SARS-CoV-2 variandi Omicron levikut kahekordistumisajaga 2.0–3,3 päeva võib seletada immuunpuudulikkusega

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktne

Omicron, romaan väga muteerunudSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, Pango liini B.1.1.529) koguti esmakordselt 2. novembri alguses 021 Lõuna-Aafrikas. 2021. novembri lõpuks oli see levinud ja lähenenud fikseerimisele Lõuna-Aafrikas ning seda tuvastati kõigil kontinentidel. Analüüsisime Omicroni eksponentsiaalset kasvu nelja nädala jooksul Lõuna-Aafrika kahes enim asustatud provintsis Gautengis ja KwaZulu-Natalis, saades kahekordistumisaja hinnanguks vastavalt 3,3 päeva (95 protsenti CI: 3,2–3,4 päeva). ja 2,7 päeva (95 protsenti CI: 2,3–3,3 päeva). Sarnaseid või isegi lühemaid kahekordistusaegu täheldati teistes kohtades: Austraalias (3,0 päeva), New Yorgi osariigis (2,5 päeva), Ühendkuningriigis (2,4 päeva) ja Taanis (2,0 päeva). Log-lineaarne regressioon viitab sellele, et levik algas Gautengis umbes 11. oktoobril 2021; see hinnang võib aga esialgse hinnavahe eeldatava stohhastilisuse tõttu olla ebatäpne. Fülogeneetikal põhinev analüüs näitab, et Omicron

pinge hakkas lahknema 6. oktoobrist 29. oktoobrini 2021. Arvasime, et Omicroni ja Delta suhte nädalane kasv on vahemikus 7,2–10,2, mis on tunduvalt suurem kui Delta ja Alfa suhte kasv (hinnanguliselt vahemikus 2,5–4,2) ja alfa kuni olemasolevate tüvede suhtes (hinnanguliselt vahemikus 1,8–2,7). Suur suhteline kasv ei tähenda tingimata suuremat Omicroni nakkavust. Kahe tüvega SEIR-mudel viitab sellele, et Omicroni kasvueelis võib tuleneda immuunsuse vältimisest, mis võimaldab sellel LOÜ-l nakatada nii taastunud kui ka täielikult vaktsineeritud isikuid. Nagu me mudelis näitasime, on immuunsuse vältimine rohkem murettekitav kui suurenenud ülekanduvus, kuna see võib hõlbustada suuremaid epideemiapuhanguid.

Märksõnad:COVID{0}} pandeemia; SARS-CoVs-2; Omicroni variant; genoomi järjestamine; mutatsioon

Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk ja Tomasz Lipniacki *

Poola Teaduste Akadeemia fundamentaalsete tehnoloogiliste uuringute instituut, 02-106 Varssavi, Poola;

1. Sissejuhatus

Omicron, romaanSARS-CoVs-2Variant of Concern (VOC, Pango liini B.1.1.529, Nextstraini klade identifikaator 21K) koguti esmakordselt Lõuna-Aafrikas 2. novembril 2021 (GISAID [1] järjestuse liitumis-ID: EPI_ISL{{8} }). Võrreldes algse SARS-CoV{10}} viirusega,Omikron kannab30 aminohappe mittesünonüümset asendust, kolm väikest deletsiooni ja üks väike insertsioon spike-valgus [2]. Kokkuvõttes,Omicroni varianton 51 aminohappetasemel mutatsiooni ja tema lähimal teadaoleval vennal on 15 mutatsiooni (GISAID järjestuse liitumistunnus: EPI_ISL_622806), millel on vaid üheksa tavalist mutatsiooni, mis tähendab 42 mutatsiooni kaugust viimasest ühine esivanem (põhineb Nextstraini [3] loodud fülogeneetilisel puul). Õdede-vendade genoomi kogumise kuupäev, 13. september 2020, viitab enam kui aasta pikkusele evolutsioonile isoleeritud nišis, võib-olla immuunpuudulikkusega peremeesorganismis, kuid peidetud okste olemasolu välistamiseks või kinnitamiseks on vaja rohkem andmeid (vt [4]). aruteluks). Suguvõsa hakkas Lõuna-Aafrika Gautengi provintsis kiiresti levima 2021. aasta novembris, jõudes selle kuu lõpuks kogu Lõuna-Aafrikas kinnistumiseni ja põhjustades äkilisi epideemiapuhanguid Lõuna-Aafrikas, seejärel Euroopas ja lõpuks ka teistel mandritel. Kõigis neis kohtades konkureeris Omicron Delta VOC-ga (liini B.1.617.2), mis moodustas 2021. aasta oktoobris enam kui 99 protsenti Euroopas, Põhja-Ameerikas ja Okeaanias sekveneeritud genoomidest ning üle 90 protsendi Aasias ja Lõuna-Ameerikas. , ja peaaegu 90 protsenti Aafrikas.

cistamchejaoksimmuunne

Omicroni kiire levik nii Lõuna-Aafrikas, kus on laialt levinud nakkustest põhjustatud seroprevalents [5], kui ka Lääne-Euroopa riikides, kus suur osa elanikkonnast on vaktsineeritud [6], viitab immuunvastusest kõrvalehoidmisele, mis võib olla seotud kõrge levimusega. mutatsioonide arv viiruse spike-glükoproteiinis, mis on neutraliseerivate antikehade peamine sihtmärk [7]. Seda kinnitab kasvav arv (i) in vitro uuringuid, mis näitavad Omicroni resistentsust humoraalse immuunsuse suhtes, mis on põhjustatud vaktsiinist või olemasolevast infektsioonist põhjustatud antikehadest, samuti epidemioloogilised uuringud, mis näitavad (ii) vaktsiini märkimisväärselt vähenenud efektiivsust. nakatumine Omicroniga ja (iii) suurem tõenäosus Omicroniga uuesti nakatuda võrreldes Deltaga.

(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >ID50 (nakkuslik doos) 8.{1}}kordne vähenemine (Omicron versus D614G). Kahe vektorvaktsiini Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) ja ChAdOx1 (AstraZeneca) puhul olid kõik proovid, mis saadi patsientidelt, kellel ei ole varem olnud SARS-CoV-2 nakkust, Omicroni vastase avastamistaseme tasemest madalamad [8 ]. Pärast kolme homoloogse mRNA vaktsineerimist oli keskmine ID50 langus 6{12}} korda [8]. Planas et al. näitas, et BNT162b2 või ChAdOx1 vaktsiini saajate seerumid (proovid võeti 5 kuud pärast täielikku vaktsineerimist) inhibeerisid Omicroni vaevu. COVID-19 paranemisjärgus patsientide seerumid (koguti 6 või 12 kuud pärast sümptomite ilmnemist) näitasid Omicroni vastu vähest kuni puuduvat neutraliseerivat aktiivsust, samas kui BNT162b2 kordusannuse manustamine ja varem nakatunud isikute vaktsineerimine tekitasid anti-Omicron neutraliseeriv reaktsioon, kuid tiitrid on 5–31- korda madalamad kui Delta vastu [9]. Leiti, et Omicroni lenduvad orgaanilised ühendid on 5,3–7.{32}} korda vähem tundlikud kui beeta-LOÜ, kui analüüsiti seerumiproovidega, mis saadi isikutelt, kellele oli inokuleeritud 2 mRNA-1273 annust [10]. 24 uuringu metaanalüüs näitas neutralisatsioonitiitri langust (eri vaktsiinide vahel ei erine oluliselt) võrreldes esivanemate viirusega eelmiste nelja lenduvate orgaaniliste ühendite puhul: alfa (1.{39}} korda), Gamma (3.{101} {41}}fold), Delta (3.9-fold) ja Beeta (8.{45}}fold) [11]. See neutraliseerimisaktiivsuse kadu ei ole nii oluline kui Omicroni puhul [8]. Need leiud on kooskõlas teise uuringuga, mis näitab vaevu tuvastatavat seerumi neutraliseerivat aktiivsust Omicroni suhtes pärast kahte mRNA vaktsineerimisannust (ja veel palju madalamat neutraliseerivat aktiivsust pärast korduvat annust, võrreldes metsiktüüpi viiruse ja ka Delta lenduvate orgaaniliste ühenditega). 12].

cistanche ja tongkat ali

(ii) Andrews et al. näitas vaktsiini efektiivsuse vähenemist Omicroni sümptomaatilise infektsiooni vastu Delta suhtes [13]. Pool aastat pärast kaheannuselist ChAdOx1 vaktsineerimist oli efektiivsus Delta vastu 42 protsenti, kusjuures 15 nädalat pärast teist ChAdOx1 vaktsineerimist ei täheldatud mingit toimet Omi croni vastu. BNT162b2 puhul oli kaitse 15 nädalat pärast vaktsineerimist Delta vastu 63 protsenti ja Omicroni vastu 34–37 protsenti. BNT162b2 võimendus suurendab kaitset üle 93 protsendi Delta ja 75 protsendini Omicroni vastu [13]. Ühendkuningriigi terviseohutuse agentuuri aruanne kinnitab neid tulemusi ja näitab lisaks, et mRNA võimendusefekt Omicroni, kuid mitte Delta suhtes väheneb aja jooksul kiiresti umbes 40 protsendini 10 nädalat pärast korduvat annust [14]. Need leiud on kooskõlas MRC ülemaailmse nakkushaiguste analüüsi keskuse aruandega, mis näitab Omicroni juhtumi riski märkimisväärselt suurenenud riski võrreldes Deltaga nendel, kelle vaktsiini staatus on AZ 2 pluss nädalat pärast 2. annust (PD2), Pfizer 2 pluss w PD2 , AZ 2 pluss w pärast doosi 3 (PD3) ja PF 2 pluss w PD3 vaktsiini olekud riskisuhtega 1.{31}} (95 protsenti CI: 1,67–2,08), 2,68 (95 protsenti CI: 2,54–2,83) , 4,32 (95 protsenti CI: 3,84–4,85) ja 4,07 (95 protsenti CI: 3,66–4,51) [15].

(iii) Sama aruanne näitab, et Omicron on seotud Deltaga võrreldes 5,41 (95 protsenti CI: 4,87–6.00) korda suurema uuesti nakatumise riskiga [15].

Kuigi kõik tõendid põhinevad piiratud arvul juhtumitel ja neid võivad mõjutada populatsioonitaseme eelarvamused, võib eeldada, et Omicroni ja Delta nakkuse riskisuhe on vahemikus 2–5 ja sõltub peamiselt konkreetsetest vaktsiinidest. revaktsineeritud elanikkonnast ja resistentsus pärast COVID-ist taastumist-19.

müüa tsistanche

Selles töös hindasime Omicroni variandi kahekordistumisaega Lõuna-Aafrikas, võttes aluseks uute COVID{0}} juhtumite päevase arvu kahes kõige enam asustatud Lõuna-Aafrika provintsis Gautengis ja KwaZulu-Natalis [16]. Lisaks kordasime seda hinnangut Austraalia, Ühendkuningriigi, Taani ja New Yorgi osariigi puhul – neli asukohta, mis erinevad COVID-19 epideemia ajaloo ja COVID{4}} vaktsiinitootjate proportsioonide poolest. Kõigis neis kohtades eeldatakse, et uutest COVID{5}} juhtudest teatatakse suhteliselt usaldusväärselt ja nende viiruse genoome skriinitakse sekveneerimise teel. Kolme viimase asukoha andmete põhjal näitasime, et Omicroni ja Delta juhtumite suhte nädalane kasv ületab oluliselt varasemaid iganädalasi Delta ja Alfa juhtude suhte kasvu ning alfajuhtude suhet varasematest juhtudest põhjustatud juhtumitesse. tüved. Omicroni variandi varjatud leviku välistamiseks, mis võib ülaltoodud hinnanguid potentsiaalselt mõjutada, kasutasime tüve lahknemise kuupäeva hindamiseks Nextraini Omicroni fülogeneetilist puud. Lõpuks kasutasime kahetüvelist matemaatilist mudelit, et näidata, et Omicroni tüve täheldatud kiireid puhanguid saab seletada ainult immuunsüsteemi vältimisega, mis laiendab infektsioonile vastuvõtlike isikute hulka.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Genoomse järjestuse põhinev analüüs

Kõik selles uuringus kasutatud andmed saadi 9. jaanuari 2022 seisuga. GISAID [1] andmed hõlmavad genoome, mille esitamise kuupäev on varasem kui 6. jaanuar 2022. Joonisel 1 hinnati Omicroni, Delta ja olemasolevate tüvede iganädalasi juhtumeid. GISAID andmete ja COVID-19 juhtumite kumulatiivse arvu kohta Gaut engis ja KwaZulu-Natalis (DSFSI Pretoria ülikoolis, Gautengi jaoks muudeti seda andmekogumit, muutes 23. novembriks juhtumite arvu 8099-lt 605-le 2021, kasutades Lõuna-Aafrika riikliku nakkushaiguste instituudi teavet (NIC-i juurdepääs 9. jaanuaril 2022).

NICD andmetel tuleneb erinevus 7494 antigeeni testi tulemuste tagasiulatuvast lisamisest. Joonise 1A, C jaoks kasutatud andmestik on esitatud täiendavas tabelis S1. Liikuvust Gautengis ja KwaZulu-Natalis (joonis 1B) hinnati Google'i COVID{5}} kogukonna liikuvusaruannete põhjal. Nädala keskmised arvutati tööpäevade alusel. TheOmicroni tüve lahknemise kuupäevja mutatsioonide akumulatsioonikiirus (joonis 1D) määrati Poissoni regressiooniga, eeldades, et keskmine mutatsioonide arv kasvab aja jooksul lineaarselt.

Omicroni fülogeneetiline puu (viimati värskendusega 3. jaanuaril 2022) saadi rakendusest Nextstrain [4]; Nextstraini valitud genoomijärjestuste proovide kogumise kuupäevad saadi GISAID-st. Saadud andmestik on esitatud täiendava tabelina S2. Täiendavad tabelid S3 ja S4 on esitatud 19. aprillist 2021 kuni 2. jaanuarini 2022 Gautengis ja KwaZulu-Natalis kogutud kaks GISAID ID-de loendit ja vastavad kinnitused kõigi genoomide kohta.

Joonis 1. Omicroni tüve kasv ja lahknemine. ( A ) Omicroni, Delta ja muude variantide iganädalased koondjuhtumid kahes Lõuna-Aafrika provintsis, Gautengis ja KwaZulu-Natalis. ( B ) Iganädalane keskmine tööpäevade liikuvus Gautengis (täidetud ringid) ja KwaZulu-Natalis (täidetud kolmnurgad) töökohtades (sinine) ning kaubandus- ja puhkekeskustes (roosa). (C) Omicroni tüve eksponentsiaalne kasv nädalatel 45–48 aastal 2021 (8. november–5. detsember) Gautengis ja nädalatel 46–49 KwaZulu Natalis. (D) Mutatsioonide kogunemine Omicroni tüve poolt kogu maailmas, tuginedes Nextstraini fülogeneetilisele puule. Roheline joon näitab mutatsioonide akumuleerumistrendi, mis on määratud lineaarse regressiooniga, eeldades mutatsioonide arvu Poissoni jaotust antud ajahetkel. 95 protsenti usutav ajavahemik on märgitud helerohelisega. Paneelide (A, B) andmestik on esitatud lisatabelina S1; fülogeneetiline puu (koos kuupäevadega) on esitatud lisatabelina S2.

Joonistel 2 ja 3 hinnati Omicroni, Delta ja juba olemasolevate tüvede iganädalasi juhtumeid GISAIDi järjestusandmete ja Hopkinsi ülikooli laenude kaupa koondatud juhtumiandmete põhjal [17]. Jooniste 2 ja 3 jaoks kasutatavad andmekogumid on esitatud täiendavas tabelis S5.

Omicroni kahekordistumisaega (joonised 1C, 2B, E ja 3B, E) hinnati (hinnangulise) Omicroni juhtumite arvu log-lineaarse regressiooniga selle kasvu eksponentsiaalses faasis. Igapäevased uued juhtumid liideti nädala kaupa. Igas asukohas, välja arvatud Austraalias, kasutati sobivat neljanädalast perioodi, mille jaoks kasutati kuuenädalast perioodi.

Joonis2. SARS-CoV-2 tüvede järgnevus Ühendkuningriigis ja Taanis. (A, D) Hinnanguline iganädalaste konkreetse tüvega nakatumise juhtude arv nädalatel 2020 ja 2021. (B, E) Iganädalaste Omicroni juhtumite hinnanguline arv ja kahekordistumise aja hinnang, mis põhineb logaritmilisel lineaarsel regressioonil neljas terves nädala perioodid (täidetud ringid). (CF) Tekkiva tüve ja varem domineerinud tüve iganädalaste juhtude suhtarvud ja kasvumäärade suhtarvude hinnang, mis põhineb log-lineaarsel regressioonil neljal terve nädala perioodil (alapaneelid vastavad vastavate paneelide varjutatud piirkondadele (A, D). )). Selle joonise andmestik on esitatud täiendava tabelina S5.

Joonis 3. SARS-CoV-2 tüvede järjestus New Yorgi osariigis ja Austraalias. (A, D) Konkreetse tüvega nakatunud juhtude hinnanguline arv nädalatel 2020 ja 2021. (B, E) Iganädalaste Omicroni juhtumite hinnanguline arv ja kahekordistumise aja hinnang, mis põhineb log-lineaarsel regressioonil neljas (paneel () B)) ja kuus (paneel (E)) terve nädala perioodi (täidetud ringid). (C, F) Tekkiva tüve ja varem domineerinud tüve iganädalaste juhtude suhtarvud ja suhtarvude kasvumäärade hinnang, mis põhineb log-lineaarsel regressioonil neljal tervenädalasel perioodil (alapaneelid vastavad vastavate paneelide varjutatud piirkondadele (A). , D). Selle joonise andmestik on esitatud täiendava tabelina S5.

Tekkiva ja olemasoleva tüve (joonised 2C, F ja 3C, F) iganädalasi (multiplikatiivseid) kasvumäärasid hinnati ka log-lineaarse regressiooniga. Tekkivate tüvede võrdlemise võimaldamiseks valime neljanädalased kiireima kasvuperioodid, nii et vähemalt kahel nädalal on tärkavate tüvede arv väiksem kui olemasolevatel. See lisakriteerium tagab, et analüüsitav periood kajastab uue tüve tekkimist. Kasutame aruandluspõhimõtteid, mille kohaselt iganädalane (korduv) kasvumäär kahega tähendab tüve ja tüve suhte kahekordistamist igal nädalal.

2.2. Matemaatiline modelleerimine

Matemaatiline mudel on koostatud laiendatud vastuvõtliku-eksponeeritud-infektsioosse-taastunud (SEIR) mudelina, mida on muudetud vaktsineeritud (V) sektsiooniga. Eeldasime, et varjatud periood oli sama mis inkubatsiooniperiood ja see oli Erlangi jaotatud kujuparameetriga m=6 (mis mudeli struktuuris kajastub kuue eksponeeritud alamkambri kaasamises) ja keskmise 1/ σ=3 päeva. Keskmine nakkusperiood on 1/=3 päeva (nii lühike periood peegeldab eeldust, et kinnitatud nakkusega isikud isoleeritakse kiiresti ega saa seejärel vastuvõtlikke isikuid nakatada). Tervenenud isikud muutuvad vastuvõtlikuks hinnaga=1 $ aastas.

Tundlikke isikuid vaktsineeritakse kiirusega ν=2 aastas ja nende vaktsiinist põhjustatud immuunsus väheneb kiirusega $ (sama kui taastunud sektsioonist vastuvõtlikusse sektsiooni ülemineku kiirus). Vaatleme kahte mudelivarianti – vt joonist 4A, B. Mudelis A on üks üksikisikute kogum, mis on vastuvõtlikud nii Delta kui ka Omicroni suhtes, samas kui mudelis B on kaks täiendavat isikute sektsiooni, mis on vastuvõtlikud kas ainult Deltale või ainult sellele. Omikron ja mida toidetakse omikronijärgse taastumisega või post-deltaga, vastavalt kiirusega π=1,5/aastas. Nendest kahest täiendavast vastuvõtlikust sektsioonist on üleminekud nii Delta kui Omicroni suhtes vastuvõtlike isikute kambrisse (kursiga $ ). Sel viisil arvestame vastastikuse nakatumisjärgse kaitse ainsa osalise kattumisega. Mudelis A on Omicroni läbilaskvus 4-korda kõrgem kui Deltal, samas kui mudelis B on Omicroni ja Delta läbilaskvus sama, kuid üleminekuparameetrite spetsiifilise valiku tõttu on üksikisikute kogum. Omicronile vastuvõtlik on neli korda kõrgem kui indiviididel, kes olid vastuvõtlikud Delta suhtes püsiseisundis enne Omicroni ilmumist. Mudel B on sümmeetriline mõlema tüve suhtes; kuid lisades täiendava ülemineku vaktsineeritud kambrist ainult Omicronile vastuvõtlike isikute kambrisse (kiirusega π), arvestame vaktsineerimisjärgse immuunsuse Omicroni suhtes kiirema vähenemisega.

Mudeli dünaamikat juhib tavaliste diferentsiaalvõrrandite süsteem (18 ODE-d mudelis A, 20 ODE-d mudelis B). ODE-d võib ühemõtteliselt tuletada, eeldades massilise toime kineetikat, põhinedes joonistel 4A ja B kujutatud mudeliskeemidel ja parameetriseerida joonisel 4C toodud kineetiliste kiirustega. Joonisel 4D–G näidatud esimesel päeval, kui süsteem on Deltaga tasakaalus, puutub Omicroniga kokku ainult üks isend (106 isendist koosnevas populatsioonis). Nagu tulemustes veelgi rõhutatakse, on Omicroni puhangu esialgne eksponentsiaalne faas mõlemas mudelis peaaegu identne.

Joonis 4. Kaks COVID-19 kahetüvelist SEIR-mudelit koos vaktsineerimisega. (A) Mudeli A skeem, milles Omicroni (O) läbilaskvus on neli korda kõrgem kui Delta (∆) ja mõlemal tüvel on ühine vastuvõtlike isendite kogum (10 protsenti simuleeritud populatsioonist eel- Omikroni püsiseisund). (B) Mudeli B skeem, milles Omicroni (O) ja Delta (∆) ülekanduvus on sama, kuid Omicronile vastuvõtlike indiviidide kogum on neli korda suurem kui Delta (40 protsenti vs. 10 protsenti simuleeritud populatsioon Omikroni-eelses püsiseisundis). Mudeli A olulised muudatused on näidatud sinisega. (C) Mõlema mudeli kiirusparameetrite väärtused. Mudeli variandipõhised parameetrid on sinised. (D) Omicroni dünaamika esialgne dünaamika mõlemas mudelis näitab sarnast kasvu ja identset kahekordistumisaega 4-nädalases ajaaknas epideemiapuhangu esialgses eksponentsiaalses faasis, kuid mitte hilisemates ajapunktides. (E) Omicroni ja Delta uute igapäevaste juhtumite suhe ja selle kasvutempo mõlemas mudelis. (F) Omicroni nakkuste puhangu dünaamika mudelis A (G).

3. Tulemused

3.1. Omicroni tüve erinevus ja kasv Lõuna-Aafrikas

Delta VOC sai Gautengis ja KwaZulu-Natalis domineerivaks variandiks 2021. aasta juunis, põhjustades epideemialaine, mis saavutas haripunkti 2021. aasta juuli alguses Gautengis ja 2021. aasta augusti lõpus KwaZulu-Natalis, joonis 1A. Omicroni (või mõne muu variandi) juhtumite arvu hinnati, korrutades iganädalase COVID{6}} kinnitatud juhtumite koguarvu Omicroni (või mõne muu variandi) genoomide osakaaluga kõigist antud nädalal kogutud genoomidest (vt täiendavat tabelit S1). 2021. aasta juulist oktoobrini Gautengis ning septembris-oktoobris KwaZulu-Natalis COVID{10}} juhtude arv nädalas vähenes hoolimata sellest, et elanikkonna liikuvus töökohtadel ning jaemüügi- ja puhkekeskustes ei vähenenud (joonis 1B). Omicroni variandi tekkimine on põhjustanud hiljutisi kiireid epideemiapuhanguid mõlemas vaadeldavas provintsis (joonis 1A). Joonisel 1C on näidatud Omicroni variandi juhtumite eksponentsiaalne kasv nädalatel 45–48 2021. aastal (8. november–5. detsember) Gautengis ja nädalatel 46–49 Kwazulu-Natalis. See meetod, erinevalt ainult uute tüvede genoomide osakaalu analüüsimisest [18], võimaldas meil jälgida Omicroni kasvu pärast selle fikseerimist nädalatel 47–48 2021. aastal. Omikroni kahekordistumise aeg, mis on hinnatud tüve log-lineaarse regressiooni põhjal. iganädalaste juhtumite arv nelja nädala jooksul on Gautengis 3,3 päeva (95% CI: 3,2–3,4 päeva) ja KwaZulu-Natalis 2,7 päeva (95% CI: 2,7–3,3 päeva).

Log-lineaarne regressioon viitab sellele, et Omicroni eksponentsiaalne kasv algas Gautengis umbes 11. oktoobril 2021; algne epideemia kasv on siiski väga stohhastiline ja seda võivad tugevalt häirida nakkuste kaskaadi superlevikud [19]. Mutatsioonide akumuleerumise profiil joonisel 1D näitab, et Omicroni tüvi hakkas lahknema ajavahemikus 6. oktoober kuni 29. oktoober 2021 (95 protsenti CrI), kusjuures keskmine mutatsioonide akumulatsiooni määr on võrdne 0.33/ nädal (95 protsenti CrI: 0,26–0,40 nädalas). See on madalam kui keskmine (ülemaailmne) SARS-CoV-2 mutatsioonide akumulatsioonimäär, mis on ligikaudu 0,45 nädalas (põhineb Nextstraini [3] hinnangul 15. jaanuaril 2021 [20]). Suurema mutatsioonimäära eeldamine annaks hilisema lahknemiskuupäeva.

3.2. SARS-CoV-2 muret tekitavate variantide järg

Joonisel 2 analüüsime Ühendkuningriigis ja Taanis Omicronist põhjustatud COVID-19 puhangute dünaamikat ning võrdleme neid puhangutega, mille on põhjustanud kaks varasemat lenduvat orgaanilist ühendit, Alpha ja Delta. Mõlemas riigis konkureeris alfa-variant olemasolevate tüvedega, lähenedes fikseerimisele, ja seejärel konkureeris selle Delta-variant, mis lähenes samuti fikseerimisele; detsembril 2021 sai Omicronist domineeriv tüvi (joonis 2A, D). Meie hinnangul on Omicroni kahekordistumise aeg Ühendkuningriigis ja Taanis vastavalt 2,4 ja 2.{27}} päeva, võttes aluseks selle peaaegu eksponentsiaalse kasvu 4-nädalaperioodil 22. novembrist 19. detsembrini 2021 , Joonis 2B, E. Omicroni lühike kahekordistumisaeg on võrdne tema kiire domineerimise saavutamisega Delta lenduvate orgaaniliste ühendite suhtes. Vaatlusalusel 4-nädalasel perioodil suureneb Omicron: Delta suhe plahvatuslikult, iganädalane kasvumäär on Ühendkuningriigis 8,1 ja Taanis 10,2. See on kiirem kui Delta: Alfa suhte varasem kasv, mis on hinnanguliselt 3,2 Ühendkuningriigis ja 4,2 Taanis, ning palju kiirem kui alfa kasv võrreldes olemasolevate tüvedega, mis oli Ühendkuningriigis 2,7 ja 2,0 Taanis. Kõik joonisel 2 kasutatud andmed on esitatud täiendavas tabelis S5.

Joonisel 3 analüüsime analoogselt Omicroni põhjustatud haiguspuhanguid New Yorgi osariigis ja Austraalias ning võrdleme neid uuesti kahe varasema lenduva orgaanilise ühendi, Alpha ja Delta, põhjustatud puhangutega. New Yorgi osariigis saabus Alpha variant teise laine lõppfaasis ja põhjustas seetõttu märgatava, kuid suhteliselt tagasihoidliku juhtumite tõusu. Seejärel konkureeris selle Delta, mis kolmanda epideemialaine põhjustades jõudis kiiresti fikseerimiseni. Austraalias oli rangete sulgemiste ja rangete piirireeglite tõttu COVID{2}} juhtumeid suhteliselt vähe enne Delta varianti. Mõlemas piirkonnas sai Omicron domineerivaks variandiks ühe kuu jooksul pärast selle esimest tuvastamist (joonis 2A, D). Meie hinnangul on Omicroni kahekordistumise aeg New Yorgi osariigis ja Austraalias vastavalt 2,5 ja 3.{7}} päeva (joonis 2B, E). Vaatlusalusel 4-nädalasel perioodil leiti, et Omicron/Delta suhe kasvas eksponentsiaalselt – nädalane kiirus oli 7,7 New Yorgi osariigis ja 7,2 Austraalias. See on märkimisväärselt kõrgem kui Delta/Alfa ja Alfa/olemasolevate tüvede kasvumäär New Yorgi osariigis, hinnanguliselt vastavalt 2,5 ja 1,8. Kõik joonisel 3 kasutatud andmed on esitatud täiendavas tabelis S5.

3.3. Kahe tüve matemaatiline mudel

Kinnitamaks, kas täheldatud Omicroni juhtude kiiret kasvu, mis tõrjub välja Delta, võib seostada immuunsuse kõrvalehoidmisega, nagu on laialdaselt soovitatud sissejuhatuses tsiteeritud viidetes, analüüsisime COVID{0}} pandeemia matemaatilise mudeli kahte varianti (joonis 4). Mudelis A (joonis 4A) on Omicroni ülekanduvus neli korda kõrgem kui Deltal ja mõlemal tüvel on ühine vastuvõtlike isikute kogum. Mudeli B puhul (joonis 4B) on Omicroni ja Delta ülekanduvus identne, kuid püsiolekus enne Omicroni ilmumist on Omicronile vastuvõtlike indiviidide kogum neli korda suurem kui Delta suhtes vastuvõtlike indiviidide kogum. Mudelid struktureeriti ja parameetriseeriti (joonis 4C) nii, et Omicroni juhtumite kahekordistumisaeg mõlemas mudelis võrdub 2,5 päevaga (joonis 4D), mis jääb ligikaudu kuues eelnevalt vaadeldud geograafilises asukohas täheldatud kahekordistusaegade vahemiku keskele. . Lisaks on uute Omicroni ja uute Delta korpuste suhe mõlemas mudelis vastav ja võrdne 6,9 ​​päevaga (joonis 4E), mis on vaid veidi madalam kui neljas kohas, mille jaoks see suhe määrati.

Hoolimata sellest, et esialgsed eksponentsiaalsed faasid on eristamatud, on kahel mudelil hilisematel ajahetkedel erinevad trajektoorid, mis erinevad märkimisväärselt igapäevaste uute Omicroni juhtumite arvu tipu poolest. Mudeli kohaselt on suurenenud Omicroni ülekanduvusega (mudel A) maksimaalne uute igapäevaste juhtumite arv alla 1 protsendi elanikkonnast (joonis 4F). Mudelis, kus on suurenenud Omicronile vastuvõtlike isendite kogum (mudel B), kestab esialgne eksponentsiaalne kasvufaas kauem, mis aitab kaasa selle maksimumi edasilükkamisele ja, mis kõige tähtsam, selle maksimumi tõstmisele üle 3 protsendi elanikkonnast (joonis 4G).

kust osta cistanche

4. Arutelu

Oleme näidanud Omicroni tüve eksponentsiaalset kasvu Lõuna-Aafrika Gautengi ja KwaZulu-Natali provintsides neljanädalase perioodi jooksul, mis algasid vastavalt 8. ja 15. novembril 2021, kahekordistusaegadega 3,3 päeva (95 protsenti). CI: 3.2-3,4 päeva) ja 2,7 päeva (95 protsenti C: 2.{15}}.3 päeva). Tuginedes mutatsioonide akumulatsiooniprofiilile, leidsime, et Omicroni tüvi hakkas lahknema ajavahemikus 6. oktoober kuni 29. oktoober 2021, mis on kooskõlas kuupäevaga, mille soovitas iganädalaste haigusjuhtude arvu logaritmiline regressioon esimeses mõjutatud Gautengi provintsis11. 2021. aasta oktoober. Märkamatu levik enne 2021. aasta oktoobrit tähendaks eelkõige seda, et tüvede kasvumäär on madalam kui Gautengi analüüsitud neljanädalase perioodi eksponentsiaalse kasvutempo põhjal prognoositud.

Enne Omicroni puhanguid oli Gautengis ja KwaZulu-Natalis domineeriv tüvi Delta ning septembris ja oktoobris taandus COVID{1}} epideemia ilma märkimisväärse liikuvuse vähenemiseta, mis viitab sellele, et nende provintside elanikkond võis jõuda. ajutine karjaimmuunsus Delta variandi suhtes. Omicroni variant on ilmselt alistanud elanikkonna tasemel puutumatuse. Omicroni potentsiaali kiirete puhangute tekitamiseks kinnitas selle leviku analüüsimine Ühendkuningriigis, Taanis, New Yorgi osariigis ja Austraalias. Nendes asukohtades jäi Omicroni kahekordistumisaeg vahemikku 2.0–3.0 päeva. Lisaks hindasime nendes kohtades proovideks võetud järjestatud genoomide suhteliselt suure arvu põhjal Omicroni ja Delta suhte nädalaseks kasvuks vahemikus 7,2–10,2, mis on tunduvalt suurem kui Delta ja Alfa suhte kasv. (hinnanguliselt vahemikus 2,5–4,2) ja Alfa juba olemasolevatele tüvedele (hinnanguliselt vahemikus 1,8–2,7). Need leiud on kooskõlas Omicroni täheldatud võimega nakatada vaktsineeritud ja taastunud isikuid, mis annab talle loomuliku eelise Delta ees [15].

Alfapuhang leidis aset talvel 2020/2021, mil vaktsineeritud isikute osakaal oli väga madal. Delta vaktsiini efektiivsuse vähenemine Alpha [11, 21] puhul oli omakorda oluliselt väiksem kui Omicroni puhul Delta [15] puhul. See viitab sellele, et erinevalt Omicronist muutuvad alfa- ja deltavariandid ajutiselt domineerivaks peamiselt nende suurema nakkavuse tõttu, mitte olulise immuunsuse kõrvalehoidmise tõttu. Kuues vaadeldud asukohas leiti, et Omicroni kahekordistumise aeg oli vahemikus 2,0–3,3 päeva, mis on võrreldav kahekordistusaegadega 2020. aasta kevadel esimese COVID{9}} pandeemia puhangu ajal. Hiina, Itaalia, Prantsusmaa, Saksamaa, Hispaania, Ühendkuningriigi, Šveitsi ja New Yorgi osariigi puhul oli kahekordistumise aeg hinnanguliselt 1.{12}} kuni 2,88 päeva [19]. Siin leiti Omicroni ja Delta suhte nädalane kasv vahemikus 7,2–10,2, mis on tunduvalt suurem kui Alfa ja Delta varasemad suhted nende domineerimise ajal. Need leiud viitavad kindlalt sellele, et Omicron konkureerib Deltaga ja muutub (ajuti) domineerivaks tüveks.

Omicron kogus oma spike-valgus üle 30 mutatsiooni, ainuüksi retseptorit siduvas domeenis (RBD, jäägid 319–541) oli 15 asendust [2]. Arvatakse, et paljud neist RBD mutatsioonidest vähendavad neutraliseerivate antikehade tugevust [22], mis on kooskõlas kasvavate tõenditega, et Omicronil on mitu korda suurem võime nakatada nii vaktsineeritud kui ka tervenenud isikuid, nagu on kirjeldatud sissejuhatuses. Meie matemaatilisel mudelil põhinev COVID-19 dünaamika analüüs näitab selgelt kahte punkti, mis on haiguspuhangu algfaasi jaoks olulised. Esiteks, kui analüüsitakse ainult ligikaudseid epidemioloogilisi andmeid, võib haiguspuhangu esimestel nädalatel olla immuunsest kõrvalehoidumine eristamatu suurenenud ülekanduvusest. Teiseks on immuunsüsteemi vältimist toetavatel tangentsiaalsetel tõenditel põhineva kahe stsenaariumi eristamine ülioluline, et ennustada uue tüve mõju pikaajalisele epideemia dünaamikale. Immuunsuse vältimine on rohkem murettekitav kui suurenenud ülekanduvus, sest vaktsineerimise või varasema(te) variandi(te)ga nakatumise kaudu pakutava kaitse vältimine muudab olulise osa elanikkonnast vastuvõtlikuks tekkivale variandile, soodustades suuremaid haiguspuhanguid. Neid haiguspuhanguid võib sulgemise tõttu olla raske ohjeldada, kuna Omicroni puhul ei ole see tõenäoliselt kaasa proportsionaalselt suurt hukkunute arvu, nagu viitavad Omicroniga seotud suremuse esialgsed hinnangud [5,23].

Viited

1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Ülemaailmne algatus kõigi gripiandmete jagamiseks – visioonist reaalsuseni. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]

2. SARS-CoV edasise ilmnemise ja leviku tagajärjed-2 B.1.1.529 Murevariant (Omicron) EL/EMP jaoks – esimene värskendus.

3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: patogeeni evolutsiooni reaalajas jälgimine. Bioinformaatika 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]

4. Kupferschmidt, K. Kust tuli "veider" Omicron? Science 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]

5. Madhi, SA Lõuna-Aafrika elanikkonna immuunsus ja raske Covid{1}} Omicroni variandiga. medRxiv 2021. [CrossRef]

6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Koronaviiruse pandeemia (COVID-19). 2020.

7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD. Põhjalik kaardistamine mutatsioonidest SARS-CoV-2 retseptorit siduvas domeenis, mis mõjutavad inimese polüklonaalsete plasmaantikehade tuvastamist. Rakuperemees mikroob 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]

8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. Antikehadest kõrvalehoidmine, mis väljendub SARS-CoV Omicroni variandis-2. Loodus 2021, 1.–8. [CrossRef] [PubMed]

9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Parrot, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; et al. SARS-CoV-2 variandi Omicron märkimisväärne põgenemine antikehade neutraliseerimiseni. bioRxiv 2021. [CrossRef]

10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. mRNA -1273 võimendaja tugevdab SARS-CoV-2 Omikronide neutraliseerimist. medRxiv 2021. [CrossRef]

11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, AK; Juno, JA; Kent, SJ; Trikid, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Neutraliseerivad antikehade tiitrid kui SARS-CoV-2 variantide vastase kaitse ja võimendamise mõju ennustajad: metaanalüüs. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [CrossRef]

12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EK; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. mRNA-põhised COVID-19 vaktsiini võimendajad kutsuvad esile neutraliseeriva immuunsuse SARS-CoV-2 Omicroni variandi vastu. Cell 2022. [CrossRef] [PubMed]

13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. COVID-19 vaktsiinide tõhusus probleemse Omicroni (B.1.1.529) variandi vastu. medRxiv 2021. [CrossRef]

14. SARS-CoV-2 Murevariandid ja Inglismaal uuritavad variandid Tehniline briifing 33.

15. Aruanne 49: Kasv, rahvastiku jaotumine ja Omicroni immuunsüsteemi põgenemine Inglismaal.

16. Marivate, V.; HM saadaolevate andmete kombineerimine COVID{1}} puhangust Lõuna-Aafrikas teavitamiseks: juhtumiuuring. Data Sci. J. 2020, 19, 1–7. [CrossRef]

17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktiivne veebipõhine armatuurlaud COVID{2}} reaalajas jälgimiseks. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [CrossRef]

18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Murevariandil 202012/01 on umbes kaks korda replikatiivset eelist ja see omandab mutatsioonide osas. Viirused 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]

19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Ülimalt levivad sündmused käivitasid COVID-19 eksponentsiaalse kasvufaasi, mille R0 oli algselt prognoositust suurem. R. Soc. Avage Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]

20. Nextstrain Clock. Veebis saadaval: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=clock (juurdepääs 15. jaanuaril 2021).

21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. Covid{1}} vaktsiinide tõhusus B.1.617.2 (Delta) variandi vastu. N. Ingl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]

22. Callaway, E.; Ledford, H. Kui halb on Omicron? Mida teadlased seni teavad. Loodus 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]

23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Kliinilised tulemused Omicroni (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variandiga nakatunud patsientide seas Lõuna-Californias. medRxiv 2022. [CrossRef]