SOD2 ekspressiooni. Lisaks oli oksüdatiivse stressi markeri 8-OHdG tase seerumis ja uriinis kõrgem NIC ja TAC rühmades võrreldes VH rühmaga ning kõrgeim NIC pluss TAC rühmas. Need leiud viitavad NIC ja TAC sünergilisele mõjule oksüdatiivsele stressile selles mudelis.
Joonis 4. Oksüdatiivse stressiga seotud valkude (A) ja seerumi (B) ja uriini (C) immunoblotanalüüsi tüüpilised mikrofotod8-hüdroksü-2'-desoksüguanosiini (8-OHdG) kontsentratsioonid. VH, sõiduk; NIC(nikotiin), nikotiin; TAC, takroliim-us; SOD, superoksiiddismutaas; NOX,NADPH oksüdaas.Bp
NIC-i mõju(nikotiin)programmeeritud rakusurma kohta kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse korral
Kroonilise TAC-indutseeritud neerukahjustuse patogeneesis osaleb kas I tüüpi (apoptoos) või II tüüpi (autofagia) programmeeritud rakusurm [1s]. TUNELi testi kasutades täheldasime, et enamik TUNEL-positiivseid rakke või apoptootilisi kehasid paiknesid tubulaarsetes epiteelirakkudes ja interstitsiaalsetes veresoonte endoteelirakkudes, kus edenes tubulaarne atroofia ja tüüpiline TIF (joonis 5A). Kvantitatiivne analüüs näitas, et nii NIC(nikotiin) ja TAC suurendasid oluliselt TUNEL-positiivsete rakkude arvu võrreldes VH rühmadega; see oli tugevam NIC pluss TAC rühmas. Molekulaarsel tasemel NIC lisamine(nikotiin)TAC-ga ravitud rottidele põhjustas Bcl-2/Bax ja lõhustatud kaspaasi-3 ekspressiooni oluline düsregulatsioon rakusurma suunas (joonis 5B). Lisaks näitas elektronmikroskoopia, et TAC-ravi indutseeris NIC-is, TAC-is ja NIC-is autofagiliste sektsioonide, nagu esialgsed autofagilised vakuoolid (AVi), lagunevad autofaagilised vakuoolid (Avd) ja mitofagia (selektiivse autofagia vorm) rikkaliku moodustumise. pluss TAC rühmad(joonis 6). Kvantitatiivne immunoblotanalüüs näitas, et TAC-ga töödeldud roti neerudes täheldatud p62, LC3B, PINK1 ja Parkini valkude üleekspressioon suurenes veelgi NIC-ga (joonised 6G ja 6H).
Joonis 5. TdT-vahendatud dUTP-biotiini hüüdotsa märgistamise (TUNEL) testi tüüpilised mikrofotod(A) ja apoptoosi kontrollivate geenide immunoblotanalüüs (B).Nikotiinravi suurendab TUNEL-positiivsete rakkude (nooled) arvu takroliimusega töödeldud roti neerudes.VH, vehiikul; NIC(nikotiin),nikotiin; TAC, takroliimus; Bcl, B-rakuline lümfoom; Bax, Bcl{1}}seotud X. lk
NIC-i mõju(nikotiin)mitokondriaalse düsfunktsiooni kohta kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse korral
Transmissioonelektronmikroskoopia abil täheldasime selgelt, et mõlemad NIC(nikotiin)ja TAC hävitasid mitokondriaalsed arhitektuurid, mida illustreerivad vähenenud mitokondrite suurus ja arv, deorganiseerunud kriistad, vakuolisatsioon, sulandumine, mitofagia moodustumine ja mitokondrid, mis jagunesid kaheks või kolmeks tütarorganelli lõhustumiseks) (joonis 6). Kvantitatiivse analüüsi tulemused näitasid, et NIC(nikotiin) ravi vähendas veelgi mitokondrite arvu ja suurust võrreldes ainult NIC- või TAC-raviga. Immunoblotanalüüs näitas, et NIC-i ja TAC-i koosmanustamine süvendas kummagi Nicori TAC-i indutseeritud mitokondritega seotud valkude (OPA1 ja Drpi) düsregulatsiooni (joonis 6).
Joonis 6. Autofagia ja mitokondriaalse morfoloogia representatiivsed transmissioonelektronmikroskoopid(AF), immunoblotanalüüsi (G, H) ning mitokondrite arvu ja suuruse kvantifitseerimist igas ravirühmas. (A) Autofagia moodustumine takroliimuse (TAC) ja/või neerudesnikotiin(NIC) töödeldud rotid (nool); (B) autofaagiline sektsioon, mis sisaldab TAC ja/või NIC neerude mitokondreid(nikotiin)ravitud rotid (mitofagia, nool); (C) normaalsed mitokondrid; (D) TAC ja/või NIC vähenenud mitokondrite arv neerudes(nikotiin)ravitud rotid;(E) TAC- ja/või NIC-ravi saanud rottide neerudes täheldatud mitokondrite sulandumine (ring);(F) kaheks või enamaks tütarorganelliks jagunenud mitokondrid TAC-i ja/või NIC-ga ravitud rottide neerudes (lõhustumine, ring) . VH, vehiikul; LC3B, kerge ahel 3B; PINK1, fosfaat ja pingehomoloog on deleteeritud kromosoomi kümnest indutseeritud kinaasist 1; OPA, optilise atroofia valk; Drp, dünamiiniga seotud valk.p
fisetinumbesneerud
NIC-i mõju(nikotiin)endoplasmaatilise retikulumi stressi kohta kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse korral
Nagu on näidatud joonisel 7, kutsus Nicor TAC esile ribosoomide degranulatsiooni, lahtiühendatud ja laienenud tsisternad ning peroksisoomide vakuolisatsiooni karedas endoplasmaatilises retikulumis (ER), samas kui sile ER struktuur jäi peaaegu normaalseks (joonis 7B). Immunoblotanalüüs näitas, et kas NIC(nikotiin)või TAC suurendas ER stressiga seotud geenide, sealhulgas CHOP, Bip, IRE-1 ja ATF-6 ekspressiooni, kuid nende ekspressioon suurenes veelgi nende kahe kombinatsiooni tõttu (joonis 7C).
Joonis 7. Transmissioonielektronmikroskoopia (A, B) ja endoplasmaatilise retikulumi (ER) stressiga seotud geenide (C) immunoblotanalüüsi tüüpilised mikrofotod.(A) Tavaline töötlemata ER (nooled); (B) ribosoomide degranulatsioon, lahtiühendatud ja laienenud tsisternad ning kareda ER vesiikulite laieneminenikotiin(NIC) ja/või takroliimusega (TAC) ravitud roti neerud. VH, vehiikul; CHOP, C/EBP homoloogne valk; Bip, siduv immunoglobuliini valk; IRE-1c,inositooli vajav valk-1c; ATF, aktiveeriv transkriptsioonifaktor. lk< o.01="" vs.vh,="">
ARUTELU
Sigarettide suitsetamine on oluline muudetav riskitegur kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel nii tervetel populatsioonidel kui ka kaasuvate haigustega (nt diabeet, hüpertensioon) patsientidel. Kliinilised uuringud näitavad, et sigarettide suitsetamine suurendab albumiini eritumist uriiniga ja mõjutab negatiivselt neerufunktsiooni [16]; lisaks võib suitsetamisest loobumine parandada proteinuuria teket kroonilise neeruhaigusega ja II tüüpi diabeediga patsientidel ning aeglustada progresseerumist lõppstaadiumis neeruhaiguseks[1-,18]. Lisaks soodustab kas retsipiendi või doonori suitsetamine äratõukereaktsiooni episoode ja kroonilist allotransplantaadi nefropaatiat, mis viib neerusiirdamise korral allografti kadumiseni [19,2o]. Need suitsetamise kahjulikud mõjud (NIC(nikotiin)) on peegeldunud s/6-nefrektoomia[2al] ja diabeetilise nefropaatia [o] näriliste mudelite uuringutest. Käesolevas uuringus leidsime, et NIC(nikotiin)süvenenud TAC-indutseeritud fraktsionaalne mesangiaalne piirkond ja TIF. Need patoloogilised muutused tõid kaasa rohkem väljendunud neerufunktsiooni kahjustuse ja suurendasid valgu eritumist uriiniga. Nende tulemuste ja muude aruannete põhjal soovitame, et sigarettide suitsetamine võib kiirendada neerutransplantaadi kaotust siirdatud retsipientidel, kes saavad TAC-põhiseid immunosupressante.
Põletik mängib kroonilise TAC-nefrotoksilisuse kujunemisel keskset rolli, kuna see eelneb pidevale neeruarmistumisele. Põletikueelsete vahendajate suurenenud hulk vastuseks kahjustavatele stiimulitele võib värvata põletikulisi rakke, mis omakorda üleekspresseerivad põletikueelseid ja profibrootilisi tsütokiine, nagu kemoatraktandid, adhesioonimolekulid ja TGF- 1. Oleme hiljuti näidanud, et NLRP3-sõltuv ja sõltumatu põletik osaleb kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse [s] patogeneesis. Meie tulemused näitavad, et NIC-i manustamine(nikotiin)TAC-ravi saanud rottidele võimendab püroptoosiga seotud geenide (NLRP3, IL-1 ja I-18), põletikueelsete vahendajate MCP-1 ja profibrootiliste tsütokiinide TGF- ja CTGF ekspressiooni, mis viib liigsele ED-1-positiivsete rakkude sissevoolule ja ig-h ülesreguleerimisele; need reaktsioonid peegeldavad glomerulaar- ja tubulaarsete vigastuste raskust. Meie leiud on kooskõlas Arany jt[22] ja Agarwali jt[23] tulemustega, mis näitasid NIC mõju neerupõletikule ja fibroosile.
Kuigi NIC(nikotiin)Kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse ägenemine selles mudelis võib olla mitmefaktoriline, see on tõenäoliselt seotud oksüdatiivse stressi mõjuga. On hästi teada, et krooniline TAC-ravi on tihedalt seotud aferentse arteriolopaatiaga seotud hüpoksiaga, mis seejärel seostub oksüdatiivse stressiga, mis omakorda aktiveerib profibrootilise TGF- 1 üleekspressiooni, mis põhjustab fibroosi. Seda konstruktsiooni toetab tähelepanek, et antioksüdantravi (nt koensüüm Q10) nõrgendab TGF- 1 ekspressiooni ja TIF-i, säilitades mitokondriaalse terviklikkuse kroonilise TAC nefrotoksilisuse korral 24]. Hiljuti näitavad ülekaalukad in vitro uuringute tõendid kroonilise NIC-ga kokkupuute ja oksüdatiivse stressi vahelist seost mitmesuguste neerukahjustuste korral [o, 25, 26. Siin leidsime, et NIC suurendab seerumi ja uriini 8- OHdG taset ja suurendab oksüdeeriva valgu ekspressiooni, samal ajal kui see pärsib antioksüdantse valgu ekspressiooni, suurendades seeläbi TAC-indutseeritud oksüdatiivset stressi ja fibroosi. Tõepoolest, TAC-ga töödeldud neerude NIC-i süvenemist selles uuringus võib seostada oksüdatiivse stressiga.
cistanche erektsioonihäired
Samuti on võimalik, et NIC-s on seotud nii apoptoos (I tüüpi programmeeritud rakusurm) kui ka autofagia (II tüüpi programmeeritud rakusurm).(nikotiin)- kiirendatud krooniline TAC nefrotoksilisus. Nagu eelnevalt illustreeritud, indutseerib NIC otseselt podotsüütide ja neerude proksimaalsete tuubulite rakkude apoptoosi [27,28]; see indutseerib kaudselt ka apoptootilise rakusurma oksüdatiivse stressi[2g] või TGF- 1[22] aktiveerimise kaudu.NIC(nikotiin)võib samuti indutseerida autofagiat pankrease tähtrakkudes Bo], vastsündinute hiire südamemüotsüütides 31 ja veresoonte silelihasrakkudes 32]. Seega on oksüdatiivne stress ja programmeeritud rakusurm omavahel seotud. Kasutades TUNELi testi ja elektronmikroskoopiat, täheldasime selgelt, et NIC suurendas oluliselt TUNEL-positiivsete rakkude arvu tubulaarsetes epiteelirakkudes, interstitsiaalsetes veresoonte endoteelirakkudes ja autofagilistes sektsioonides TAC-ga töödeldud roti neerudes. Nende morfoloogiliste muutustega kaasnes apoptoosiga või autofagiaga seotud geenide düsregulatsioon roti neerudes, mis viis rakusurma. Need kumulatiivsed tõendid viitavad sellele, et NIC(nikotiin)ise mitte ainult ei indutseeri oksüdatiivset stressi ja programmeeritud rakusurma, vaid soodustab ka TAC-i kahjulikku mõju neerudele, mille tulemuseks on neerufunktsiooni häired ja arhitektuursed kahjustused, nagu on varem teatatud streptozototsiini (STZ) põhjustatud diabeetilise nefropaatia [o] ja kroonilise neeruhaiguse mudelites. s/6 nefrektoomia) B3].
Lisaks mängivad oksüdatiivsest stressist pärinevad rakusisesed organellid, nagu mitokondriaalne düsfunktsioon ja ER stress, olulist rolli kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse terviklikkuses, vallandavad ER-stressi ning düsreguleerivad mitokondriaalseid ja ER-i stressi kontrollivaid geene ning nende kahe kombineeritud ravi mõju halveneb. . Seega võib NIC mõju põhjustada mitokondriaalse sobivuse halvenemine ja ER stress(nikotiin) TAC-indutseeritud neerukahjustuse kohta
Meie uuring näitas, et NIC(nikotiin)annuses 15 mg/kg süvendab TAC-indutseeritud neerukahjustust oksüdatiivse stressi, põletiku ja programmeeritud rakusurma kaudu, mis on kooskõlas varasemate uuringutega [27,37,38]. Teised on aga täheldanud vastupidiseid leide. Sadis et al.Bg] näitasid, et NICat annus 0,s mg/kg kaitseb neere isheemia/reperfusioonikahjustuse eest kolinergilise põletikuvastase raja kaudu. Teine Agarwali jt uuring.[23] teatas, et pikaajaline suukaudne ravi NIC-ga(nikotiin)(28 nädalat) annab renoprotektiivse toime spontaanse proteinuuria rotimudelil (München-Wistar-Frömteri rotid). Selle lahknevuse põhjused NIC-i rollis neerudes ei ole teada, kuid need võivad sõltuda NIC-i annusest, ravi kestusest või näriliste mudelist. Nende probleemide lahendamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. See uuring näitab selgelt, et NIC süvendab kroonilise TAC-i nefrotoksilisuse rotimudelis TAC-indutseeritud neerukahjustust. Oksüdatiivse stressi süvenemine ja programmeeritud rakusurm võivad olla üheks mehhanismiks NIC kahjulike mõjude aluseks. Meie tulemused annavad parema ülevaate suitsetamise mõjudest siirdamise saajate seas.
tsistamche neerude töös
VIITED
1. Bentata Y. Takroliimus: 2o aastat kasutust täiskasvanute neerusiirdamisel: mida peaksime teadma selle nefrotoksilisuse kohta. Kunstlikud organid 202044140-152.
2. Sikma MA, Hunault CC, van de Graaf EA jt. Takroliimuse kõrge kontsentratsioon veres varakult pärast kopsusiirdamist ja neerukahjustuse oht. Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.
3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. Arterioskleroos nullaja biopsias on takroliimusest põhjustatud kroonilise nefrotoksilisuse riskitegur. Nefroloogia (Carlton)201s;2o Suppl2:s1-57.
4. Nankivell BJ, P'Ng CH, O'Connell PJ, Chapman JR. Kaltsineuriini inhibiitori nefrotoksilisus pikisuunalise histoloogia läätse kaudu: tsüklosporiini ja takroliimuse ajastute võrdlus. Siirdamine 2016;1oo:1723-171.
5. Lim SW, Shin Y, Luo K jt. Klotho mõju autofagia kliirensile takroliimusest põhjustatud neerukahjustuse korral. FASEB J 2o193:2694-2706.
6. Lim SS, Vos T, Flaxman AD jt. 67 riskifaktori ja riskitegurite klastriga seotud haigus- ja vigastuskoormuse võrdlev riskihinnang 21 piirkonnas, 199o-201o: süstemaatiline analüüs Globaalne haiguskoormuse uuring 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.
7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M. ESRD ja kroonilise neeruhaiguse varasemate staadiumitega patsientide abistamine suitsetamisest loobumisel. Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.
8. Jain G, Jaimes EA.Nikotiinkroonilise neeruhaiguse signaalimine ja progresseerumine suitsetajatel. Biochem Pharmacol 2013;861215-1223.
9. Zhang LY, Jin J, Luo K jt. Shen-Kang kaitseb takroliimusest põhjustatud neerukahjustuse eest. Korea JIntern Med 2019341078-1090.
10. Ibrahim ZS, Alkafafy ME, Ahmed MM, Soliman MM. Kurkumiini renoprotektiivne toime diabeedi ja diabeedi kombineeritud oksüdatiivse stressi vastu.nikotiinrottidel. Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.