Tigetsükliini annustamisstrateegiad kriitilise Ⅲ maksakahjustusega patsientidel

Lisateabe saamiseks võtke palun ühendustdavid.wan@wecistanche.com

Abstraktne: Selles uuringus uuriti tigetsükliini kokkupuudetkriitiliselt haigepatsiendid populatsiooni farmakokineetilisest vaatenurgast, et toetada ratsionaalset annustamist ägeda ja kroonilise maksakahjustusega intensiivraviosakonna (ICU) patsientidel. 39 patsiendist koosnev kliiniline andmestik oli populatsiooni farmakokineetilise mudeli väljatöötamise aluseks. Tüüpiline tigetsükliini kliirens oli teiste populatsioonidega võrreldes tugevalt vähenenud (8,6 l/h). Maksa- ja neerufunktsiooniga seotud ühismuutujate põhjal töötati välja erinevad mudelid. Monte Carlo simulatsioone kasutati annuse kohandamise suunamiseks kõige ennustavamate ühismuutujatega: Child-Pugh skoor, üldbilirubiin ja MELD skoor. Parima toimega ühismuutuja, mis viis annuse vähendamise 25 mg-ni iga 12 tunni järel, oli Child-Pugh skoor C, samas kui Child-Pugh skooriga A/B patsiendid said standardannuse 50 mg 12 tundi. Tuleb märkida, et seda annustamisstrateegiat kasutades saadud 24-tunnine püsiseisundi ala kontsentratsiooni ja aja kõvera (AUC-de) vahemiku all oli prognooside kohaselt samaväärne tigetsükliini suurtes annustes (100 mg 12 tundi) mitte-intensiivravi saavatel patsientidel. Lisaks suri 26/39 uuringus osalejat ja ravi ebaõnnestumine oli enim korrelatsioonis kroonilise maksahaiguse ja neerupuudulikkusega, kuid korrelatsiooni ravimi ekspositsiooni ja ellujäämise vahel ei täheldatud. Siiski vajab tigetsükliin spetsiaalsetes patsientide populatsioonides täiendavaid uuringuid, et parandada kliinilisi tulemusi.

Märksõnad:populatsiooni farmakokineetika; Child-Pugh skoor; annuse kohandamine

Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Glütsüültsükliinide klassi kuuluv tigetsükliin on viimase abinõuna kasutatav antibiootikum, mis on praegu heaks kiidetud tüsistunud naha ja nahastruktuuri infektsioonide (SSI, komplitseeritud intraabdominaalsed infektsioonid (savi) ja kogukonnas omandatud kopsupõletiku) raviks. Selle lai spekter hõlmab Gram- negatiivsed ja grampositiivsed tüved, samuti multiresistentsed patogeenid[1].Tigetsükliin is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI) kirjeldab tigetsükliini farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) sihtmärki [3,4]. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ei soovita tigetsükliini esmavaliku ravimina raskete infektsioonidega patsientidele. Koondanalüüsis, milles võrreldi tigetsükliini teiste antibiootikumidega tõsiste infektsioonide korral, oli suurenenud surmarisk (4 protsenti (150/3788) vs. 3 protsenti (110/3646)). mis tahes põhjuste suremus 0,6 protsenti (95 protsenti CI, 0,1 protsenti kuni 1,2 protsenti), tõenäoliselt tingitud infektsiooni progresseerumisest [5]. Seda suurenenud suremust täheldati enamasti patsientidel, keda raviti ventilaatoriga seotud kopsupõletiku [5] mittesobiva raviga, ning USA FDA andis musta kasti hoiatuse (1. september 2010; 27. september 2013). Suureneva resistentsuse tõttu esmavaliku antibiootikumide suhtes ja/või muude ravivõimaluste puudumise tõttu on tigetsükliin aga sageli üks väheseid viimaseid võimalusi raskete infektsioonide raviks. Lisaks näidustuse ratsionaalsele hindamisele on optimaalne annus otsustava tähtsusega, et tasakaalustada mikroobide likvideerimist ja talutavaid kõrvaltoimeid. Mitmed uuringud on teatanud suurenenud mikrobioloogilisest likvideerimisest tigetsükliini suuremate annuste korral [6-10]. Lisaks on varem avaldatud uuringutes teatatud muutunud tigetsükliini farmakokineetikast ICU patsientidel [6,11]. Seetõttu ei pruugi standardannustamine intensiivraviosakonna patsientidele sobida, võrreldes mittekriitiliste patsientidega. Annuse kohandamine ravimitele, mis metaboliseeruvad või elimineeritaksemaks, tehakse enamasti Child-Pugh Score (CPS) klassifikatsiooni rakendamisel, kuna ükski laboriparameeter ei saa määrata maksa funktsiooni ja eliminatsioonivõimet. CPS hindab algselt krooniliste maksahaiguste prognoosi ja liigitatakse üldiselt kergeks, mõõdukaks ja raskeks maksakahjustuseks, mis vastab A(CPSA), B(CPSB) ja C(CPSC) skooridele. Tigetsükliini ravimitoimik teavitab annuseid maksapuudulikkuse korral, suunates annust mitte kohandada (100 mg algannused, 50 mg q12h, iv) kerge või mõõduka kahjustusega patsientidel (CPSA, CPSB), kuid säilitusannuse vähendamist 25 mg-ni 212 h raskete häirete korral. CPSC-ga kahjustatud patsiendid. Lisaks on tsirroosiga patsientidel suurem risk nakatuda grampositiivsete bakteritega, mis võivad samuti põhjustada maksapuudulikkuse progresseerumist. Lisaks on nende patsientide infektsioonide raskusaste sageli suurenenud ja korrelatsioonis suurema suremusega[12]. Sellegipoolest on doseerimisotsused sageli seotud ebakindlusega. Teisest küljest oli bilirubiin varem seotud tigetsükliini ekspositsiooniga, kuid seda ei ole veel annuse kohandamiseks kasutatud [13, 14].

Seega on tigetsükliini farmakokineetika selgitamiseks maksakahjustusega kriitilises seisundis patsientidel vaja täiendavaid andmeid. Seetõttu teostasime selles konkreetses patsientide populatsioonis tigetsükliini populatsiooni farmakokineetilise (Popp K) analüüsi, hinnates samal ajal maksaga seotud kliinilisi laboratoorseid parameetreid (ühismuutujaid), kasutades mittelineaarset segamõju modelleerimist. Väljatöötatud Popp K mudeli põhjal kasutati Monte Carlo simulatsioone, et uurida sobivaid ühismuutujaid annuse kohandamiseks ja eesmärgi saavutamise simuleerimiseks.

2. Tulemused

2.1.Õppes osalejad

Selles uuringus osales 39 patsienti, kes andsid 283 tigetsükliini ajastatud plasmamõõtmist.farmakokineetiline(PK) mudeli väljatöötamine. Tabelis 1 on kokku võetud patsiendi omadused, kliinilised laboratoorsed andmed, nakkuslikud patogeenid ja ka aluseks olevad maksahaigused. Peamiselt põhjustasid infektsioone grampositiivsed bakterid või mitmed patogeenid. Kaks patsienti said neeruasendusravi (RRT), mida ei peetud oluliseks kaasuvaks seisundiks, kuna eelmine uuring ei näidanud RRT olulist mõju tigetsükliini PK-le[13].

2.2. Farmakomeetriliste andmete analüüs 2.2.1. Baasmudel

Plasma farmakokineetika analüüsimiseks kasutati mittelineaarset segamõju modelleerimist. Lineaarse dispositsiooni ja eliminatsiooniga kahekambriline mudel kirjeldas tigetsükliini plasma farmakokineetikat ja oli plasma farmakokineetika kirjeldamisel parem kui ühekambriline mudel (erinevus Akaike teabekriteeriumis (dAIC): -397). Seletamatut jääkmuutust kirjeldati proportsionaalse veamudeliga ning ei aditiivne viga (sihtfunktsiooni väärtuse (DV) langus: pluss 206) ega kombineeritud liite- ja proportsionaalse veamudel ei andnud paremat mudelit. sobi(dOFV:-0.013). Individuaalset varieeruvust (IV) toetas kliirens (CL) (dOFV:-442), tsentraalne jaotusruumala (V.) (dOFV:-48) ​​ja perifeerne jaotusruumala (Vp). (dOFV:-35). ETA kokkutõmbumine oli CL puhul 0 protsenti ja V puhul 13 protsenti, mis näitab, et enamik inimesi osales nendes IIV hinnangutes. ETA kokkutõmbumine oli kõrgem Vp puhul (43 protsenti), mis näitab, et seda lIV hinnangut ei toetanud kõik õppeained. Uurimuslik graafiline analüüs ja kliiniline tähtsus suunasid ühismuutujate valikut astmelise ühismuutuja analüüsi protseduuri jaoks. Aspartaataminotransferaasi (AST), alaniini aminotransferaasi (ALT), -glutamüültransferaasi (GGT), trombotsüütide arvu ja rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) puhul ei täheldatud individuaalsete farmakokineetika parameetrite suundumusi nende ühismuutujate suhtes. Veelgi enam, me ei kaasanud kovariaatide analüüsi seerumi kreatiini, kuna hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) sisaldab rohkem teavet neerufunktsiooni kohta. eGFR-i, üldbilirubiini (bilirubiini taset), maksimaalse maksatalitluse testi (Limaxi test), lõppstaadiumis maksahaiguse mudelit (MELDscore) ja CPS-i testiti CL-ga ning kaalu, sugu ja vanust V.-l. peetakse potentsiaalseteks ühismuutujateks populatsiooni PK-mudelis. Edasise kaasamise protseduuri esimeses etapis olid eGFR, bilirubiini tase, CPS, samuti MELD skoor CL-is ja kaal Ve-s olulised ühismuutujad ja vähendasid oluliselt IIV-d (tabel 2). Sellest lähtepunktist lähtudes koostati kolm ühismuutujate mudelit, kasutades kas liit-koosmuutujaid (mudelid A ja B) või pidevaid töötlemata ühismuutujaid (mudel C): mudel A hõlmas CPS-i CL-i kategoorilise kovariaadina, et esindada kliinilist praktikat. Mudel B sisaldas MELD-skoori ja mudel C koostati pärast tavalist ettepoole kaasamise tagurpidi elimineerimise protseduuri, kasutades töötlemata ühismuutujaid, jättes välja kombineeritud ühismuutujad Child-Pugh skoor ja MELD skoori.

Fordi mudeli A puhul oli CPS-i kaasamine kategoorilise ühismuutujana märkimisväärne (dOFV:-11.7) ja andis tulemuseks tigetsükliini CL kahaneva järjestuse CPS-i suhtes. CPSC patsientidel vähenes CL 50,1 protsenti võrreldes patsientidega, kelle skoor oli CPSA/B. Lisaks oli V.-i kaal märkimisväärne (lineaarne, dOFV: -9.9). Mind vähendati 48,2 protsendilt 41,8 protsendile ja IIVv. 85 protsendilt 70 protsendile. Täiendav tabel S1 näitab kõiki selle mudeli lõplikke parameetrite hinnanguid.

Mudeli B puhul oli MELD-skoor kui maksa- ja neerufunktsiooni parameetrite koondmõõtmine kliirensi oluline ühismuutuja (võimsus, dOFV: -5.45). Mind vähendati 48,2 protsendilt 37,9 protsendile . Minu kaalu vähendati 85 protsendilt 69,1 protsendile. Mudeli lõplikud parameetrid kuvatakse täiendavas tabelis S2.

Mudeli C puhul sisaldas lõplik mudel eGFR-i (lineaarne, dOFV:{{0}}.9) ja bilirubiini to (võimsus, dOFV:-13.5) CL-l ja kaalu (lineaarne, dOFV). :-10.1)Vc-s. Mind vähendati 48,2 protsendilt 38,3 protsendile ja IIVv.85 protsendilt 72,4 protsendile . Vähendatud eGFR ja kõrgemad bilirubiini väärtused vastasid erineval määral madalamale CL-le. Alates minimaalsest kuni maksimaalse eGFR-i ja bilirubiini väärtuseni oli CL-vahemik vastavalt 5.{15}}.5 l/h ja 4.15-11.0 l/h. Täiendav tabel S3 näitab selle mudeli lõplikke mudeliparameetrite hinnanguid. Nii sobivuse graafikud kui ka prognoosiga korrigeeritud visuaalsed ennustavad kontrollid (pc-PVC) näitasid head üldist sobivust (täiendavad joonised S1 ja S2). PC-PVC keskmised prognoosid ja vaatlused on kõige paremini kattuvad mudelis A ja mudel B näitas 95. protsentiili juures usaldusvahemike kerget suurenemist.

Statistiliselt kõige sobivam mudel oli mudel C, mille AIC oli -952 ja jääk-selgitamatu varieeruvus (RUV) 12,4 protsenti, võrreldes mudeliga A:-913 ja mudeliga B:-909. Sellegipoolest võib MELD skoor kliirensi üksiku ühismuutujana (mudel B) kõige paremini vähendada IIVcu (-10 protsenti) ja sellega samal määral kui mudel A, mis sisaldas kahte CL ühismuutujat.

2.3. Monte Carlo simulatsioonid

Simuleeriti standardset (100 mg küllastusannust (LD), 50 mg g12h säilitusannust (MD) ja väikeses annuses tigetsükliini (100 mg LD, 25 mg q12h MD) (n =1000). Simulatsiooni tulemusi kasutati uurige annuse kohandamise strateegiaid ja eesmärgi saavutamise tõenäosust (PTA). Meie uuringupopulatsioonis olid simuleeritud AUCss väärtused pärast standardannustamist, kasutades kõige sobivamat ühismuutuja mudelit (mudel C) 12,4 mg·h/l ​​mediaanis (2,5 kuni 97,5). protsentiil:4.{16}}.1 mg:h/l) ja seega mittekriitiliste patsientide (10,1 mg:h) tigetsükliini suurte annuste (100 mg q12h MD) järgsete keskmiste võrdlus-AUC väärtuste vahemikus /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw joonisel 1), kuid veelgi muutuvam, mis viitab annuse kohandamise vajadusele. Tõepoolest, kui CPSC-ga patsiendid said standardannuse 50 mg iga 12 tunni järel suurenes nende AUCss 44,4 protsenti ja püsiseisundi Cmin 117,5 protsenti võrreldes CPSA/B-ga. Seetõttu jäi ainult 33 protsenti patsientidest üleekspositsiooni tõttu AUCss võrdlusvahemikku (joonis). 1).

Joonis 1. Simuleeritud AUCssini patsiendid Child-Pugh A/B ja C ning standardannusega tigetsükliini (50 mg q12h MD) võrreldes mittekriitiliste haigete puhul suure annuse tigetsükliini (100 mg q12h MD) simuleeritud AUCss-yw võrdlusega patsiendid.

CPSC kasutamine doosi kohandamiseks säilitusannusele 25 mg q12h MD tagas parima kooskõla AUCss-referentsvahemikuga nii AUCs-de mediaanide kokkulangevuse kui ka simuleeritud patsientide osa osas, mis jäid 2,5. ja 97,5. AUCss intervall (joonis 2). Ühismuutujate MELD skoori, bilirubiini ja eGFR puhul leiti annuse vähendamise optimaalsed piirväärtused väärtusel Suurem või võrdne 30, suurem või võrdne 10 mg/dl või<30 ml/min,="">

Siiski oli nii AUC-de mediaanide kui ka võrdlusvahemikus olevate patsientide osa kokkulangevus tunduvalt madalam võrreldes CPSC-ga annuse kohandamise juhtimiseks ning eGFR toimis kõige halvemini (joonis 2).

Joonis 2. AUC-d kohandatud väikese annusega tigetsükliini (25 mg iga 12 h MD) rühmade ja kohandamata rühmade puhul, kes said standardannuses tigetsükliini (50 mg 12 h MD) meie kohordis, võrreldes 95-protsendilise intervalliga 100 mg 12 h MD tigetsükliin, van Wart et al. maksakahjustuseta patsientidel, kes ei ole ICU-s (AUCss-VW, vertikaalsed jooned). Optimaalsed piirväärtused annuse kohandamise uurimiseks olid CPSC, üldbilirubiin 10 mg/dl või suurem, MELD skoor 30 või suurem ja eGFR väiksem või võrdne 30 ml/min. Simuleeritud isikute kogus [ protsenti ] Kuvatakse AUCss-vaate 95-protsendiline intervall.

2.4.Eesmärgi saavutamise tõenäosus

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 protsenti ) tõenäosus saavutada sihtmärk cIAI (PTAgoy, AUCss/MIC Suurem või võrdne 6,96[4) patogeenide puhul, mille MIC on väiksem või võrdne 0.5. Kõrgema SSI sihtmärgi korral (AUCss/MIC suurem või võrdne 17,9[3]) saavutati PTA90 protsenti patogeenide puhul, mille MIC oli väiksem või võrdne 0,25 (joonis 3). 2.5.Õpitulemus

Selles uuringus paranes 8 patsiendil 39-st (20 protsenti) kliiniline ravi, 5/39 (13 protsenti) vahepealne ravi ning ebaõnnestumist täheldati 26/39 (67 protsenti) patsiendil. Kliiniliste tulemuste hindamiseks kasutati selles analüüsis koefitsiente. Tugevaim korrelatsioon ravi ebaõnnestumise vahel täheldati kroonilise maksahaiguse korral (OR:14,2 CI95 protsenti :8.{13}}.3), millele järgnes seerumi kreatiniinisisaldus (OR:4.55, Cl95 protsenti:3.{19}}). 37), kus ravi ebaõnnestumise tõenäosus suurenes seerumi kreatiniini taseme tõusuga. eGFR, mis arvutati CKD-EPI valemiga, oli vähem oluline (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), võrreldes ainult seerumi kreatiniini.INR-iga VÕI 0.36 (CIg5 protsenti :0.25-0.51), bilirubiini tase (OR:1.30, CI95 protsenti ; 1.22-1.39) ja MELD skoor (VÕI: 13,CI95 protsenti :1,16) olid olulised surma ennustajad. Ei CPSC, tigetsükliini AUC24n ega nakkust põhjustav patogeen ega muud laboratoorsed andmed ei ennustanud ravi ebaõnnestumist või surma.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 üle minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC). Annust kohandati (25 mg 12 h MD) isikutele, kelle bilirubiin oli suurem või võrdne 10 mg/dl, MELDskoor suurem või võrdne 30 ja eGFR väiksem või võrdne 30 ml/min ning võrreldi kohandamata (50 mg q12h MD) rühmadele, samuti Child-Pugh skooril põhinev annuse kohandamine. Horisontaalne punktiirjoon tähistab 90 protsenti PTAg0 protsenti.

3. Arutelu

Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata erinevate ühismuutujate mõju tigetsükliiniga kokkupuutele, et hinnata nende potentsiaalset kasutamist kõrgete ja potentsiaalselt supraterapeutiliste AUC väärtuste ennustajatena ning nende võimet juhtida annuse kohandamist raske maksakahjustuse korral. Sellel patsientide rühmal olid väga erinevad AUC väärtused, kuid tulemused ühtisid varasemate leidudega, et CPSC suudab suunata säilitusannuse vähendamise 50 mg-lt 25 mg-le iga 12 tunni järel.

Sellesse uuringusse kaasati tigetsükliinraviga väga haavatav rühm, mida pole seni kirjanduses hästi esindatud. Patsientidel olid ägeda ja kroonilise maksakahjustuse erinevad staadiumid, mille näiteks on meie kohordis tugevalt vähenenud tüüpiline CL 7,52 l/h võrreldes tervete vabatahtlike ja teiste intensiivraviosakonna patsientidega (nt 18,3 l/h[13], 22,1 l/h [13]). 15], 13,5 l/h [16]) ja mitte-intensiivravi saavatel patsientidel (nt CL 16,8 l/h[17] ja 18,6 l/h[18]). Seetõttu suurenesid simuleeritud AUC väärtused tugevalt standardse tigetsükliini annustamise korral. . Kahtlemata on nende patsientide jaoks kohustuslik ohutu ja tõhus ravi. Maksa kaudu erituvate ravimite annuse kohandamine on aga keeruline, kuna maksa kliirensit ei saa määrata ainult ühe endogeense markeriga, nagu kreatiniini kliirens kui ravimi neerude kliirensi asendaja [19]. Meie andmekogumis on CL vähenemine patsientidel, kellel on raske maksakahjustus CPSC-ga oli 50,1 protsenti ja seega kooskõlas Korth-Bradley et al. kes leidis CL vähenemise 50,6 protsenti [20]. Seega kinnitavad meie tulemused Korth-Bradley jt ettepanekut. kasutada annuse kohandamiseks CPSC-d. Lisaks tuvastas meie ühismuutujate analüüs bilirubiini, eGFR-i ja MELD skoori CL-i ühismuutujatena. Tigetsükliin ei metaboliseeru ainult, vaid eritub peamiselt sapiga, mis selgitab bilirubiini ja MELD skoori korrelatsiooni tigetsükliini kliirensiga [21]. Veelgi enam, hiljuti soovitati MELD skoori annuse kohandamiseks kriitiliselt haigetel maksa dekompensatsiooniga patsientidel, kuid seda ei võrreldud otseselt CPS-iga [22]. Lisaks oli eGFR meie uuringupopulatsioonis väga oluline ühismuutuja. Neerufunktsiooni mõjutab ka maksahaiguse progresseerumine [23], mis võib seletada seda tugevat korrelatsiooni tigetsükliini kliirensiga. Korth-Bradley jt täheldasid tigetsükliini kliirensi vähenemist 20% võrra tõesti kahjustatud isikutel, kuid annust ei soovitatud muuta, kuna renaalne kliirens moodustab vaid 20% kogu organismi kliirensist [24]. Meie uuringutulemused on kooskõlas nende leidudega, et tugev eGFR vähenemine ei ole signaal annuse kohandamiseks. Seega õnnestus CPS-il kõige paremini võrdsustada tigetsükliini ekspositsiooni kohandatud annusega (25 mg iga 12 tunni järel) ja korrigeerimata patsientidel (50 mg iga 12 tunni järel), säilitades samal ajal 100 mg iga 12 tunni jooksul tigetsükliini, mida täheldati mittekriitiliselt haigetel patsientidel. 18]. Siiski on CPS-il kliinilises praktikas kasutamiseks mõned piirangud, kuna see koosneb kliinilistest muutujatest ja subjektiivselt määratud haigusseisunditest [16, 25]. Kui CPS pole saadaval, võivad bilirubiini või MELD skoorid olla alternatiivina annuse kohandamisel.

Selles uuringus hinnatud annuse kohandamise algoritmide eesmärk oli saavutada tigetsükliini suurte annustega (100 mg iga 12 h MD) samaväärne ekspositsiooniprofiil mitte-intensiivraviosakonna patsientidel, kuna mitmed uuringud on teatanud, et standardne annustamisskeem 50 mg 12 h MD ei ole piisav. usaldusväärse ravi edu saavutamiseks 6,10,26-28]. Praegused EUCAST MIC murdepunktid vastuvõtlike Enterobacterales ja Staphylococcus jaoks on<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Kliinilised andmed näitasid, et MELD skoor ja nende komponendid (bilirubiin ja SCR) ennustavad meie kollektiivi ellujäämist. Vastupidiselt ei seostatud kõrgemaid AUC24 või AUCmh väärtusi kõrgema ravimääraga, mis näitab, et patsiendi tulemusi mõjutasid enamasti muud tegurid, nagu põhihaigus (maksa)haigus, elundi düsfunktsioon ja infektsioon. Selle kohaselt seostasid varasemad uuringud tigetsükliini kasutamise kohta kriitilises seisundis patsientidel järjestikuse elundipuudulikkuse hindamise skoori (SOFA) kliinilise ebaõnnestumisega [6, 30]. Lõpuks on tigetsükliinravi ohutuse ja tõhususe suurendamiseks õigustatud täiendavad uuringud.

See uuring aitab oluliselt kaasa tigetsükliini farmakokineetika mõistmisele erineva raskusastmega maksakahjustusega patsientidel. Selle uuringu tugevusena näitasid meie uuritavad isikud ühismuutujate väärtuste laialdast levikut: patsiendi ühismuutujate usaldusväärsete seoste tuletamiseks PK-parameetritega on vaja hästi jaotatud ühismuutujate väärtusi. Siiski on teada, et astmelisel ühismuutuja modelleerimisel on probleeme valiku nihkega ja mitmekordse testimisega [31], mis põhjustab ebakindlust ühismuutujate parameetrite hinnangutes. Isegi kui see uuring on suurim tigetsükliini monoteraapiaga maksakahjustusega patsientide kollektiivis, oleks hinnangute täpsuse suurendamiseks vaja kõrgemat patsienti, et järeldusi veelgi tugevdada. Selle uuringu teise piiranguna ei sisaldanud uuringudokumentatsioon entsefalopaatia hindamist ja seetõttu jäeti see muutuja CPS-i arvutamisel tähelepanuta. Mitu patsienti ventileeriti mehaaniliselt ja seetõttu on entsefalopaatia hindamine maksaga mitteseotud kaasuvate haigustega ICU patsientidel raske. Teisest küljest osutus uuritud annuse kohandamine CPS-iga tugevaks ühismuutujaks isegi sellega seotud ebakindlusega.

Teine piirang on see, et tigetsükliin ise võib esile kutsuda hepatotoksilisuse. Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel esines aga enne tigetsükliinravi alustamist maksakahjustus. Veelgi enam, tigetsükliini põhjustatud hepatotoksilisuse esinemissagedus on madal, kuna seerumi aminotransferaasitasemete mööduv tõus esineb ainult 2-5 protsendil patsientidest[32] ja tigetsükliini farmakokineetika oli ravikuuri jooksul stabiilne. Seega on väga ebatõenäoline, et tigetsükliini täheldatud kõrge ekspositsioon meie kollektiivis on maksakahjustuse tagajärg, mitte põhjus.

4. Materjalid ja meetodid

4.1. Patsiendid ja uuringu ülesehitus

Saksamaal Berliinis asuva Charite ülikooli haigla kirurgilise intensiivravi osakonna patsiendid värvati pärast eetilist heakskiitu (EA4/022/13). Osa kliinilistest algandmetest avaldati juba varem [33], kuid neid ei kasutatud populatsiooni PK modelleerimiseks ega annuse kohandamise algoritmide väljatöötamiseks. Uuringurühm hõlmas üle 18-aastaseid täiskasvanud patsiente, kellel oli sekundaarne sepsis äge maksafunktsiooni häire, samuti kroonilise maksafunktsiooni häirega patsiente. Lisaks dokumenteeriti nakkusega seotud patogeenid ja kliinilised tulemused. Ravi määratleti kui indeksinfektsiooni nähtude ja sümptomite taandumist või märkimisväärset paranemist, nii et täiendavaid antimikroobseid aineid või sekkumisi ei olnud vaja. Kliiniline ebaõnnestumine määratleti kui surm enne ravi lõppu infektsioonist, püsiv või korduv infektsioon, mis vajas täiendavat sekkumist, või ravi täiendavate antimikroobsete ravimitega jätkuvate infektsioonisümptomite korral. Veelgi enam, vahepealne ravi määratleti katseandmetena, mis hõlmasid indeksiinfektsiooniga mitteseotud surma või kergendavaid asjaolusid, mis välistasid ravi või ebaõnnestumise klassifitseerimise.

Lühidalt öeldes said patsiendid küllastusannuse 100 mg 30-minutilise infusioonina, millele järgnes säilitusannus 50 mg iga 12 tunni järel. Raviarsti hinnangul said kaheksa patsienti tigetsükliini suurtes annustes 100 mg q12h. Meditsiinitöötajatelt võeti proovid 0, 3, 2, 5, 8 ja 11, 5 tundi pärast infusiooni vähemalt 36 tundi pärast ravi algust. Nagu eelnevalt kirjeldatud [34], viidi läbi tigetsükliini plasmakontsentratsioonide bioanalüütiline kvantifitseerimine. Lisaks patsiendi omadustele hõlmasid kliinilised laboriparameetrid AST, ALT, GGT, SCR ja eGFR vastavalt CKD-EPI valemile [35], albumiini, bilirubiini, trombotsüütide arvu ja INR-i. De-Ritise suhte arvutamiseks kasutati AST ja ALT. Selles uuringus hinnati ka MELD skoori ja Limaxi testi, mis annab otsese mõõtmise maksa metaboolsele võimele CYP1A2 metabolismi fenotüübi määramise kaudu [36] Lisaks dokumenteeriti vanus, sugu, kehakaal ja astsiidi staatus. CPS arvutati antud bilirubineoti, albumiini, INR ja astsiidi parameetritega. Astsiit hinnati puuduvaks, kergeks (1. aste) ja mõõdukaks (2. aste). Child-Pugh skoori arvutamisel eeldati puuduvate andmete tõttu entsefalopaatia puudumist. Lisaks ei esinenud tigetsükliini ravimite koostoimet ja vedeliku tasakaalu ei arvestatud. Kliinilise tulemuse hindamiseks arvutati selle analüüsiga tõenäosussuhted, kasutades logistilist regressiooni kõigi maksa laboratoorsete parameetrite, tigetsükliini AUC-de ja patogeenide Gram-tüüpi jaoks.

4.2.Farmomeetriline analüüs

4.2.1.Baasmudel

Selles uuringus kasutati populatsiooni farmakokineetiliseks analüüsiks mittelineaarset segamõjulist modelleerimisprogrammi NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, versioon 7.5, mida juhib PsN 5.0 (Uppsala Ülikool, Rootsi) [37]. Populatsiooni PK mudelid töötati välja interaktsiooniga esimest järku tingimusliku hinnanguga (FOCE pluss I). Mudeli väljatöötamise käigus testiti erinevaid sektsioone ja jääkvea mudeleid (täiendavaid, proportsionaalseid ja kombineeritud). Eeldati, et indiviididevaheline varieeruvus jaotub logaritmiliselt normaalselt ja seda testiti kõigi farmakokineetiliste parameetritega, milleks olid tigetsükliin CL, V. interkompartmentaalne kliirens (Q) ja perifeerne jaotusruumala (Vp). 4.2.2.Komuutujate analüüs

Uurimuslik graafiline analüüs koos kliinilise tähtsusega juhitud ühismuutujate valikuga. Astmeline meetod, mis põhineb logaritmilise tõenäosuse suhte testil (edasi kaasamine: p-väärtus<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 protsenti ühismuutuja täiendava spetsifikatsioonina, mida tuleb arvesse võtta võimaliku annuse kohandamise hindamisel.

4.2.3. Mudeli lõplik hindamine

Hindasime kandidaatmudeleid graafiliste ja numbriliste kriteeriumide alusel (sobivuse graafikud, ennustustega korrigeeritud visuaalsed ennustavad kontrollid, sihtfunktsiooni väärtuse langus ja Akaike teabekriteeriumi erinevus kahe konkureeriva mudeli vahel (madalam AIC näitab paremat mudelit)). Parameetrite määramatuse hindamiseks kasutati logaritmilise tõenäosusega profiilide koostamisel põhinevat proovivõtu ja tähtsuse kordusproovi võtmise rutiini (LLP-SIR), mis on meetod parameetrite ebakindluse hindamiseks väikestes andmekogumites [38].

4.2.4.Simulatsioonid

Monte Carlo simulatsioone (n=1000) kasutati madala (100 mg LD, 25 mg q12h MD) ja standardannuse (100 mg LD, 50 mg q12h MD) tigetsükliini simuleerimiseks. Ühismuutujate proovid võeti uuesti uuringus osalejate asendustega, et tunnistada ühismuutujate võimalikke korrelatsioone meie uuringupopulatsioonis. Doosi kohandamiseks kasutati kandidaatmudeleid. Annuse kohandamise sihtvahemik määrati AUC24h vahemikuga (10.12,5.3-17.4(50., 2.5.-95.protsentiil). See vahemik saavutati suurtes annustes tigetsükliini (100 mg LD;100 mg q12h MD) mittekriitilistel patsientidel, kasutades avaldatud farmakokineetilist teavet van Warti jt kliinilisest uuringust [18]. Valisime sihtmärgiks ekspositsiooni pärast suurtes annustes tigetsükliini, kuna see on seotud soodsam kliiniline tulemus kui standardannus [6-9].

Lisaks teostasime eesmärgi saavutamise tõenäosuse analüüsi (PTAoo protsenti), kasutades väite sihtmärki (PTA9o protsenti, püsiseisundi AUC24h/MIc, mis on suurem või võrdne 6,96[4]) ja kõrgemat SSI sihtmärki (püsiseisundi AUC24h/). MIC on suurem või võrdne 17,9 [3]).

5. Kokkuvõtted

Kokkuvõtteks võib öelda, et raske maksakahjustuse korral oli annuse vähendamine säilitusannuseni 25 mg 12h kõige paremini juhitud CPS, mis viis AUCss väärtusteni, mis on samaväärsed mitte-intensiivraviosakonnas patsientidel, kellele manustati suures annuses tigetsükliini (100 mg 12 h MD), mis oli varem seotud tulemuse parandamisega. Bilirubintoti ja MELD skoorid võivad olla alternatiivina annuse kohandamisel, kuid olid madalamad kui CPS. Seetõttu on raske maksakahjustusega patsientide tigetsükliini annustamisstrateegia tulevane hindamine õigustatud.