Neeruresidendi ILC2 rollid neerupõletiku ja -fibroosi korral
Feb 20, 2022
Kaasasündinud lümfoidrakud (ILC) on hiljuti avastatud lümfotsüütide populatsioon, millel on kõrge tsütokiinide tootmisvõime. -2 tüüpi ILC-d (ILC2) on enim uuritud ja nad avaldavad helmintiinfektsioonide kõrvaldamiseks kiiret -2 tüüpi immuunvastust. Massiivne ja jätkusuutlik ILC2 aktiveerimine kutsub esile allergilise koepõletiku, mistõttu on oluline säilitada õige ILC2 aktiivsus immuunhomöostaasi jaoks. ILC-dneeruhaigushiiremudelid ja sisseneeruhaiguspatsiendid. Erinevadneeruhaigusedlõpuks viia neerufibroosini, mis on tavaline viis, mis viib lõppstaadiumis neeruhaiguseni ja on kroonilineneeruhaigussümptom. Neerufibroosi progresseerumist mõjutab kaasasündinud immuunsüsteem, sealhulgas neeruresidendist ILC2-d; Siiski ei ole ILC2 rollid neerufibroosis hästi mõistetavad. Selles ülevaates võtame kokku neeru ILC2 funktsiooni ja iseloomustuse erinevates kohtadesneeruhaigusedning tõsta esile ILC2 teadaolevad ja potentsiaalsed panusedneerudfibroos.
Märksõnad:ILC2, neerufibroos, krooniline neeruhaigus – krooniline neeruhaigus, ILCreg, IL-33
SISSEJUHATUS Neerfibroos on kriitiline seisund, mis põhjustabneeruddüsfunktsioon ja see on kroonilise haiguse tavaline tunnusneeruhaigusedKroonilised neeruhaigused, mis sagenevad kogu maailmas (1). Neerufibroosi progresseerumise peamine kliiniline probleem on kaduneerufunktsioon, mis vajab dialüüsi võineeru siirdaminelõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) korral (2).Neerukahjustused, nagu ägeneerukahjustus(AKI) või glomerulonefriit, aitavad kaasa selle progresseerumiseleneeru fibroos ja kroonilise neeruhaiguse patoloogia. Keskkonnategurid, sealhulgas metaboolne sündroom, diabeet ja hüpertensioon, on samuti neeruhaiguse tekke ja progresseerumise riskifaktorid. Hiljuti on AKI-kroonilise neeruhaiguse kontiinum tunnistatud kliiniliseks probleemiks, mis soodustab fibroosi (3). Seetõttu parandab neerufibroosi ravimeetodite loomine elukvaliteeti mitte ainultneeruhaiguspatsientidele, aga ka erinevatele kudede fibroosiga patsientidele.
Kudede fibroos hõlmab mitmeid põhjuslikke tegureid, nagu epiteeli- ja endoteeli-mesenhümaalne üleminek ning immuunsüsteem (4, 5). Aastalneerud,Neeru stroomas olevad fibroblastid muunduvad müofibroblastideks profibrootiliste tegurite (nt TGF-b, PDGF, FGF2 ja CTGF) toimel ning ekspresseerivad müofibroblastidele ainulaadseid markereid a-SMA ja fibronektiini (6–8). Arvatakse, et need profibrootilised tegurid tulenevad põletikust põhjustatud infiltreeruvatest makrofaagidest ja migreeruvatest Tregidest, mis parandavad koekahjustusi (9, 10). TGF-b on saadudneerud-infiltreerunud M2-makrofaagid ja Tregs suurendavad neerufibroosi (10–12). Lisaks on teatatud, et äsja tuvastatud kaasasündinud lümfoidrakud, ILC-d, on seotud kudede fibroosiga, sealhulgas kopsudes, maksas ja soolestikus (13–16). sisseneerud,ILC2-del on kaitsefunktsioon AKI ja glomerulonefriidi vastu, kuid jääb ebaselgeks, kas nad on seotudneerudfibroos.
ILC-d ). IL-33 valk jaguneb kolmeks domeeniks: tuumadomeen, keskdomeen ja IL-1-sarnane tsütokiini domeen (19, 20). IL-33 jaotub põhitingimustes konstitutiivselt epiteelirakkude tuumades, sidudes tuumadomeenis histooni H2A-2B dimeeri ja kromatiini siduva motiivi (21). Põletiku alguses vabaneb talletatud täispikk IL-33 kiiresti tuumadest ja infiltreerunud põletikulistest rakkudest pärinevad proteaasid toimivad tsentraalse domeeni lõhustamiskohas (22). Lõhustatud-IL-33 on kõrge aktiivsusega ja seondub ST2 (IL-33 retseptorit) ekspresseerivate rakkudega, mis põhjustab MyD88- IRAK-TRAF signaalide indutseerimist proliferatsiooni, ellujäämise ja tsütokiinide jaoks toodang (18, 23). IL-33-ST2 signaalimist reguleerivad mitmedneerudvigastused ja haigused, mis põhjustavad ILC2 aktiveerumistneerud(24–27); tõenäoliselt sõltub aga IL-33 kogusest, kas ILC2-d mängivad neeruhaiguse korral kaitsvat või progresseeruvat rolli. Hiljutised uuringud on näidanud, et neerude ILC2-del on erinevates valdkondades keskset rollineeruhaigusedja kudede fibroos ja parandamine (28–33), nii et need rakud on keskendunud uuele terapeutilisele sihtmärgile. Siin tõstame esile hiljutisi leide neerude ILC, eriti ILC2 kohtaneeruhaigusviibneerudfibroos.
ILC ALAKOGU ILC-del puuduvad antigeenispetsiifilised retseptorid, nagu T-raku retseptorid (TCR-id) ja B-raku retseptorid (BCR-id), ja nad ei ekspresseeri klassikalisi immuunrakuliini markereid. ILC-d aktiveeruvad sõltuvalt ümbritseva koe mikrokeskkonnas olevatest tsütokiinidest ja mängivad keskset rolli infektsioonide, põletiku ja immuunhomöostaasi kaitsmisel (34). ILC-d liigitatakse sõltuvalt nende funktsioonist kolme rühma: ILC1, ILC2 ja ILC3, mis peegeldavad vastavalt abistaja T-rakkude alamhulkade Th1, Th2 ja Th17 omandatud immuunsust. T-bet-ekspresseeriv ILC1 avaldab viirusinfektsiooni korral immuunvastuseid, GATA{16}}ilmuvad ILC2-d helmintinfektsiooni korral ja RORgt-d ekspresseerivad ILC3-d tüüpi{21 }} immuunvastused bakteriaalse infektsiooni korral. Siiski on selgitatud, et ILC-d osalevad ka mitmesuguste haiguste patogeneesis. Eelkõige on kopsu ILC2-del kriitiline roll astma korral, millega kaasneb steroidiresistentsus (35, 36). Seetõttu on ILC-de asjakohane reguleerimine oluline erinevate haiguste tõrjeks ja immuunhomöostaasi säilitamiseks. Hiljuti on teatatud uuest ILC-de alamhulgast, regulatiivsetest ILC-dest (ILCreg) (37). ILCregid avaldavad immuunsupressiivseid funktsioone, tekitades sarnaselt Tregidele IL-10 ja TGF-b. Kuigi ILC1, 2 ja 3 arenevad tavaliselt kaasasündinud lümfoidrakkude eellasrakkudest (ILCP), eristuvad ILCregid tavalistest abistajatest kaasasündinud lümfoidrakkude eellasrakkudest (CHILP) ID-sõltuval viisil (37). Kuna ILCregid ei väljenda Tregi põhiregulaatorit foxp3, on ebaselge, kas ILCregid on iseseisev alamhulk, nagu Tregs. Kuid ILCregidel on Tregidega võrreldes potentsiaal ainulaadsete fenotüüpide ja funktsioonide jaoks ning neid uuritakse tulevikus veelgi.
ILC2 FUNKTSIOON JA REGULEERIMINE ILC2-d asuvad erinevates kudedes, nagu kopsud, soolestik, mesenteriaalse rasvaga seotud lümfoidkobar (FALC), maks, nahk janeerudja vastutavad peamiselt helmintide eliminatsiooni eest, mida vahendab -2 tüüpi immuunvastus. Koekahjustuse korral allergeeni ja patogeeniga kokkupuutel vabanevad epiteelirakkudest IL-33, IL-25 ja TSLP, mis on ILC2 proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmiseks kõige tugevamad aktiveerivad tsütokiinid, mis viib ILC2-de kiirele aktiveerimisele. . Seejärel eritavad aktiveeritud ILC2-d suures koguses -2 tüüpi tsütokiine IL-5 ja IL-13 ning kutsuvad esile eosinofiilse põletiku ja limaskesta hüperplaasia. Ebanormaalne ja püsiv ILC2 aktiveerimine kutsub aga esile allergilisi haigusi, nagu astma, atoopiline dermatiit ja riniit (38–40), mistõttu on kliiniliselt oluline mõista ILC2 regulatsiooni. Lisaks toodavad ILC2-d ka amfireguliini (Areg) ja IL-9, mis aitavad kaasa põletikujärgsete kudede kahjustuste ümberkujundamisele ja paranemisele. ILC2-dest toodetud Areg soodustab epiteeli proliferatsiooni ja diferentseerumist epiteeli parandamiseks (41). Lisaks aitavad IL-9-tootvad ILC2-d lahendada reumatoidartriidi põletikku (42).
Kuigi IL-33 ja ST2 signaalimine on ILC2 aktiveerimisel kriitilise tähtsusega, on muud stimulatsioonid, sealhulgas tavalised g-ahela (gc) tsütokiinid (IL-2, -7, -9, 15) ja kaas. -stimuleerivad molekulid (ICOS, GITR, PD-1) on vajalikud ILC2 reguleerimiseks (43–45). Paljud uuringud on tuvastanud ILC2 positiivsed või negatiivsed regulaatorid järgmiselt: tsütokiinid (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), neuropeptiidid (VIP, NMU, CGRP), neurotransmitterid (katehhoolamiin, atsetüülkoliin). ), lipiidide vahendajad (arahhidoonhappe rajast pärinevad prostaglandiinid ja lipoksiinid), hormoonid (androgeenid ja östrogeen) ning toitained (A- ja D-vitamiin ning butülaat) (46–55). Kuna ILC2-d jaotuvad erinevates kudedes, eeldatakse, et on olemas koespetsiifilised ILC2-de regulatsioonimehhanismid ja tegurid. Varem teatasime, et oksüdatiivsele stressile reageerija Nrf2 aktiveerib kopsu-ILC2-d ja nende aktiveerimine leevendab kopsude allergilist põletikku (56). Oksüdatiivsed pinged tekivad sagelineerukahjustusja haigusi ning seega võib neerude ILC2-sid reguleerida Keap{1}}Nrf2 rada. Kokkuvõttes reguleerivad ILC2-d erinevad tegurid ja neil on olenevalt koekeskkonnast erinevad rollid.
NEERUTÕRGE2 JA HAIGUSEDILC2-d asuvad ka hiire neerudes ja on eriti lokaliseeritud neerude veresoonkonnas. GATA3-ekspresseerivad ILC2-d on peamine ILC alamhulk (70–80 protsenti ILC-dest) hiire neerudes, samas kui T-bet ekspresseerivad ILC1-d ja RORgt-i ekspresseerivad ILC3-d moodustavad alla 10 protsendi ILC-dest (2 7 ). Neerude ILC2-d ekspresseerivad konstitutiivselt IL-5 ja IL-13 püsiseisundi tingimustes ning peaaegu kogu ekspresseeritud IL-5 pärineb ILC2-st, mitte Th2-st (57). Kuigi ILC2-d moodustavad ligikaudu 1 protsendi neeru leukotsüütide koguarvust, on IL-33 ekspressioon mitmetes riikides ülesreguleeritud.neeruhaigusmudelid, mis näitavad, et neeru ILC2-d on potentsiaalselt aktiveeritud ja avaldavad tundmatuid funktsioone nii ägedas kui ka kroonilises faasis (joonis 1).
AKI avaldub ägeda neerufunktsiooni häirena, põhjustades elektrolüütide tasakaaluhäireid ning on seotud krooniliste neeruhaiguste, fibroosi ja südame-veresoonkonna haigustega. AKI-sid põhjustavad traumaatilised vigastused, operatsiooni tõttu vähenenud neeruperfusioon ning mitmesugused neeru- ja veresoonkonnahaigused (58). AKI-sid on uuritud eksperimentaalsete AKI loommudelite abil, mis on indutseeritud selliste meetoditega nagu ravimid, isheemia-reperfusioonikahjustus (IRI) ja sepsis (59). Hiljuti on teatatud, et ILC2-d ja IL-33 on seotud AKI patogeneesiga. Tsisplatiiniga indutseeritud AKI mudelis on Akcay et al. näitas, et rekombinantse IL-33 manustamine süvendab AKI-d, samas kui lahustuv ST2, mis seob IL-33-d eelistatavalt selle aktiivsuse neutraliseerimiseks, leevendab selle patogeneesi (60). IL-33 suurtes annustes manustamine kutsub esile AKI progresseerumise CD4 pluss T-rakkudest sõltuval viisil. Seevastu väikeses annuses IL{15}} on AKI vastu kaitsev toime. IRI mudeleid kasutatakse tavaliselt AKI patogeneesi eest vastutavate mehhanismide tuvastamiseks ja selle näitamiseks, et kaasasündinud immuunvastusel on kriitiline roll. Cao et al. leidis, et eelravi IL{16}}-ga leevendab neerukahjustusi ja taastubneerufunktsioonIRI-indutseeritud hiirtel (29). Neerude ILC2-d suurenevad Rag1-knockout-hiirtel IL-33 manustamisega ning selle tulemuseks on tubulaarsete vigastuste skoori ja seerumi kreatiniinisisalduse vähenemine sõltumata omandatud immuunsusest. Kuid ILC vähendamine CD90-vastase antikehaga Rag1-KO hiirtel ei päästa torukujulisi kahjustusi. Lisaks leevendab ex vivo prolifereerunud neeru ILC2-de adaptiivne ülekanne neerukahjustusi. Need tulemused näitavad, et ILC2-d on paljuneerudomavad neerukaitset ja parandavadneerufunktsioonidAKI-s.
Kroonilised neeruhaigused on erineva päritoluga, nagu diabeet, hüpertensioon ning immuun- ja toksilised reaktsioonid (1). Kroonilise neeruhaiguse põhjustega on seotud mitmesugused patoloogiad, sealhulgas krooniline põletik ja neerufibroos. On selgitatud, et neeru ILC2-del on oluline roll nii AKI kui ka CKD patoloogias. IL-33 leevendab ka luupusnefriidi põhjustatud glomerulaarkahjustusi (61). Veelgi enam, IL-25 poolt indutseeritud -2 tüüpi immuunvastus ja M2 makrofaagide indutseerimine võivad leevendada neerukahjustusi adriamütsiini poolt indutseeritud nefropaatia korral, mis on laialdaselt kasutatav kroonilise neeruhaiguse mudel (28). Need kaitseefektid nõuavad ILC2-dest toodetud IL-5 poolt värvatud eosinofiile ja IL-33 ei suuda kaitstaneerufunktsioonvaatamata ILC2 arvukusele eosinofiilide puudulikkusega DdblGATA hiirtel. Siiski peetakse eosinofiile mitmesuguste haiguste korral põletikueelseteks rakkudeks, mistõttu on ebaselge, kas eosinofiilide kogunemine kaitseb neerukahjustuste eest, ilma mehhanismi selgitamata. Lisaks säilivad ILC2-d hiiresneerudkuni kaheksa nädalat IL- 33 manustamisega neljal järjestikusel päeval, seega on kroonilise neeruhaiguse ravis ILC2-de püsivast aktiveerimisest kliiniline kasu. Huvitav on see, et IL-233, IL-2 ja IL-33 liittsütokiin,
aitab kaasaneerudkaitse diabeetilise nefropaatia eest (30). IL-233 nõrgendab hüperglükeemiat ja proteinuuriat BTBR.Cg- Lep ob/ob hiirtel ning sellel on terapeutiline potentsiaal -2 tüüpi diabeetilise nefropaatia korral. Need leiud viitavad sellele, et ILC2-d on potentsiaalne terapeutiline sihtmärk AKI ja kroonilise neeruhaiguse korral.
Inimestel moodustavad ILC-d (liinid – CD127 pluss CD161 pluss populatsioonid) 0,5 protsenti või vähem koguarvustneer lsümfotsüüdid (28). Erinevalt hiire neerudest moodustavad inimese ILC2-d 40 protsenti või vähem ILC-dest.neerud, ja ILC3-d on peamised koostisosad. On ebaselge, kuidas see erinevus inimese ja hiire neerude ILC koostises mõjutabneerudhomöostaas ja haiguse patogenees. Hiljutine uuring näitas, et ESRD patsientidel on vere ILC2-d ülesreguleeritud (62); Siiski on ebaselge, kas see tõus on seotud ESRD patogeneesiga. Lisaks on teatatud, et vere ILC muutused korreleeruvad DN ja LN tõsidusega (63, 64). Vaja on täiendavat uurimist, et teha kindlaks, kas inimese neeru ILC2-d on sõber või vaenlaneneeruhaigused.
KAS ILC2 AITAB NEERUMIFIBROOSI EDENEMISELE PANUST?Samuti on näidatud, et ILC2 mõjutab mitmesuguseid kudede fibroose. ILC2 aitas kaasa kollageeni ladestumisele IL-25 kaudu, mis põhjustas kopsufibroosi (13). IL-33 on profibrootilised tsütokiinid, mis soodustavad kopsufibroosi teket ja progresseerumist ST2-sõltuval viisil (65). Mõned uuringud teatasid, et maksa- või südamekoe resident ILC2 on seotud vastavalt maksa- või südamefibroosiga (66, 67). Seetõttu võib ILC{11}}IL33 telg tõenäoliselt koefibroosi soodustada.Neerfibroosi iseloomustab ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ebanormaalne kogunemine ja seejärel robustne hävitamineneerudstruktuur ja funktsioon (68). Fibroos on osa normaalsest reaktsioonist kudede struktuuri ja keskkonna taastamiseks. Pealeneerukahjustus,kahjustatud tubulaarsed ja vaskulaarsed epiteelirakud ning infiltreerunud immuunrakud vabanevad profibrootilised tegurid koos neerukahjustuste progresseerumisega ja seejärel aktiveeritakse mitmesugused signaalid, mis soodustavad fibroblastide üleminekut a-SMA-positiivseks müofibroblastiks. Püsivad neerukahjustused häirivad tasakaaluECM-i tootmine ja lagunemine ning liigne ECM-i kogunemine põhjustavad ebanormaalset fibroosi, mille tulemuseks onneeruddüsfunktsioon. Neerufibroosi progresseerumine kutsub esile kroonilise neeruhaiguse ägenemise ja selle patoloogia kulgeb pöördumatult, kuineerufunktsioonteatud tasemest vähem, mille tulemuseks on ESRD. Lisaks toodab neeru strooma erütrotsüütide arenguks vajalikku erütropoetiini (EPO) ja selle vähenemist.neerudfibroos põhjustab neerude aneemiat. Seega on neerufibroosi ületamine nefroloogias kliiniline tähtsus.
Kroonilise neerukahjustuse ja -põletiku ajal vabastavad kahjustatud neeru- ja veresoonte endoteelirakud koos ebanormaalse ECM-i tootmisega ka IL-33 ja arvatakse, et neeruresidendist ILC2 aktiveerub (joonis 2). Tavaliselt kasutatav meetod neerufibroosi uurimiseks on ühepoolne kusejuha obstruktsiooni (UUO) mudel ja selle mudeli puhul on IL-33 suurenenud seerumis ja uriinis (24,69). Tegelikult on ST2 pluss kaasasündinud immuunrakud UUO-mudelis suurenenud ja ILC2 arv suurenenud ka hiirelneerud(25). Lisaks on Liang et al. näitas, et neeru IRI-st põhjustatud fibroos
kiireneb eksogeense IL-33 raviga ja lahustuv ST2 leevendas fibroosi (70). IL-33 suurtes annustes manustamine soodustas AKI kaudu neerufibroosi, kuid IL-33 pärssimine vähenes AKI-indutseeritud neerufibroosi (60). Väikestes annustes ja lühiajaline IL{10}} manustamine nõrgendab aga IRI poolt põhjustatud neerukahjustusi (28, 29). Need võivad viidata sellele, et IL-33 tagasihoidlik vabanemine on põhjustatud neerukahjustuste kaitsmiseks varases ajahetkes kergetest neerukahjustustest, samas kui progresseeruv neerude hävimine põhjustas liigset ja pikaajalist IL-33 vabanemist, mis süvendab neerukahjustusi ja fibroos. Neerude ILC2-l ja piisaval IL{17}}-l on üheskoos võtmerollneerudfibroos.
On teatatud, et ILC2-d toodavad amfireguliini (Areg), et taastada viirusinfektsiooni korral kopsuepiteeli terviklikkus (71, 72). Neerudes avaldas ILC{3}}tootev Areg kaitsefunktsiooni ka IRI poolt põhjustatud neerukahjustuste eest ja aitab otseselt kaasa neerutuubulite struktuuri parandamisele (29). Aregi in-vivo kultiveeritud ILC2 väljatõrjumine, kasutades CRISPER-Cas9 süsteemi, ei suutnud taastada tubulaarsete vigastuste skoori ja seerumi kreatiniini ning neerude TEC-de apoptoosi. See renoprotektiivne toime on osaliselt vastutav aktiveeritud ILC2 poolt indutseeritud põletikuvastaste M2 makrofaagide eest. Kuigi Aregil on funktsioon kudede fibroosi, sealhulgas maksa-, kopsu- janeerud(73–75). Hiljutised uuringud näitasid, et Areg-EGFR signaaliülekanne tugevdas neerufibroosi proksimaalsetes neerutuubulites (76, 77). Lisaks on 2. tüüpi immuunvastused samuti sügavalt seotud fibroosiga. BM-st tuletatud CD11c pluss rakk toodab Aregi vastusena koekahjustustele (78) ja need Aregit tootvad indutseerivad fibroblastide aktivatsiooni, mis soodustab kopsufibroosi. Lisaks treenisid Aregi tootvad patogeensed mälu Th2 rakud eosinofiile tootma suures koguses osteopontiini ja kiirendasid kopsufibroosi (79). Lisaks Liu et al. on teatatud, et ILC2 oli diabeedi korral negatiivses korrelatsioonis eGFR tasemeganeeruhaigusneerufibroosi soodustav patsient (63). Kuigi pole hästi teada, kas ILC2-st toodetud Areg soodustab neerufibroosi progresseerumist, on TGF-b üleproduktsioonist põhjustatud fibroosi jaoks vajalik Aregi ekspressioon. Edasised uuringud selgitaksid ILC2, Aregi ja TGF-b vahelisi seoseid, mis paljastavad ILC2 rolli neerufibroosis. Aregi tuvastatakse kroonilise neeruhaiguse ja AKTI patsientide seerumis ja uriinis (77) ning see on uudne terapeutiline sihtmärk ja biomarkeridneerudfibroos ja neeruhaigused, sealhulgas CKD ja AKI.
VÕIMALIK UUS MÄNGIJA ILCreg NEEREFIBROOSISÜks neerufibroosi põhjus on TGF-b signaaliülekanne, mis kiirendab fibroblastide transformatsiooni müofibroblastideks neeru stroomas (80). Neerusse infiltreeruvad makrofaagid ja Tregid soodustavad TGF-b tootmise kaudu neerufibroosi progresseerumist. Samuti on IL-4- ja IL-13- tootvad ILC2-d seotud neerufibroosi progresseerumisega M2 makrofaagide indutseerimise kaudu (81). Veelgi enam, Wang et al. teatas, et TGF-b signaalimine indutseerib ST2 ekspressiooni ja aitab kaasa ILC2-de arengule ILC2 eellasrakkudest (82). Seetõttu on M2 makrofaagide, Tregide ja ILC2-de vaheline seos neerufibroosi korral kriitiline ning TGF-b mängib nendes profibrootilistes võrkudes keskset rolli.
Hiljuti määratletud ILCreg alamhulk asub nii inimese kui ka hiire neerudes ja on TGF-b allikas neerudes (83). Neerude ILCregid pärsivad immuunvastuseid, sekreteerides IL-10 ja TGF-b, ning ekspresseerivad CD25, ICOS-i ja transkriptsioonifaktorit Id3, kuid mitte ST2 ja KLRG1. In vitro kultiveeritud ILCregid toodavad suures koguses IL-10 ja TGF-b ning pärsivad ILC1 ja makrofaagide kaasasündinud immuunvastust. Ex vivo laiendatud ILCregide adaptiivne ülekandmine IRI-ga töödeldud hiirtele parandabneerukahjustus,seega on ILCregidel terapeutiline potentsiaalneeruhaigus.Siiski on murettekitav, et ILCregidest toodetud TGF-b suured kogused võivad suurendada neerufibroosi, mistõttu on vaja täiendavaid uuringuid. Huvitaval kombel Morita et al. näitas, et ILC2-d on plastilised ja võivad inimese ninakoes areneda ILCreg-ideks. IL-33 ja retinoehappe poolt stimuleeritud ILC2-d diferentseeruvad ILCreg-ideks, tekitades ILC2-de ja CD4 pluss T-rakkude proliferatsiooni pärssimiseks IL-10-d (84). Lisaks Nakamura jt. näitasid, et fibroblastid omandavad retinoehapet tootva võime üleminekul müofibroblastideks mitmesneerukahjustusmudelid (85). Need leiud näitavad, et ILC2--ILCreg plastilisus on ajal tavalineneerukahjustus,mis viib neerufibroosi progresseerumiseni. Seetõttu on need potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid TGF-b lähterakkudena, kuigi ILCregide täielik panus neerufibroosi on endiselt mõistatuslik.
KOKKUVÕTE JA TULEVIKUPERSPEKTIIV IL{0}} ja ILC2 suhetel on keskne roll neerude immuunsüsteemi homöostaasis janeerudhaigused, mis põhjustavad neerufibroosi. Kuigi ILC2 funktsioonid inneeruhaigusedjärk-järgult mõistetakse, on inimestel endiselt ebaselgeid. Siiski on intrigeeriv, et ringlevate ILC-de muutused on korrelatsioonis mõne neeruhaiguse tõsidusega. Lisaks on huvitav küsimus, mida see erinevus tähendab, et ILC2 on hiires domineerivneerudkuid ILC3 on inimestel domineerivneerud,ja seda oleks vaja täpsemalt uurida. Kui need küsimused on selgitatud, võib olla võimalik selgitada ILC2 rolli ja omadusineerudning rakendada seda uute terapeutiliste sihtmärkide ja kliinilise diagnoosimise korral neeruhaiguste korral.