Tenofoviirdisoproksiilfumaraadil põhineva ravi kõrvalmõjud neerufunktsioonile

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Nefrotoksilisuse prognostiline mudel HIV-positiivsetel Sambia täiskasvanutel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraadil põhinevat retroviirusevastast ravi

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & al.

Abstraktne

HIV-nakkusega (PLWH) elavad isikudtenofoviirdisoproksiilfumaraat(TDF)-põhise retroviirusevastase ravi (ART) puhul on oht TDF-i all kannatada (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus (TDFAN). TDFAN võib põhjustada lühi- ja pikaajalist haigestumist, sealhulgas püsivat kaotustneerufunktsioon, krooniline neeruhaigus(CKD) jalõppstaadiumis neeruhaigus(ESKD), mis vajavad dialüüsi. Praegu ei ole mudelit selle riski ennustamiseks või patsientide tuvastamiseks, millistel patsientidel TDF-i alustada (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. Seetõttu põevad mõned patsiendid TDFAN-i esimestel kuudel pärast ravi alustamist, enne kui nad lähevad üle teisele sobivale retroviirusevastasele ravimile või väiksemale TDF-i annusele.tenofoviirdisoproksiilfumaraat). Prospektiivses vaatlevas kohortuuringus täiskasvanud Sambia PLWH kohta modelleerisime enne ravi alustamist TDFAN-i riski, et tuvastada isikud, kellel on kõrge risk AKI tekkeks.äge neerukahjustus) pärast TDF-i käivitamist (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. Registreerisime 205 HIV-positiivset, ART-i varem mittesaanud täiskasvanut, kes alustasid TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)Sambias Lusakas täiskasvanute nakkushaiguste uurimiskeskuses (AlDC) järgiti TDFAN-i puhul keskmiselt 3,4 kuud -põhist ravi. Määratlesime, et TDFAN vastab mõnele neistäge neeruhaigus(AKD) kriteeriumid: 1) hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) episood<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 protsenti 3 kuu jooksul. Kokku arenes välja 45 osalejat (22 protsenti).äge neeruhaigus(AKD) pärast TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. AKD areng (äge neeruhaigus)esimese 3 kuu jooksul pärast TDF-i alustamist (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhist ravi seostati seerumi kreatiniini algtaseme, vanuse, eGFR algtaseme ja naissoo tõusuga. Jõudsime järeldusele, et algtaseme karakteristikud ja algtaseme neerufunktsiooni biomarkerid ennustasid AKD riski (äge neeruhaigus) TDF-i esimeste 3-kuude jooksul (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia.

tenofoviirdisoproksiilfumaraat(TDF)-põhine ravi põhjustab neeruhaigust

Neeruhaiguse jaoks klõpsake Cistanche varrele

Sissejuhatus

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsioon on endiselt suur ülemaailmne rahvatervise probleem: 2019. aastal elab praegu 38 miljonit HIV-nakkusega inimest ja ligi 700,{2}} AIDSiga seotud surmajuhtumit[1]. See koorem on kõige suurem Sahara-taguses Aafrikas, kus praegu elab enam kui kaks kolmandikku (70 protsenti) HIV-nakkusega inimestest ja enam kui pooled (52 protsenti) kõigist HIV-ga seotud surmadest [1] . Sambia, 18,4 miljoni elanikuga madala ja keskmise sissetulekuga riik (LMIC), vastutab umbes 21 protsendi Aafrika HIV-i haigestumisest ja peaaegu 5 protsendi AIDSiga seotud surmajuhtumite eest kontinendil [1]. Kui kombineeritud retroviirusevastase ravi (ART) laialdane kättesaadavus on HIV-haiguse mõju dramaatiliselt nõrgendanud [2], siis ART on võimalike lühi- ja pikemaajaliste kõrvalmõjudeta [2-4].

Levinud esmavaliku retroviirusevastane (ARV) ravimtenofoviirdisoproksiilfumaraat(TDF) põhjustab nefrotoksilisust, mis võib kahjustada proksimaalseid tuubuleid ja avalduda kuiäge neerukahjustus(AKI)[5-9]. Viimast seostatakse suurenenud surma- ja haigestumuse riskiga [10-13], shkrooniline neeruhaigus(CKD),lõppstaadiumis neeruhaigusede(ESKD) ja muud kaudsed tüsistused, sealhulgas südame-veresoonkonna haigused (CVD)[14-17].

AKI esinemissagedus (äge neerukahjustus)HIV-i puhul jääb vahemikku 5–22 protsenti, olenevalt uuringukohast ja valitud tulemuste viisist [18-20]. Vaatamata mõnedele uuringutele, mis kinnitavad, et AKI (äge neerukahjustus)HIV-i puhul seostatakse paljude teguritega [21-23], teised väidavad, et TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)on peamine kurjategija [13,24,25]. Valdavalt TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus ilmneb esimese kolme kuni kuue kuu jooksul pärast ravi alustamist [26-28]. Kahjuks ravitakse Sambias patsiente empiiriliselt, ilma TDF-i riski hindamata (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus, kuna meile teadaolevalt puuduvad ühtselt aktsepteeritud riskimudelid, mis ennustaksid, millistel patsientidel on kõrgendatud risk kõrvaltoimete tekkeks.neerudtulemusi enne ART-i alustamist. Järelikult ART-ravi saanud täiskasvanud, kellel on TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus viiakse üle abakaviiril (ABC) põhinevale raviskeemile või määratakse TDF-i väiksem annus. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat). Kuid isegi pärast neid ARTrežiimi modifikatsioone väidavad mõned uuringud, et pärast AKI episoodi (äge neerukahjustus)patsientidel on endiselt suur risk selle tüsistuste tekkeks [12,29]. Seetõttu oli see uuring kavandatud TDF-i ennustava mudeli tuletamiseks ja sisemiseks kinnitamiseks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus enne ravi alustamist, et aidata arstidel tõhusalt eristada patsiente TDF-ravi suhtes (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)neilt, kelle puhul tuleks seda vältida, et vältida iatrogeenset nefrotoksilisust.

Kuidas tenofoviirdisoproksiilfumaraat(TDF)-põhine ravi mõjutab neerufunktsiooni

Meetodid Uuringu kavandamine

See oli prospektiivne vaatluslik kohortuuring, milles osales 205 osalejat, kes valiti süstemaatiliselt juhuslikult, et hõlmata kõiki teisi ART-i varem mittesaanud täiskasvanuid, kelle arst TDF-i alusel algatas. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia uuringus osalemiseks. Uuring viidi läbi standardse kliinilise praktika piires, kus ainult kandidaadid, kelle arstid algatasid TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhised teraapiad kutsuti uuringus osalema. Uurijatel ei olnud kontrolli selle üle, kelle arstid ravi alustasid; nad algatasid osalejad Sambia riiklike ART-ravi juhiste [30] ja nende ekspertide kliinilise äranägemise põhjal TDF-ga seotud nefrotoksilisuse riski osas.

TDF-i riski prognoosimiseks jälgisime osalejaid perspektiivselt umbes kolm kuud (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus esimese 3 ravikuu jooksul [26-28].Neerufunktsioonhinnati vastavalt Sambia riiklikele HIV-ravi juhistele [30] TDF-i alguse päeval (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi (alustase) ja pärast 3-kuulist ravi. Peamine tulemusmuutuja oli TDF-ga seotud nefrotoksilisuse esinemine igal visiidil, mis oli kõige lähemal kolmekuulisele TDF-ile (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi alustamine. Ligikaudu 15 protsenti osalejatest aga ei teatanudneerufunktsioonhinnangud täpselt kolm kuud alates algtasemest; seetõttu nõustusimeneerufunktsioonhindamistulemused, mis saadi ± 1 kuu jooksul 3-kuudest, mille tulemusel puuduvad andmed tulemuste kohta. Arvasime, et osalejad jäid järelkontrollist ilma, kui me ei saanud nendega ühendust nende esitatud kontaktide kaudu või kui neid ei olnud hiljemneerudfunktsioonitulemuste külastuse tulemused olid labori infosüsteemis (LIS) jälgitavad, välja arvatud teave, mida kogusime registreerimispäeval.

Tulemusmuutuja (TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus) määratleti kui esinemistäge neeruhaigus(AKD)[31] 3-kuulisel külastusel; osalejal on kas: 1) eGFR-i episood<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Uurimiskoht ja andmeallikad

Loa uuringu läbiviimiseks andis Lusaka ülikooli õppehaigla juhtkond. Haigla on Sambia suurim ART-ravi ja suunamiskeskus. Andmed koguti osalejatelt, kes külastasid Täiskasvanute Nakkushaiguste Keskust, mis on haigla ruumides asuv HIV-i HIV-ravi ja HIV-i haigete hoolduse ja järelkontrolli keskus. Uurimisõde tuvastas osalejad, kelle arstid algatasid TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhist raviskeemi ja kutsus neid uuringus osalema. Osalejatele jagati teabelehed, vastati kõikidele uuringuga seotud küsimustele ja vabatahtlikult osalema nõustunud allkirjastasid teadliku nõusoleku vormi. Uuringuõde küsitles osalejaid ning kogus REDCapi abil demograafiat ja terviselugu; Lisaks kinnitas ta patsiendi pabertoimikutest ja SmartCare'ist, elektroonilisest tervisekaardisüsteemist (EHR) ning sai lisateavet (muud ravimeetodid ja kaasuvad haigused) ning hankis need. SmartCare on riiklik HIVEHR-süsteem, mille juurutab Sambia tervishoiuministeerium koostöös USA-ga. Haiguste tõrje ja ennetamise keskused (CDC).

Osalejate värbamine ja sobivus

Sambia ülikooli biomeditsiiniuuringute komitee (UNZABREC) andis eetilise heakskiidu ja riiklik terviseuuringute amet (NHRA) lubas uuringu. Osalejad värvati ja jälgiti 24. detsembrist 2018 kuni 16. jaanuarini 2020. Arstid alustasid osalejate ravi vastavalt Sambia riiklikele ART juhistele [30], mis soovitavad alustada TDF-i. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi puutumata/säilinud patsientidelneerufunktsioon(hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m~ hinnanguliselt CKD abil (krooniline neeruhaigus)-EPI valem ja selle ajalugu pole teadaneeruhaigus). Nende hinnangul puutumata/säilinudneerufunktsioonja minimaalne risk TDF-i jaoks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisusega, kontrollisid mõned arstid südame-veresoonkonna haiguste (CVD) anamneesi suhtes, kuid see ei olnud tavapärane ja seda ei tehtud rutiinselt. Südame- ja veresoonkonnahaigused defineeriti kui mis tahes südame- ja veresoontehaigused ning hõlmasid kaasasündinud südamehaigusi, reumaatilisi südamehaigusi, südame isheemiatõbe ja ajuveresoonkonna haigusi. Jätsime välja kandidaadid, kes olid varem saanud teisi ART raviskeeme, ja haavatavad kandidaadid, kes ei saanud tõhusalt osalemisest keelduda. ei taha ja vangid.

Kokku tuvastati 452 sobivat kandidaati, kuid ligikaudu pooled jäid valimata teise kandidaadi süstemaatilise juhusliku valiku tõttu; veel 18 valitud kandidaati jäeti välja, kuna neil oli varem olnud ART-i mujal. Kolm kandidaati jäeti välja, kuna nad olid vangid, mistõttu jäeti vaatlemiseks kokku 205 ambulatoorset täiskasvanud meest ja naist (vanuses 18 aastat või sellega võrdne) (joonis S1). 205 registreeritud osalejast jäeti kaks osalejat järelkontrollist välja, kuid kaasati analüüsi, kuna nad keeldusid andmast vere- ja uriiniproove laborianalüüside jaoks algtasemel ja järgnevatel visiitidel, kuid esitasid oma demograafilise teabe. Seetõttu kaasati analüüsi 205 osalejat, kuna arvestasimeneerudtulemused nende kahe jaoks.

Uuringuõde pöördus osalejate poole kohe pärast TDF-i määramist (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhise ravi arst ja intervjueeris neid, et teha kindlaks kaasnevad haigused, nagu suhkurtõbi, krooniline kõhulahtisus, B-hepatiit, tuberkuloosi hepatiit, samaaegne traditsiooniliste ravimite kasutamine, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine ja elustiilivalikud, nagu suitsetamine. ja alkoholi tarvitamine. Ükski osalejatest ei teatanud ülaltoodud kaasuvatest haigustest ega olnud dokumenteerinud nende ajalugu.

Bioproovi meetmed

TDF-i päeval kogusime vere- ja uriiniproove (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi alustamine (registreerimine ja algtase) ja kolme kuu pärast TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. Ligikaudu 4 ml vereproove koguti EDTA vakutaineris, kaaliumoksalaadis, liitium-hepariniseeritud vakutaineris ja tavalises vakutaineris. Mõõtsime muutujaid, mis on seotudneerufunktsioonnii vere- kui ka uriiniproovides, mis koguti algtasemel ennustajana ja mõõdetineerud3-kuu proovide tulemused. Mõned selle uuringuga seotud laboratoorsed testid hõlmasid viiruskoormust, CD4 pluss arvu, seerumi / uriini kreatiniini, seerumi naatriumi, seerumi kaaliumi, seerumi / uriini fosfaati, seerumi kolesterooli, seerumi hemoglobiini, vere uurea lämmastikku, seerumi glükoosi ja uriini valku . Viiruse supressioon määratleti kui viiruskoormus<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 koopiat/ml. Kõigi kliinilise keemia proovide analüüsimiseks kasutati Bechman Coulter AU480 keemiaanalüsaatorit (Bechman Coulter, Midrand, Lõuna-Aafrika Vabariik). CD4 pluss rakkude arvu mõõdeti seadmega Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgia) ja viiruskoormust, kasutades COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Testi versiooni 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) ja Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Lõpuks analüüsiti hemoglobiini Sysmex XT 4000i hematoloogilise analüsaatoriga (Sysmex Corporation, Dubai, AÜE).

Proovi suuruse põhjendus

Valimi suurus hinnati koefitsientide abil, mis saadi retroviirusevastast ravi alustavate Aafrika täiskasvanute toitumistoetuse (NUSTAR) pesastatud uuringu [34] analüüsimisel. Juhuslik pilootvalim 50 täiskasvanud mehest ja naisest, keda raviti TDF-ga (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)TDF-i riskisuhte hindamiseks analüüsiti ravi algusest kuni 3-kuuni (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus. Uurisime 1 naist meessoost subjekti kohta 12 kuu jooksul koos täiendava järelkontrolliga 3 kuud pärast kogunemist. Naiste keskmine elulemusaeg oli 2,69 kuud. Kui emaste ja meeste tegelik ohusuhe oli 1,68, pidime uurima 75 meest ja 75 naist, kes alustasid TDF-i. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia, et oleks võimalik tagasi lükata nullhüpoteesi, et TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisusega seotud meeste ja naiste elulemuskõverad olid võrdsed 80 protsendiga ja I tüüpi vea tõenäosus oli 0,05. Eeldades, et järelkontrolli kaotamine on 10 protsenti, pidime registreerima 185 osalejat.

Andmete haldamine ja analüüs

Uuringuandmed koguti ja hallati REDCapi elektrooniliste andmehõivetööriistade (https:projectredcap.org/) abil ning eksporditi analüüsimiseks Stata 15-sse (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) [34,35]. Kategoorilised muutujad võeti kokku proportsioonide abil. Binaarsete muutujate proportsioonide erinevus arvutati Pearsoni hii-ruuttesti või Fischeri täpse testi abil. Jaotuse normaalsust testiti Shapiro-Wilki testiga. Mediaan- ja interkvartiilvahemikud võtsid kokku pidevad muutujad. Kahe mediaani erinevust testiti tegelike keskmiste erinevuste jaoks Wilcoxoni Mann-Whitney rank-summa testiga ja Studenti t-testiga. Algtaseme ühismuutujad, mida peeti AKD olulisteks ennustajateks (äge neeruhaigus)Siia kuuluvad patsiendi vanus, sugu, BMI, uriini albumiini ja kreatiniini suhe, CD4 pluss arv, keskmine arteriaalne rõhk (MAP), viiruskoormus, seerumi kreatiniinisisaldus ja eGFR. Andmeid vähendati kirjandusotsingust saadud aineteadmiste ja hierarhilise muutujate klastrite (S2 joonis), et kõrvaldada kollineaarsus ja ebajärjekindlad muutujad. Hierarhiline muutujate rühmitamine kõrvaldas järgulise eGFR-i kategoriseerimise (KDIGO); ja ordinaalne proteinuuria; samas kui Spearmani indeks (S3 joonis) valis lõplikuks mudeliks vanuse, soo, BMI, algtaseme eGFR-i, seerumi kreatiniini algtaseme, keskmise arteriaalse rõhu, CD4 pluss arvu, logaritmiliselt transformeeritud viiruskoormuse ja logaritmiliselt muundatud uriini albumiini ja kreatiniini suhte . Coxi regressioonimudel määras kindlaks seose algtaseme ennustajate ja TDF vahel (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus 3-kuudel. Proportsionaalsete ohtude eeldust testiti log-log graafikute ja piiramatute Kaplan-Meieri graafikute (joonised S4 ja S5) abil ning multikollineaarsust testiti dispersioon-kovariantsi maatriksi hinnangute abil (S1 tabel). Harrelli kooskõla ja Somers'D määrasid kindlaks mudeli diskrimineerimise. Kasutasime sisemist mudeli valideerimist Efroni alglaadimismeetodi abil ja parandasime Harrelli vastavust ning kalibreerimisvea jaoks Somers'D (heuristilise kahanemise vea hindaja)[36,37]. Kasutasime varieeruva koefitsiendiga multiplikatiivset ohumudelit, et määrata kõveraalune intsident/dünaamiline ala (AUC) mudeli skoori (lineaarse ennustuse) täpsuse jaoks |38,39]. Kontrollisime kõrvalekaldeid DFBETA testi abil (joonis S6) ja joonistasime osalise efekti graafikud (S7-S9 joonised).

Määrasime registreerunud osalejatele uuringunumbrid. Samuti kasutasime osalejate labori numbreid, et saada teavet labori infosüsteemi (LIS) mudelist Build981 (Disa*Lab, Kaplinn, Lõuna-Aafrika Vabariik). See protsess vähendas puuduvate andmete arvu 7 protsendini. Lisaks joondasime jälgimiskuupäevad nende kavandatud ülevaatuskuupäevadega, et vähendada puuduvaid andmeid. Puuduvad väärtused arvutasime aheldatud Monte Carlo võrrandite (MICE) mitme imputatsiooni abil.

neerupuudulikkus: tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimed(TDF)-põhine ravi

Tulemused

Nefrotoksilisusega ja ilma selleta osalejate kliiniliste ja laboratoorsete algnäitajate võrdlus pärast 3-kuulist TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia

Kokku 205 osalejast töötas 45 (22 protsenti , 95 protsenti usaldusvahemik CI 17,28 protsenti ) välja TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus 838 inimkuu jooksul, mis vastab TDF-le (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisuse esinemissagedus 263 juhtu 1000 inimkuu kohta. TDF-i esimene juhtum (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisust täheldati 16 päeva pärast TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)algatus. Proportsioonides ei olnud erinevusi soo, sigarettide suitsetamise, alkoholitarbimise, ürtide tarbimise, viiruse supressiooni, vireemia, algtaseme eGFR (hinnanguline eGFR) järgi<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60(S1 tabel) või seerumi kreatiniini algväärtus Suurem või võrdne 120 μmol/L nende vahel, kellel tekkis ja kellel ei tekkinud nefrotoksilisust"Tabel 1". Lisaks ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi vanuse mediaansetes laboratoorsetes väärtustes, soo järgi kihistunud KMI, keskmine arteriaalne rõhk (MAP), jälgimise kestus, viiruskoormus, CD4 pluss arv, seerumi kreatiniin, tühja kõhu veresuhkur (FBG), eGFR, seerumi kolesterool, uriini kreatiniin, uriini albumiini ja kreatiniini suhe, ja uriini fosfaadi ja kreatiniini suhe osalejate vahel, kellel tekkis ja kellel ei tekkinud nefrotoksilisust "Tabel 1".

Tabel 1. TDF-ga seotud nefrotoksilisuse alusel kihistatud kliiniliste ja laboratoorsete algnäitajate võrdlus.

Kliiniliste ja laboratoorsete omaduste muutus pärast kolmekuulist TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia

Pärast 3 kuud TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhise ravi korral vähenes statistiliselt olulineneerudfunktsioonicompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L 8 (4 protsendilt) 16 (8 protsendini) algtasemel ja 3- kuud vastavalt. CD4 pluss arv suurenes 86 rakku/mm² (95 protsenti CI 40 132) võrra. Siiski ei toimunud olulisi muutusi elektrolüütide, kolesterooli, vere uurea lämmastiku (BUN), FBG ega uriini mõõtmistes (kreatiniini, fosfaadi ja albumiini-kreatiniini suhe). Teave viiruskoormuse muutuse kohta 3-kuul ei olnud saadaval, kuna tavapraktika soovitab viiruskoormust hinnata iga kuue kuu järel "Tabel 2".

Iga 10 μmol/l erinevus seerumi kreatiniini algtasemes suurendas TDF suhtelist riski 7 protsenti (95 protsenti CI 3,12 protsenti). (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus. Iga 10 ml/min/1,73 m erinevus eGFR algtasemes oli seotud TDF suhtelise riski 11% (95% CI 4,20%) suurenemisega. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus. Naise olemist seostati 2,61 (95% CI 1,30, 5,24) korda suurenenud suhtelise riskiga TDF-i tekkeks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud võrreldes mehega"Tabel 3".

Tabel 2: Coxi regressioonimudel nefrotoksilisuse ennustamiseks kolme kuu jooksul pärast TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia

Mudeli diagnostika ja jõudlus

Log-log graafik ei näidanud proportsionaalsete ohtude eelduse rikkumist (joonised S3 ja S4). Schoenfeldi jäägid ei näidanud mingeid tõendeid proportsionaalsete ohtude eeldusest kõrvalekaldumise kohta p=0.43. Harrells Concordance'i mudeli sobivus ja diskrimineerimine oli 0,67, Somers'D oli 0,34; mudeli heuristilise kokkutõmbumise hindaja andis pärast 400 alglaadimissüsteemi sisemist kontrollimist optimismiks -0.04. Ajast sõltuva vastuvõtja operaatori kõvera (ROC) alune pindala mudeli lineaarseks prognoosimiseks TDF kolme kuu jooksul (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi oli 0,65 (95 protsenti CI 0,58,0,68), mediaantundlikkusega 0,69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), spetsiifilisus 0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} },77), keskmine positiivne ennustusväärtus (PPV) on 0,59(IQR0,55,0,62) ja keskmine negatiivne ennustusväärtus (NPV) 0,60 (IQR 0.{29} }.69).

Tabel 3: Coxi regressioonimudel TDF-i ohusuhte jaoks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus.

Arutelu

Selles uuringus tuletasime TDF-i prognostilise mudeli (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus, mis on määratletudÄgedad neeruhaigusedja häirekriteeriumid [33,34] 3-kuudel TDF-iga (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi HIV-nakkusega täiskasvanute seas, kes ei ole varem ART-ravi saanud ja kes käivad Sambia suurimas HIV-i saatehaiglas. Praegu soovitatakse arstidel TDF-ilt üle minna (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)- põhinevad abakaviiril põhineval ART raviskeemil patsientidel, kellel tekib nefrotoksilisus 40]. Siiski näitasime, et TDF-i ennustamine (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus hästi tuletatud ja valideeritud ennustusmudeli kaudu võib aidata arstidel enne ravi alustamist hinnata ja eristada patsiente, kellel on risk tüsistuste tekkeks.

Sambia kliinilised juhised soovitavad valida patsiente, kelle eGFR on suurem kui 60 ml/min/1,73 m' ja seerumi kreatiniinisisaldus<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi[30]. See uuring näitas aga, et kuigi patsiendid alustavad ravi vastavalt sellele soovitusele, on ligikaudu 22 protsendil neist iatrogeenne.äge neeruhaigus in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² ja seerumi kreatiniin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofoviirdisoproksiilfumaraat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, oli ikka veel märkimisväärne arv, mis tõendabneeruddüsfunktsioonpärast ravi alustamist. Lisaks kuuest osalejast, kes algatasid TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)kliiniliste juhiste kohaselt kõrge riskiga, ainult kahel tekkis 3 kuu pärast nefrotoksilisus, mis tähendas ainult 33-protsendilist tundlikkust nefrotoksilisuse suhtes. Need leiud näitasid, et soovitus oli nüri tööriist, mida oli vaja täiustada, et tõhusalt diskrimineerida TDF-i riskiga patsiente. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus enne ravi alustamist; selle hüpoteesi tõestamiseks on siiski vaja ametlikku piisava võimsusega uuringut, et võrrelda praegust soovitust meie ennustava mudeliga.

Jälgime konserveeritud patsienteneerufunktsioonja puudub teadaolev diabeet või kaasnevad kaasuvad haigused, mis põhjustasid TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)2018. aasta detsembrist 2019. aasta novembrini ligikaudu kolm kuud alates ravi alustamise päevast. Kooskõlas teiste uuringutega[41,42] leidsime oma uuringus naiste ülekaalu tõenäoliselt seetõttu, et naised on tavaliselt rohkem valmis uuringutes osalema kui mehed. Võrreldes algtasemega, täheldati 3-kuud pärast ravi alustamist seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõusu 29 umol/l, mis on kooskõlas järeldustega, et TDF (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)ravi põhjustab nefrotoksilisust ja neerufunktsiooni langust esimese kolme kuni kuue kuu jooksul [27,43]. Lisaks, võrreldes algtasemega, täheldati 3-kuulise ravi järel eGFR-i vähenemist 15 ml/min/1,73 m, mis on kooskõlas Jaapani järeldustega, mis viitavad eGFR-i kiirele langusele TDF-iga. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)kokkupuude [26]. Samuti suurenes CD4 pluss arv 86 raku/l võrra, mida täheldati kolme kuu jooksul TDF-iga (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)ravi, mis on kooskõlas CD4 pluss immuunrakkude paranemisega, mida sageli täheldatakse TDF-is (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi [44,45].

Teaduslik alus TDF-i ennustava mudeli loomiseks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus viitab sellele, et praegune standardne biomarker nefrotoksilisuse või neeruhäirete tuvastamiseks (seerumi kreatiniin ja eGFR) ei olnud piisavalt hea, kuna need näivad kalduvat kõrvale hilja, sageli pärast neerukahjustuse tekkimist; seetõttu ennustades eelseisvat TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus ja vigastused võivad olla ennetusstrateegiaks [28, 30, 46]. 22 protsenti osalejatest arendab TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisusega, esinemissagedus ühtis Jaapani uuringuga [26], kuid oli suurem ega olnud kooskõlas mõne Aafrika uuringuga [47-49], tõenäoliselt erinevate nefrotoksilisuse määratlemise kriteeriumide ja erineva tsenseerimisaja tõttu. Meie uuringu suurem esinemissagedus võib olla tingitud ka asjaolust, et me tsenseerisime tulemuse umbes kolm kuud pärast ravi alustamist, mis on väidetavalt TDF-i kehastus. (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus [28,29]. Erinevus uuritavate populatsioonide rassist, kus meie populatsioonid on täielikult aafriklased, kellel võib olla geneetiline eelsoodumus HIV-ga seotud nefropaatiale (HIVAN) ja neeruhaigustele, võib veelgi seletada teatatud ebajärjekindlat esinemissagedust [20, 23, 50-52] .

Tegurid, mis suurendasid oluliselt TDF-i tekke riski (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus täismudelis oli seerumi kreatiniini algtaseme tõus; algtaseme eGFR ja naissoo vähenemine. Need leiud viitavad seosele osaleja ja areneva TDF algtaseme ja neeru biomarkerite vahel (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus pärast kolmekuulist TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. TDF-i ohusuhe (suhteline risk). (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus suurenes seerumi kreatiniini algtaseme iga 10 umol/L erinevuse kohta 7 protsenti; kuna suhteline risk on sündmuse toimumise tõenäosus versus sündmuse puudumise tõenäosus, oli nefrotoksilisuse tõenäosus seerumi kreatiniini algtaseme iga 10 μmol/L erinevuse korral 52 protsenti (95 protsenti CI 51,53 protsenti). Võib väita, et seerumi kreatiniin oli osa kroonilisest neeruhaigusest.krooniline neeruhaigus)-EPI valem eGFR tuletamiseks ja seega seotud neerufunktsiooniga, kuna osalejaid raviti TDF-ga (tenofoviirdisoproksiilfumaraat) kolm kuud, mis mõjutab neerufunktsiooni, avastades, et TDF-i riski muutus 7 protsenti (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-ga seotud nefrotoksilisus oli tingitud kreatiniini algtasemest [13,53]. Lisaks seostati eGFR algtaseme iga 10 ml/min/1,73 m erinevust TDF suhtelise riski suurenemisega (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus 11 protsenti, mis võrdub nefrotoksilisuse tõenäosusega 53 protsenti (95 protsenti CI 51,55 protsenti). Tavaliselt eksisteerib kahe paarisvaatluse vahel lineaarne seos, mis võib selgitada seost algtaseme ja kolme kuu eGFR vahel[54,55]; aga sarnaseid leide teatati ka teistes uuringutes [25,56,57]. Lõpuks oli naistel suurem TDF-i suhteline risk (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus kui meestel (HR 2,61), mis võrdub TDF-ga seotud nefrotoksilisuse tõenäosusega 72% (95% CI 57% ,84%), mis viitab sellele, et naissugu suurendas TDF-ga seotud nefrotoksilisuse tõenäosust, mis on kooskõlas uuringu tulemustega. Lõuna-Aafrika ja USA [51,58]. Sellegipoolest on mõlemast soost patsientide hoolikas jälgimine haiguse riski vähendamiseks hädavajalikneerudtüsistused patsientidel, kes alustavad TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ravi. Soovitame täheldatud erinevuste uurimiseks täiendavaid uuringuid.

Tuletasime prospektiivselt Sambia suurimas HIV-i saatekliinikus prognostilise mudeli ja kasutasime 400 juhusliku andmekogumiga tugevat sisemist valideerimist, kasutades Efroni alglaadimistehnikat, nagu on soovitatud regressioonimodelleerimise strateegiates [54,55]. See mudel pakub tõhusamaid, usaldusväärsemaid ja odavamaid meetodeid neerukahjustuse ennustamiseks enne TDF-i käivitamist (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine ART. Siiski oleks soovitav teha täiendavaid uuringuid selle mudeli väliseks kinnitamiseks. Mudel tuletati ka rutiinselt tehtavatest kliinilistest ja laboratoorsetest testidest ning vaatamata tagasihoidlikule jõudlusele saab seda kasutada igas keskkonnas ning hõlpsasti integreerida elektroonilisse terviseloosse, et arstid saaksid seda kasutada enne ravi alustamist ilma lisata. maksumusest või ravi keerukusest.

Meie uuringu piirangud hõlmavad mudeli välise valideerimise kohordi puudumist, et testida väljatöötatud prognostilise mudeli toimivust ja kasulikkust reaalses maailmas, ning uuringute puudumine, mis põhinevad rakendusteadusel, mis rakendaks mudelit kliinilises praktikas. Uuring mudeli väliseks valideerimiseks ja selle kliinilises praktikas juurutamiseks on aga alles alanud. Kuna aga mudel kinnitati sisemiselt bootstrap-valideerimisega, tehakse see arstidele veebis kättesaadavaks. Lisaks võis Coxi regressioonimudel ennustada nefrotoksilisust ainult TDF-i korral (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus määratleti vastavalt AKD-le (äge neeruhaigus)kriteerium, nagu me tegime. Seetõttu võib 3-kuu eGFR-i tegelikku suundumust hindav uuring täiendada neid, kes otsustavad AKD-d mitte kasutada. (äge neeruhaigus)kriteerium. Lisaks ennustas mudel nefrotoksilisust ainult kuni TDF-i esimese kolme kuuni (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)kasutamist ja ei teavitanud, kas nefrotoksilisus jätkuskrooniline neeruhaigusallavoolu või mitte. See on tulevaste uuringute valdkond; aga TDF leidmine (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus ise on oluline, sest paljud uuringud on näidanud, et nefrotoksilisus võib põhjustada neeru- ja mitterenaalseid tüsistusi[29,59,60]. Lõpuks ei ole see mudel laste seas kasutamiseks valideeritud ja vajab selle populatsiooni jaoks valideerimist.

Meie tulemused tutvustasid prognostilist mudelit TDF-i riski hindamiseks (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus Sambias ning kui need on väliselt valideeritud ja toimivustestitud, võiksid nad teavitada poliitikast ravi individuaalseks muutmiseks. Lisaks alates TDF-ist (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)on esmavaliku ART-režiimi selgroog Sambias ja teistes Aafrika riikides, soovitame kohortuuringuid prognostilise mudeli väliseks valideerimiseks ja toimivuse testimiseks reaalses kliinilises praktikas valitsevate algoritmide suhtes enne laialdast kasutuselevõttu.

Kokkuvõtteks leidsime, et kliiniline demograafia algtaseme janeerudInimeste biomarkerid ravi alustamise ajal võivad ennustada TDF-i riski (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus pärast kolmekuulist TDF-i (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-põhine teraapia. Seerumi kreatiniini algväärtus, eGFR algväärtus ja naissugu ennustasid TDF-i riski (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus pärast kolmekuulist ravi. See uuring annab võrdlusaluse ennustava mudeli ja kui see on väliselt kinnitatud ja rakendatud teaduslike rakendusmeetodite abil, aitaks arstidel hinnata TDF-i riski (tenofoviirdisoproksiilfumaraat)-seotud nefrotoksilisus enne patsientide ravi alustamist Sambias ja sarnastes Aafrika tingimustes.

tenofoviirdisoproksiilfumaraatpõhinev ravi mõjutab neerufunktsiooni

Viited

1. UNAIDS. Ülemaailmne HIVi ja AIDSi statistika 2020. aasta teabeleht. Genf, Šveits, 2020. Sissepääs 07.20.2020.

2. Hawkins T. Retroviirusvastase ravi kahjulike mõjude mõistmine ja juhtimine. Viirusevastane Res. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Väga aktiivse retroviirusevastase ravi kahjulikud mõjud arengumaades. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF,Peixoto G,da Luz SR,de Moraes S,Peres SB.Kõrgaktiivse retroviirusevastase ravi põhialaklassidega kroonilise ravi kahjulikud mõjud: süstemaatiline ülevaade.HIV meditsiin.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S jt. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat: toksilisuse, toksikokineetika ja toksikogenoomika analüüs pärast 13-nädalast suukaudset manustamist hiirtel. International Journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M jt. Suurem tenofoviiri ekspositsioon on seotud pikisuunalise langusegaNeeru funktsioonraamatus Women Living with Hiv.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M jt. Neeru tubulaarsete proksimaalsete kõrvalekallete levimus ja olulisus tenofoviiri saavatel HIV-infektsiooniga patsientidel.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitochondrial Dysfunction and Electron Transport Chain Complex Dfect in a Rat Model of Tenofovir Disoproxil Fumarate Nephrotoxicity.Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Tenofoviiri toksilisuse värskendusNeer. Pediaatriline nefroloogia (Berliin, Saksamaa).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM jt. Proksimaalne tubulaarne düsfunktsioon jaNeerukahjustusSeotud Tenofoviriini HIV-patsientidega: Juhtumite sari. KliinilineNeerJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Äge neerukahjustus: lühiajalised ja pikaajalised mõjud. Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Delayed Consequences ofÄge neerukahjustus.Edasi sisseKrooniline neeruhaigus.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (krooniline neeruhaigus).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S jt.Äge neerukahjustus,Riskifaktorid ja prognoos haiglaravil HIV-nakkusega täiskasvanutel Lõuna-Aafrikas, võrrelduna tenofoviiriga. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ et al, TenofoviirNefrotoksilisus: 2011. aasta värskendus.AIDSi uurimine ja ravi.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. Proksimaalne tubulaarne neerufunktsiooni häire või kahjustus HIV-nakkusega patsientidel. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Assotsiatsioon Aki (äge neerukahjustus) ja pikaajalised neeru- ja kardiovaskulaarsed tulemused Ameerika Ühendriikide veteranidel. Ameerika Nefroloogiaühingu kliiniline ajakiri: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Neeru düsfunktsioon ägeda insuldi korral: pikaajaliste kõigi kombineeritud vaskulaarsete sündmuste ja üldise prognoosija