Sapphapped on maksahaigustega seotud AKI olulised tegurid: CON

Lisateabe saamiseks. kontaktidavid.wan@wecistanche.com

Kui selge vastus teaduslikule küsimusele on raskesti mõistetav, on mõnikord kasulik võtta vastandlik seisukoht, seada kahtluse alla oma esialgsed eeldused. Kui oleksite enne selle artikli kirjutamist küsinud, kas me arvasime, et sapipõletiku nefropaatia on "tõeline", oleksime vastanud "tõenäoliselt". Kolm tegurit viitavad siiski sellele, et sapipõletiku nefropaatia tõlgendamine lihtsa obstruktiivse haigusena, mis põhjustab tubulite kahjustusi, on puudulik:( 1) selgete annuse-vastuse seoste puudumine hüperbilirubineemia janeerukahjustus(2) veenva eksperimentaalse modelleerimise puudumine, mis seostaks bilirubiini patogeneesineerukahjustus; ja (3) sapphapete bioenergeetilised interaktsioonid viitavad sellele, et nende histoloogiliste vaatluste jaoks on alternatiivsed (ja potentsiaalselt keerulisemad) selgitused tõenäolisemad.

Cistanche'i kohta lisateabe saamiseks klõpsake sellel lingil

Bilirubiini lagunemisproduktide eritumine neerude kaudu on hästi kirjeldatud nähtus. Tavaliselt metaboliseeritakse bilirubiin värvituks urobilinogeeniks, mis tõesti eritub. Kuid olukordades, kus seerumi tase on tõusnud, eritub bilirubiin ka uriiniga, tekitades selle tumeda tooni. Pole kahtlust, et bilirubiiniga värvitud kipsi saab tsirroosi ja AKI-ga patsientidel histoloogiliselt tuvastada, nagu on kirjeldatud mitmes lahkamise seerias (1, 2). Siiski puuduvad veenvad epidemioloogilised seosed selle patoloogilise leiu ja kliinilise AKI vahel, et toetada selle rolli vigastuse põhjusliku mehhanismina. Alustuseks on hüperbilirubineemia dekompenseeritud tsirroosi korral uskumatult levinud, kuid juhtumite aruande tasemel on teateid sapipõletiku nefropaatiast (3, 4). Kuna AKI-d on ka selles keskkonnas nii levinud (5), võiks eeldada, et seerumi bilirubiini, bilirubiini eritumise ja neerufunktsiooni vahel on vähemalt teatav annuse-vastuse seos populatsiooni tasemel, kuid sellised andmed puuduvad. Veelgi enam, vähesed säilinud sapipõletiku nefropaatia juhtumite aruanded pärinevad lahkamise seeriatest, mis on allutatud ebaharilike või raskete fenotüüpsete haiguseelsete aistingute valikule ja mida võivad kahjustada surmajärgsed ettevalmistuse artefaktid.

Veritsusohu tõttu on haigusjuhtude seeriaid vaid üksikudnatiivne neerbiopsiad tsirroosiga populatsioonides. Suurim looduslike neerude biopsiate seeriamakssiirdamise kandidaadid, mille viis läbi Wadeiet al., uurisid 128 tsirroosiga patsiendi neeruparenhüümi, kes ei teatanud sapipõletikest kui silmapaistvast histoloogilisest tunnusest (6). Tegelikult seostati seerumi kõrgenenud bilirubiinisisaldust väiksema tubulointerstitsiaalse kahjustusega. Korrelatsioon seerumi bilirubiini ja neerufunktsiooni vahel mittetsirroosiga populatsioonides on parimal juhul segane, kusjuures mitmed uuringud on isegi teatanud, et kõrgem seerumi bilirubiin on positiivses korrelatsioonis eGFR-iga (7-9). Võimalik, et see seos on bilirubiini siduva superoksiidi suhtes sekundaarne, mille tulemuseks on lämmastikoksiidi suurenenud biosaadavus neerude kaudu ja neerude verevoolu paranemine (10).

Kui bilirubiin ja sapikivid olid tõeliselt nefrotoksilised, peaksid olema mõned eksperimentaalsed mudelid, mis toetavad mehhaanilist seostliigsed sapiproduktid ja neerukahjustus. Vaja on tõendeid AKI kohta, mis on seotud ainult bilirubiini taseme tõusuga, mida ei komplitseeri äge või krooniline maksapuudulikkus, ja nende endi multifaktoriaalsete neerukahjustustega. Kuid ka see puudub kirjandusest. Me ei tea ühtegi loomkatset, kus eksogeense bilirubiini või sapphapete infusioon põhjustaks bilirubiini kihistusi, histoloogilisi tubulaarseid kahjustusi ja selliste toodete suurenenud eritumist neerude kaudu, et siduda kokku veenev mehhaaniline narratiiv. Vastupidi, mitmed uuringud on leidnud, et kõrgenenud seerumi bilirubiini tase, mis on saavutatud kas geneetilise manipuleerimise või intravenoosse või intraperitoneaalse infusiooni teel, kaitseb AKI eest. Heemi oksügenaas-1 indutseeritakse adaptiivse ja kaitsva vastusena koekahjustusele. Üks mehhanisme, mille kaudu see kaitse eeldatakse, on heemi oksügenaasi -1 toimel heemi lagunemine biliverdiiniks ja seejärel bilirubiiniks, millel on teadaolevalt võimas anti-apoptootiline ja antioksüdantne toime. Adin et al. kasutas isoleeritud perfuseeritud roti neerumudelis bilirubiini loputamist enne 20-minutilist sooja isheemiaperioodi, et uurida bilirubiini potentsiaali neuroprotektsioonis(11). Bilirubiiniravi võrreldes kontrolliga parandas oluliselt neerude vaskulaarset resistentsust, uriinieritust, GFR-i, tubulite funktsiooni ja mitokondriaalset terviklikkust pärast isheemia-reperfusioonikahjustust (IRI) ning leiti, et kasulikud mõjud sõltuvad annusest, pakkudes tugevaid tõendeid. põhjuslikkusest. Järgmises uuringus leiti, et bilirubiini intravenoosne infusioon enne ja pärast IRI-d Sprague-Dawley rottidel põhjustas annusest sõltuva IRI-järgse seerumi kreatiniinisisalduse paranemise ja suundumuse ajukoore proksimaalsete tuubulite säilimisele rottidel, kes said suuremat annust bilirubiini (12). ).

Uurides kõrgenenud bilirubiini ja nefrotoksiinide vahelist koostoimet, uurisid Oh jt rotte, kes olid kokku puutunud tsüklosporiiniga, bilirubiini eeltöötlusega ja ilma (13). Katserühmas põhjustas bilirubiini intraperitoneaalne infusioon seerumikontsentratsiooni 30-kordse tõusu. Võrreldes kontrollrühmadega oli bilirubiiniga ravitud rottidel pärast kokkupuudet tsüklosporiiniga oluliselt madalam neerukahjustuse molekuli -1 tase uriinis ja tugev suundumus madalama neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini poole. Histoloogiliselt oli bilirubiiniga töödeldud rottidel märkimisväärselt vähenenud aferentne arteriolopaatia, tubulointerstitsiaalne fibroos, tubulaarne vigastus ja oluliselt väiksem apoptootiliste proksimaalsete tuubulite rakkude arv. Rakukultuuris vähendas bilirubiini kokkupuude oluliselt rakusiseste reaktiivsete hapnikuliikide tootmist. Barabas et al. kasutasid Gunn-rotte, kellel puudus ensüüm uridiindifosfaat-glükuronüültransferaas. uurida in vivo konjugeerimata hüperbilirubineemia mõju tsisplatiini nefrotoksilisusele (14). See mudel on kriitiline, kuna see hindab kõrgenenud bilirubiini mõju isoleeritult, väljaspool vigastusi või muid sekkumisi. Leiti, et kõrgenenud seerumi bilirubiinisisaldusel on nefroprotektiivne toime, mille BUN ja kreatiniini tase on oluliselt madalam homosügootsetel Gunni rottidel, võrreldes kongeensete Wistari rottidega 5. päeval. Histoloogiline klassifitseerimine näitas Gunni rottidel S3 segmendi olulist säilimist võrreldes kontrollidega. Kuigi mehhanism, mille abil bilirubiin pakub nefroprotektsiooni, ei ole täielikult selge, on vihjeid, et see on seotud sapphapete põletikuvastase ja põletikuvastase tasakaaluga, mis mõjutab süsteemset oksüdatiivset stressi veresoonte sektsioonis (15).

Tavaline sapijuha ligeerimine (CBDL) rottidel ja hiirtel on obstruktiivse lõppstaadiumis maksahaiguse klassikaline mudel, kus täheldatakse seerumi bilirubiini tõusu ja neerufunktsiooni parameetrite rikkumist ning AKI ilmneb vahetult pärast maksafibroosi algust (16). Kui seos bilirubiini ja sapphappe soolade vahel AKI-ga on selgesõnaline põhjuslik, peaks see olema mehaaniliselt tagasihoidlik mudel, mis kordab lahkamisel täheldatud väidetavat sapipõie nefropaatiat. Nende loomade neeruparenhüümi histoloogiline uurimine ohverdamisel näitab aga rutiinselt suhteliselt säilinud torukujulist struktuuri ja jällegi puuduvad sageli sapikivid, eriti mudeli ajaskaala alguses, kui seroloogias või GFR-i mõõtmise kaudu on juba märgitud AKI tõendeid. Kronos et al. toidetud loomadel norursodeoksükoolhape (ega ka DCA), konjugeeritud sapphape, mis arvatakse soodustavat soodsaid bioenergeetilisi rakulisi koostoimeid (17). Kuigi nad kirjeldasid tõendeid neeru parenhüümi kahjustuse kohta 8. nädalal, mida DCA ei leevendanud, oli histoloogilise kahjustuse aste üsna kerge ja seda segas pikk viivitus AKI tekke vahel (tavaliselt 1-2 nädala jooksul pärast sapi). kanali ligeerimine) ja koe uurimine surmamisel 8 nädalat hiljem. Nende leide võib alternatiivselt seletada UDCA süsteemsete bioenergeetilise interaktsiooniga, mis annab renoprotektiivset toimet, või võib lihtsalt juhtuda, et pärast nii pikka aega pärast pöördumatut maksakahjustust tekib neil loomadel teatud määral isheemiline neerukahjustus. Pärast CBDL-i hiirtel on näidatud neerude arteriaalse voodi difuusset harvenemist (joonis 1) ja see võib iseenesest soodustada tubulaarset vigastust ja fibroosi. CBDL hiirtel on täheldatud ka interstitsiaalset nefriiti, kuid see diagnoos ei põhinenud ägedate põletikuliste rakkude tegelikul vaatlusel, vaid pigem suurenenud lokaalse VCAM{7}} ja makrofaagimarkeri F4/80 ekspressiooni tuvastamisel mõlemas. interstitium ja glomerulid (18). Kuivõrd hüperbilirubineemia mängib rolli neerude düsfunktsioonis, on võimalik, et see ei ole tingitud otsesest tubulaarsest toksilisusest, vaid hoopis neerude ja süsteemse hemodünaamika häiretest. On näidatud, et kõrgenenud bilirubiinisisaldus avaldab negatiivset ionotroopset ja kronotroopset südamemõju, mida mõnikord nimetatakse ka "kollaseks südameks". Enteraalse sapphappe kontsentratsiooni vähenemine soodustab bakterite suurenenud translokatsiooni ja süsteemset endotokseemiat, põhjustades splanchnilist ja süsteemset vasodilatatsiooni, vähendades efektiivset vereringet ja neerude hüpoperfusiooni (19). Mõlemad mehhanismid võivad kaasa aidata prerenaalse asoteemia ja isheemilise ägeda tubulaarse nekroosi (ATN) arengule, tekitades AKI-d, mis ei sisalda bilirubiini, sapisoolade või kipside otsest tubulaarset patogeenset rolli.

Kui aga bilirubiinivalusid ei peeta AKI põhjuslikuks, kuidas siis seletada selliste kipside esinemist lahkamise seeriates ja sagedamini hüperbilirubineemia ja AKI-ga patsientide uriini mikroskoopilisel hindamisel? Seerumi bilirubiini taseme olulise tõusuga seotud kliinilised seisundid on sageli komplitseeritud ka AKI-ga ATN-i kujul. Hüperbilirubineemia korral suurendavad neerud järsult bilirubiini kliirensit tänu suurenenud sekretsioonile orgaanilise lahustunud aine transporteri kaudu. Kui ATN-i tunnuseks olevad graanulid läbivad bilirubiini juuresolekul tuubuleid, muutuvad need värviliseks. Seetõttu pole üllatav, et Halli või Fouchet' pleki kasutamine tuvastab sellistel ATN-ga patsientidel "bilirubiini kiipide". Tõepoolest, mida suurem on sõltumatu ATN määr, seda tõenäolisemalt peaksid esinema bilirubiiniga värvitud kipsid nii uriini mikroskoopia uurimisel kui ka biopsia või lahkamise teel. Lisaks suurendab vähenenud filtraat hüpoperfusiooni ja AKI taustal kipsi moodustumist ja pikendab nende tubulaarset läbimise aega, suurendades tõenäosust, et neid biopsial või lahkamisel nähakse (21). Siiski pole kaugeltki selge, kas nende patsientide ATN on tingitud bilirubiini ja sapisoolade tubulaarsest toksilisusest või unikaalselt patogeensetest bilirubiinikihtidest või on granuleeritud kipside värvumine pärast kahjustuse tekkimist ainult kaunistus ja selle olemasolu. selliste kipside puhul ei ole patoloogilist süüd mingil juhul ebasoodne. Sama vältimatu segadus kana ja muna üle valitseb, kui hinnata laialdaselt tunnustatud seost kõrgenenud uriini sapphapete taseme ja AKI vahel. Pärast filtreerimist reabsorbeeritakse sapphapped tavaliselt proksimaalses keerdunud tuubulis Na plus -sapphappe aktiivse kaastransporteri, apikaalse naatriumist sõltuva sapphappe transporteri kaudu, mille tulemuseks on fraktsionaalne eritumine ainult 1% -2% (22). Kolestaasi korral on see aga allareguleeritud, suurendades sapphappe kliirensit (23). Kriitiline on see, et proksimaalse tuubuli vigastuse korral on praktiliselt kõigi kohalike transportijate aktiivsus ohus ja harja piiride libisemisega seotud raskete vigastuste korral muutub see praktiliselt mittetoimivaks. Seega suurendab proksimaalne torukeste kahjustus, nagu on näha ATN-i puhul, mis on sekundaarne paljudele maksahaiguste korral levinud põhjustele, sapphappe sisaldust uriinis, mis teeb nurja katsed kirjeldada vigastust kui sekundaarset nimetatud tõusu. Argumendid sapphapete kui maksahaigustega seotud AKI oluliste tegurite vastu on kokku võetud tabelis 1.

Oluline on meeles pidada, et diagnoosimise kliinilised katsed peaksid aitama patsiendi ravi optimeerida. Tsirroosi ja AKI-ga patsiendid on meditsiiniliselt keerulised ja definitsiooni järgi kannatavad mitmesüsteemse elundipuudulikkuse all. Väga sageli esineb rohkem kui üks neerukahjustus ja patsiendid sobivad harva täpselt piiritletud diagnostilistesse kategooriatesse. Veel on palju õppida bilirubiini ja sapphapete mõju kohta elundite üldisele funktsioonile ja hemodünaamikale ning on väga võimalik, et mõnel patsiendil võib sapipõletiku nefropaatia otseselt kaasa aidata multifaktoriaalsele AKIle, eriti raske kolestaatilise kahjustusega patsientidel. bilirubiini taseme tõus (24, 25). Kuid tsirroosi ja AKI-ga patsientide uriinimikroskoopia kipside olemasolu, olgu sapiga määrdunud või mitte, ei ole tagantjärele tõend selle kohta, et kreatiniinisisalduse tõus on peamiselt tingitud struktuursest vigastusest, ega ka selle olemasolust või puudumisest. säilinud torukujuline terviklikkus. Hüpoperfusiooni ja hemodünaamiliste kahjustuste (nagu prerenaalne AKI ja hepatorenaalne sündroom) põdevate neerutuubulite jääkfunktsiooniga patsientide ravi peaks keskenduma selle perfusiooni taastamisele mahu suurendamise, toetavate ravimeetmete ja (vajaduse korral) splanchniliste vasokonstriktorite abil. Ehkki hüperbilirubineemia kui AKT-d soodustava teguri ajalooline tähelepanuta jätmine on kahetsusväärne, tuleb hoolitseda selle eest, et mitte laiendada valejuhtimise võimalust, tuginedes diagnostiliselt ühele süüdlasele ja ignoreerides muid potentsiaalselt kergesti ravitavaid mehhanisme.neerukahjustus.