Mineraalide ja luuhaiguste ravi pärast neerusiirdamist

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

Abstraktne

Ülevaatuse eesmärk— Mineraal- ja luuhaigused (MBD), mõõduka ja kaugelearenenud tüsistusedkrooniline neeruhaigus(CKD), esinevad sagelineerudsiirdaminesaajad. Siiski on palju segadust diagnostikavahendite ja ennetus- või ravistrateegiate kliinilises rakendamises siirdatud patsientide luukadu või mineraalide häirete korrigeerimiseks. Oleme läbi vaadanud hiljutised tõendid MBD levimuse ja tagajärgede kohta aastalneerudsiirdamineretsipiendid ja uurisid selleks diagnostilisi, ennetavaid ja ravivõimalusi.

Viimased leiud-Madala ainevahetusega luuhaigus esineb sagedamini pärast sedaneerudsiirdamine luu biopsia uuringute kohaselt. Luumurdude oht on kõrge, eriti esimestel kuudel pärast neerusiirdamist. Täheldatakse muutusi mineraalainetes (kaltsium, fosfor ja magneesium) ning luu metabolismi biomarkereid (PTH, aluseline fosfataas, D-vitamiin ja FGF{0}}), millel on erinev mõju siirdamisjärgsetele tulemustele. Kaltsineuriini inhibiitorid on seotud osteoporoosiga, samas kui steroidravi võib põhjustada nii osteoporoosi kui ka erineva raskusastmega osteonekroosi. Siroliimus ja everoliimus võivad mõjutada osteoblastide proliferatsiooni ja diferentseerumist või vähendada osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni. Valitud farmakoloogilised sekkumised MBD raviks siirdatud patsientidel hõlmavad steroidide ärajätmist, bisfosfonaatide, D-vitamiini derivaatide, kaltsimimeetikumide, teriparatiidi, kaltsitoniini ja denosumabi kasutamist.

Kokkuvõte— MBD järgimineneerudsiirdamine on tavaline ja seda iseloomustab luumahu vähenemine ja mineralisatsioonihäired, mis sageli põhjustavad luuhaiguse vähenemist. Kuigi MBD raviks puuduvad väljakujunenud terapeutilised lähenemisviisidneeru-Transplantaadi retsipientide puhul peaksid arstid jätkama vajadusel ravi individualiseerimist.

Märksõnad:Neerudosteodüstroofia; bisfosfonaadid; luumurd; kaltsineuriini inhibiitor; adünaamiline luu

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola takistabneerudhaigus

Sissejuhatus

Tahkete elundite siirdamine on nende elundite lõppstaadiumis puudulikkuse tavaline ja tõhus ravimeetod. Theneerudon ülekaalukalt kõige sagedamini siirdatud tahke elund nii USA-s kui ka kogu maailmas.1 Immunosupressiivse ravi ja siirdamistehnikate areng viimastel aastakümnetel on parandanud siirdamise ja patsientide ellujäämist, kuigi mõnede nende ainete pikaajalise ellujäämise eelised on endiselt olemas. tuleb veel tõestada.2 Edukas siirdamine on võimeline tagasi pöörama paljud lõppstaadiumis esinevad tüsistusedneerudhaigus; Luude ja mineraalide ainevahetuse häired, mida nimetatakse ka "mineraalide ja luude häireteks" (MBD), võivad siiski püsida, samas kui siirdamisega seotud ravimite tõttu võivad tekkida ka uued luuhaigused. MBD on kroonilise neeruhaiguse (CKD) omane tunnus ja seda täheldatakse tavaliselt nii dialüüsist mittesõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel kui ka säilitusdialüüsi saavatel patsientidel.4 Kuigi luuhaigust peetakse neerutransplantaadi retsipientide sagedaseks komplikatsiooniks, on adekvaatsed diagnostikavahendid ja ennetus- või ravistrateegiad luuhõrenemise või mineraalide häirete korrigeerimiseks võivad sageli olla ebaoptimaalsed. Selles ülevaates võtame kokku ajakohastatud teabe mineraal- ja luuhaiguste (MBD) levimuse ja tagajärgede kohta neerutransplantaadi retsipientidel ning uurime nende seisundite diagnostilisi, ennetavaid ja ravivõimalusi.

Neerutransplantaadi retsipientide luuhaiguste tüübid

MBD tunnus on neerude osteodüstroofia, tuntud ka kui "neerudluuhaigus"4, mis on klassifitseeritud nelja suurde rühma (joonis 1): (1) suure ainevahetusega luuhaigus, (2) adünaamiline või madala vooluga luuhaigus, (3) segatud neerude osteodüstroofia ja (4) osteomalaatsia.5, 6 Hiljutised tõendid viitavad sellele, et neerude osteodüstroofia ja selle peamised põhjused, sealhulgas kõrvalkilpnäärme talitlushäire ning D-vitamiini ja FGF-23 häired, on seotud südame-veresoonkonna haiguste ja suremusega. Tabelis 1 on toodud nelja traditsioonilise ureemilise luuhaiguse tüübi peamised tunnused. .7 Varasemate aruannete tulemused neerusiirdamise järgsete patsientide luude kõrvalekallete kohta on mõnevõrra vastuolulised.{12}} Nendes varajastes uuringutes on täheldatud luukahjustuste heterogeensust,9,13 samas kui teised uuringud teatavad paljudest histopatoloogilistest leidudest, sealhulgas sekundaarse hüperparatüreoidismi püsimisega seotud kõrge luude ainevahetuse kõrge levimus; 8, 10, 11, 16 normaalne luu moodustumine; 9 või madal luuvahetus (vt tabel 1).14,15 Pikaajaline mineraliseerumine ilma osteoidita kuhjumist on leitud ka mõnes uuringus,8,14,15, samas kui siirdatud neeru retsipientidel on tõsist osteomalaatsiat harva täheldatud.12,13,17

Luu biopsia uuringute tulemused

Monier-Faugere jt uuringus18 on 56 levinudneerudsiirdatud patsientidel, kellele tehti luu biopsia, oli käsnluu maht/koe maht enamikul patsientidest alla normi võrreldes vanuse ja sooga sobivate kontrollsubjektidega. Sarnastest luu biopsia leidudest teatati Cruzi jt pikisuunalises uuringus19 20 patsiendil enne ja 6 kuud pärast seda.neerudsiirdamine. Siirdamiseelsed luu histomorfomeetrilised diagnoosid olid adünaamiline luuhaigus (n=12); segaluuhaigus (n=3); kerge haigus (n=3); ja osteitisfibrosa (n=2). Pärast siirdamist oli enamikul patsientidest (n=11) adünaamiline luuhaigus.

19 Rojas et al.20 näitasid, et osteoidi maht, osteoidi paksus, osteoidi resorptsioonipind ja osteoklastide pind olid enne siirdamist normaalsest kõrgemad ja jäid selliseks ligikaudu 35 päeva pärast siirdamist; osteoidi ja osteoblastide pinnad aga vähenesid oluliselt 35 päeva jooksul pärast siirdamist.20 Samuti esines luu moodustumise ja mineraliseerumise ning apoptoosi pärssimist, mis korreleerus manustatud glükokortikoidide annusega.20 Vastupidiselt ülaltoodud leidudele, tehti longitudinaalne uuring. Lehman jt21 teatasid heterogeensematest biopsia leidudest.

Luu biopsia uuringute koondamineneerudTransplantaadi retsipientide puhul näivad madala ainevahetusega luuhaigused, sealhulgas dünaamiline luu ja osteomalaatsia, olevat tavalised. Enamikul neerutransplantaadi retsipientidest on vähenenud mineraalide omastamise määr ja hilinenud mineraliseerumine, millega võib kaasneda dramaatiline PTH taseme langus, sealhulgas patsientidel, kellel oli enne siirdamist suhteliselt kerge luuhaigus14 ja kes said suuri glükokortikoide annuseid.18 Paljud uuringud näitavad peamiselt järjepidevaid muutusi. dünaamilise luuhaiguse ja raua suurenenud ladestumisega mineralisatsioonirindel;15 aga viitavad mõned uuringud luude moodustumise vähenemisele ja mineraliseerumise viivitusaja pikenemisele püsiva luuresorptsiooni juuresolekul.8,22,23 Seega, vaatamata erinevate luude erinevustele biopsia uuringutes on peamine muutus luu ümberkujundamises pärast neerusiirdamist luu moodustumise ja mineraliseerumise vähenemine püsiva luu resorptsiooni korral, mis võib viia resorptsiooni soodustava remodelleerumise tasakaalustamatuseni. Samuti võib defektne luu moodustumine olla tingitud osteoblastide funktsiooni muutustest, vähenenud osteoblastogeneesist või suurenenud osteoblastide suremusest. Vaja on rohkem luu biopsia uuringuid suurema arvu neerutransplantaadi retsipientide puhul, et paremini mõista eelneva luuhaiguse ja immuunsupressiivse režiimi koosmõju luu histoloogiale selles patsientide populatsioonis.

Vähenenud luu mineraalne tihedus ja osteoporoos

Luumassi kaotus pärastneerudsiirdamine, mis põhjustab osteopeeniat või osteoporoosi, toimub peamiselt esimese 12 kuu jooksul, peamiselt kortikaalses luus. Kaheenergialise röntgenikiirguse absorptsiomeetria abil mõõdetud luu mineraalse tiheduse (BMD) kõige kiirem langus [mitte segi ajada MBD-ga] toimub esimese 6 kuu jooksul pärast siirdamist ja näib aeglustuvat pärast seda, peegeldades tõenäoliselt kortikosteroidi annuse vähenemist. On teatatud, et BMD väheneb esimese 6 kuu jooksul pärast siirdamist märkimisväärselt, keskmiselt 5,5–19,5 protsenti,14, 24, 25, kuid ainult 2,6–8,2 protsenti 6. kuud kuni 12,26,27 ja 0 .4-4.5 protsenti pärast seda.28,29

Luumurdude oht

Üldine luumurdude risk pärast neerusiirdamist on 3,6–38- korda kõrgem kui tervetel inimestel, 30, 31 ja esimese 3 aasta jooksul pärast siirdamist 30 protsenti suurem kui dialüüsi saavatel patsientidel.30 Retrospektiivis. kuni 33-aastase jälgimisajaga uuring, kõrgem vanus ja diabeetiline nefropaatia anamneesis olid luumurdude riski sõltumatud ennustajad, samas kui kõrgem aktiivsus oli kaitsev.31 Täiendavad luumurdude riskiteguridneerudsiirdatud retsipientide hulgas on naissoost ja kombineeritudneerud-kõhunäärme siirdamine.{1}} Sarnaselt suurenenud suremusriskiga esimestel nädalatel pärastneerudpärast siirdamist, millele järgnes suremuse märkimisväärne langus, võrreldes ootenimekirjas olevate dialüüsipatsientidega, oli puusaluumurru suhteline risk esimestel nädalatel pärast siirdamisoperatsiooni 34 protsenti suurem kui dialüüsipatsientidel, kuid vähenes vähemalt 1 protsendi võrra kuus kuni hinnangulise tõusuni. risk muutus dialüüsi- ja siirdatud retsipientide puhul võrdseks ligikaudu 630 päeva pärast siirdamist.30 Oluline on märkida, et siirdatud neeru retsipientidel on lülisambamurdude oht ja see risk on suurem kui alajäseme murdude risk.31

Mineraalide ainevahetus pärast neerusiirdamist

Mineraalide metabolismi muutused, sealhulgas sellised luuhaiguste biomarkerid nagu PTH ja aluseline fosfataas, on pärast edukatneerudsiirdamine. Kõige hiljutisemNeerDisease Initiative Global Outcomes (KDIGO) juhised36 pakkusid välja seerumi kaltsiumi- ja fosforisisalduse perioodilise jälgimise iga 6–12 kuu, 3–6 kuu, 1–3 kuu järel kroonilise neeruhaiguse staadiumis 1–3T, 4T ja 5T, samal ajal kui PTH peaks mõõdetakse ka 3-12-kuuliste intervallidega vastavalt kroonilise neeruhaiguse raskusastmele. Aluselise fosfataasi mõõtmine tuleks läbi viia kord aastas või sagedamini kõrgenenud PTH juuresolekul samade juhiste kohaselt.

Seerumi kaltsium

On mitmeid tegureid, mis võivad pärast edukat hüperkaltseemiat esile kutsuda või süvendadaneerudsiirdamine: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dl) teatati 30 protsendil ja 12 protsendil neerutransplantaadi retsipientidest, vastavalt 1 aasta ja 5 aastat pärast siirdamist.37 Hiljutises uuringus ei seostatud siirdamisjärgset hüperkaltseemiat spetsiifilise luuvahetuse häirega.38 Ühes uuringus esinenud hüperkaleemia näis olevat korrelatsioonis interstitsiaalsete mikrolubjastumisega neeru allotransplantaadis ja halbade pikaajaliste transplantaadi tulemustega.39

Seerumi fosfor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dl) on levinum siirdamiseelsetel patsientidel, samas kui hüpofosfateemia (fosfor)<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 või võib-olla täiendavad humoraalsed tegurid (muud fosfaatimised) soodustavad fosfatuuriat varasel siirdamisjärgsel perioodil.41,42 Nii siirdamiseelsed48 kui ka -järgsed49 seerumi fosforisisalduse häired näivad olevat seotud aneemia50 ja suremusriskiganeerudsiirdaminesaajad.

Seerumi magneesium

Hüpomagneseemia, mis on tavaline seisund, eriti esimestel nädalatel pärast neerusiirdamist, on ka uue (de novo) suhkurtõve sõltumatu ennustaja neerutransplantaadi retsipientidel.51 Seitsekümmend kuni 80 protsenti seerumi magneesiumist filtreeritakse vabalt glomerulus ja suurem osa (kuni 97 protsenti) imendub tagasi kogu nefronis. Kaltsineuriini inhibiitorid, sealhulgas tsüklosporiin A, võivad häirida magneesiumi metabolismi, põhjustades magneesiumi tagasiimendumise vähenemist, magneesiumi raiskamist uriiniga ja hüpomagneseemiat neerutransplantaadi retsipientidel, kes saavad neid immunosupressiivseid ravimeid.52 Hiljutine uuring näitas, et seerumi madalat magneesiumisisaldust seostati vereseerumise kiirema langusega. neeru allotransplantaadi funktsioon ja suurenenud siiriku kadumise määr kroonilise tsüklosporiinnefropaatiaga neerutransplantaadi retsipientidel.52 Ei ole selge, kas hüpomagneseemia iseenesest soodustab tsüklosporiinnefropaatiat või võib magneesiumi lisamine vähendada tsüklosporiinnefropaatiat.

PTH ja leeliseline fosfataas

PTH levels usually decline rapidly (>50 protsenti) esimese 3–6 kuu jooksul pärast neerusiirdamist funktsionaalsete kõrvalkilpnäärmete massi vähenemise tõttu,53 millele järgnes järkjärgulisem langus, mis on tõenäoliselt tingitud nende näärmete aeglasemast involutsioonist.16,37 Kuid seerumi püsivalt kõrgenenud tase Neerufunktsiooni normaliseerumisest hoolimata on 1 aasta pärast siirdamist teatatud kuni 25 protsendil neerutransplantaadi retsipientidest.

37,54 Need niinimetatud refraktaarse (või tertsiaarse) hüperparatüreoidismi juhtumid võivad olla monoklonaalse näärmete hüperplaasia tagajärg.55,56 On mitmeid tegureid, mis on seotud püsiva siirdamisjärgse hüperparatüreoidismiga, näiteks pikaajaline lõppstaadiumis neeruhaigus enne siirdamist. ,37,57,58 vähenenud jääkneerufunktsioon,59 madal D-vitamiini 1,25(OH)2- ja 25(OH) tase ning vähenenud D-vitamiini ja kaltsiumitundlike retseptorite ekspressioon ning samuti vähenenud FGF-23 retseptorid kõrvalkilpnäärmes. 54,60-62 Nii enne siirdamist63 kui ka pärast siirdamist39 PTH taset seerumis seostatakse ebasoodsate tulemustega, sealhulgas transplantaadi halvema funktsiooniga. Siiski on oluline märkida, et kaks uuringut, milles hinnati luu biopsia prooveneerudtransplantaadi retsipiendid ei leidnud seost seerumi PTH taseme ja luude ringluse vahel,18,38 ja PTH diagnostiline täpsus ei ole päris selge.64 Hüperparatüreoidismi ravivõimalused on kokku võetud allpool. Seerumi luuspetsiifiline aluseline fosfataas on märkimisväärselt korrelatsioonis kaltsitriooliga ja peegeldab adekvaatselt suurenenud luu moodustumist pärast neerusiirdamist.65 Kõrgem aluselise fosfataasi tase, kuid mitte PTH tase neerusiirdamisele eelnevatel kuudel, võib kuulutada halbu siirdamisjärgseid tulemusi (Miklos Z. Molnar). ja kolleegid, isiklik suhtlus).

Cistanche võib leevendada neeruhaigust

D-vitamiin ja FGF-23

Madalad seerumi 25-OH-D tasemed on tavalised pärast tahke elundi siirdamist nii vahetult operatsioonijärgsel perioodil kui ka pikaajaliste siiriku retsipientide puhul.66 Vastavalt KDIGO juhistele36 tuleb neerutransplantaadiga patsiente hinnata D-vitamiini olemasolu suhtes. defitsiit, uurides ringleva 25-(OH) D-vitamiini (kaltsidiooli) taset, ning D-vitamiini puudust ja puudulikkust tuleks korrigeerida, kasutades üldpopulatsioonile soovitatud ravistrateegiaid. Kuigi 1,25(OH)2 D-vitamiini (kaltsitriooli) tase pärast edukat neerusiirdamist tavaliselt tõuseb, võib see siiski normaalse populatsiooniga võrreldes madalamaks jääda.7 Madala 1,25(OH)2-vitamiini kõige olulisem ennustaja D tasemed on immunosupressiivne ravi, PTH tase ja jääkneerufunktsioon.45 Evenepoeli et al. leidis, et kõrgenenud siirdamiseelne PTH tase ja madal siirdamisjärgne FGF23 tase on täiendavaks ennustajaks siirdamisjärgse D-vitamiini 1,25(OH)2 taseme paranemisele, kuigi need olid nõrgemad kui neerutransplantaadi funktsioon.45

FGF-23 näib iseenesest olevat tugev ja sõltumatu neerutransplantaadi retsipientide suremuse ennustaja.67

Olemasolev osteodüstroofia

Peaaegu kõik patsiendid, kellele on siirdatud neerud, kannatavad teatud määral juba olemasolevate luuhaiguste all. Olemasoleva vähese ainevahetusega luuhaiguse esinemissagedus ja levimus võis viimasel ajal suureneda, tõenäoliselt tänu kõrgemale dialüüsi kaltsiumi kontsentratsioonile (1,75 mmol/l [3,5 mEq/L]), kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujate suurte annuste ja potentsiaalselt ülemäärase innukuse tõttu. D-vitamiini aktiivsete metaboliitide kasutamine. Ei ole selge, kas olemasoleval MBD-l on märkimisväärsed tagajärjed siirdamisjärgsetele tulemustele; Sellegipoolest peavad mõned siirdamiskeskused kõrge PTH-tasemega dialüüsipatsiente neerusiirdamise jaoks ebasoodsateks kandidaatideks, mis sarnaneb hiljuti vaidlustatud kehamassiindeksi ja rasvumise poliitikaga.68

Transplantatsioonispetsiifiliste ravimeetodite mõju luudele

Siirdamisjärgne immunosupressiivne ravi võib oluliselt mõjutada luuhaiguse patogeneesi.{1}} Kortikosteroidide roll on hästi teada. Esimestel kuudel pärast siirdamist toimub käsnjas luus kiire luuhõrenemine, mis on sekundaarne steroididest põhjustatud luu remodelleerumise kiirenemisest.14 Uuring, mis hõlmas seerialuu biopsiaid 22 päeva ja 160 päeva pärast siirdamist, näitas osteoblastogeneesi halvenemist ja tõenäoliselt seotud osteoblastide varase apoptoosiga. steroidravi.20 Glükokortikoididest põhjustatud luukahjustuse etioloogia on mitmefaktoriline.{10}} Steroidid võivad olla osteoblastidele otseselt toksilised ja põhjustada osteoklastide aktiivsuse suurenemist.75 Muud steroidsed toimed hõlmavad kaltsiumi imendumise vähenemist soolestikus, vähenenud sugunäärmete hormoonide tootmine, insuliinitaolise kasvufaktori-1 (IGF-1) tootmise vähenemine, tundlikkuse vähenemine PTH suhtes, NF-kappa beeta ligandi (RANKL) retseptori aktivaatori aktiivsuse suurenemine ja osteoklastogeneesi suurenemine.{16}}

Kaltsineuriini inhibiitoreid, sealhulgas tsüklosporiini ja takroliimust, on seostatud osteoporoosiga.78,79 Epidemioloogilised uuringud, mis on uurinud luumurdude riski, ei suutnud siiski tuvastada seost kaltsineuriini inhibiitorite kasutamise ja luumurdude riski vahel.31,80 Kuigi mükofenolaatmofetiil, siroliimus ja asatiopriin ei mõjuta näriliste luude mahtu,81-83 hiljutine in vitro uuring näitab, et siroliimus võib häirida osteoblastide proliferatsiooni ja diferentseerumist,84 samas kui everoliimus vähendab munasarjade eemaldatud rottidel luukoe hõrenemist, vähendades osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni.85 Kaltsineuriini inhibiitori põhjustatud valusündroom võib tekkida osteonekroosi ja mööduva luuüdi turse tagajärjel.{10}} Need valulikud seisundid, mida saab diagnoosida röntgeni, radionukliidide skaneerimise või magnetresonantstomograafia abil, on seotud suurenenud valuga. luusisene rõhk, häiritud veresoonte varustus, luuüdi turse ja luukoe sündroomi teke.{12} } Steroidravi on teine ​​teadaolev osteonekroosi riskitegur neerutransplantaadi retsipientidel.87 Mehhanismid võivad hõlmata mesenhümaalsete tüvirakkude diferentseerumist adipotsüütideks, mis põhjustab luusisest rõhu suurenemist ja luuüdi sinusoidide kollapsit ning osteoblastide ja osteotsüütide apoptoosi suurenemist. Kaltsineuriini inhibiitorid, eriti tsüklosporiin A, võivad vasokonstriktiivse toime tõttu suurendada osteonekroosi riski ning siroliimus võib mõjutada osteonekroosi teket, tugevdades kaltsineuriini inhibiitorite toimet või mõjutades lipiidide profiili.86

Kroonilise allografti nefropaatiaga seotud MBD

Järk-järgult ebaõnnestuvad allograftid võivad viia siirdamisjärgse kroonilise neeruhaiguse staadiumisse 3-5T, mis suurendab hüperparatüreoidismi süvenemise või de novo tekke riski, aktiivse D-vitamiini vaeguse ja kogu "klassikalise" MBD spektri, mida on täheldatud varem siirdamata patsientidel. - Kroonilise neeruhaigusega patsiendid.3,59 Uuringus, milles osales rohkem kui 900 siirdatud patsienti, näitas PTH negatiivset korrelatsiooni hinnangulise GFR-iga kroonilise neeruhaiguse staadiumis 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

MBD juhtimine neerusiirdamise retsipientidel

Mitmeid praktikajuhiseid ja ekspertide ülevaateid saab kasutada pragmaatilise soovituse andmiseks luuhaiguste ja mineraalsete häirete ennetamiseks, diagnoosimiseks ja raviks neerutransplantaadi retsipientidel.36, 91, 92 Siiani ei ole üheski randomiseeritud kontrollitud uuringus neerutransplantaadi retsipientidega uuritud. luuspetsiifiliste ravimeetodite mõju asjakohastele kliinilistele tulemustele, sealhulgas suremusele, elukvaliteedile või luumurdude riskile.36 Südametransplantaadiga patsientidel oli alendronaat luuhõrenemise ennetamisel sama efektiivne kui kaltsitriool.93 Tabel 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 ml/min/1,73 m2 ja madal luu mineraaltihedus ning luu biopsia kaalumine ravi suunamiseks, eriti enne bisfosfonaatide kasutamist dünaamiliste luuhaiguste suure esinemissageduse tõttu. Cochrane'i andmebaasi ülevaade näitab aga, et ükski MBD-ravi ei olnud seotud parema ellujäämisega neerutransplantaadi retsipientide puhul, kuigi ravi vähendab luumurdude riski.92 Tabelis 3 on loetletud valitud farmakoloogilised sekkumised MBD raviks siirdatud patsientidel. Nende hulka kuuluvad steroidide ärajätmine, bisfosfonaadid, D-vitamiini derivaadid, kaltsimimeetikumid, teriparatiid, kaltsitoniin ja denosumab.

Steroidide ärajätmine või vältimine

Põhjendus kortikosteroididega kokkupuute minimeerimiseks on veenev ja põhineb väljakujunenud osteoporoosi, avaskulaarse nekroosi ja muude kõrvaltoimete riskidel. Mõned uuringud näitasid prednisolooni varajase vähendamise kasulikku mõju BMD-le.123 124 Seevastu randomiseeritud kontrollitud uuringud on näidanud, et steroidide ärajätmine nädalaid kuni kuid pärast neerusiirdamist on seotud ägeda äratõukereaktsiooni suurenenud riskiga.125 126 Seega. Praegused KDIGO juhised36 ei soovita praegu steroidide ärajätmist ja vältimist rutiinse tegevusena.

Bisfosfonaadid

Bisfosfonaadid (tuntud ka kui difosfonaadid) koosnevad kahest fosfonaatide (PO3) rühmast ja neid kasutatakse luumassi vähenemise vältimiseks ning osteoporoosi ja muude osteopeeniliste seisundite raviks. Joonisel 2 on toodud ülevaade bisfosfonaatide uuringute tulemustest neerutransplantaadi retsipientidel. Neljas uuringus, milles kasutati pamidronaadi korduvaid annuseid esimeste kuude jooksul pärast neerusiirdamist, välditi luuhõrenemist isegi pärast ravi katkestamist.{2}} Enamik, kui mitte kõik, uuringud viitavad sellele, et pamidronaadi manustamine hoiab ära luukadu varsti pärast siirdamist, kuigi paljudel patsientidel võib välja kujuneda või süveneda luuhaigus vähesel määral.99 100 Sarnased tulemused saadi ka alendronaadi manustamisel.94 105 Intravenoosset ibandronaati kasutasid Grotz jt103 80 juhuslikult määratud transplantaadi retsipiendil annuses 1 mg vahetult enne siirdamine ja 2 mg 3, 6 ja 9 kuud pärast siirdamist ning näitasid luuhõrenemise, lülisamba deformatsiooni ja kehapikkuse vähenemise vältimist esimesel aastal pärast neerusiirdamist.103 Veel üks randomiseeritud kontrollitud uuring 20 neerutransplantaadiga näitas, et zoledronaat parandas käsnluu kaltsiumisisaldust.97 Kas see varane lühiajaline sekkumine näitab 3 aastat pärast siirdamist ei andnud zoledronaatravi 3 aastat pärast siirdamist püsivat luusäästvat toimet.98 Iganädalane suukaudne risedronaat võib kohe pärast neerusiirdamist parandada BMD-d, eriti reieluukaela piirkonnas 6- 104 Seega võib bisfosfonaatravi märkimisväärselt parandada luu mineraalset tihedust reieluukaela ja nimmepiirkonnas ning vähendada ägeda äratõukereaktsiooni riski ning vähendada luumurdude riski,127 kuigi bisfosfonaate ei esine. avaldada mingit mõju patsiendi ellujäämisele või siiriku kadumisele.92

D-vitamiini derivaadid ja D-mimeetikumid koos kaltsiumilisandiga või ilma

Tabelis 3 on näidatud mitmed D-vitamiini derivaatide vormid ja nende terapeutiline klassifikatsioon. Hästi kontrollitud pimeuuringus näitasid Josephson jt110, et neerutransplantaadi retsipientidel, kellele manustati kaltsiumi ja kaltsitriooli, oli lülisamba nimmepiirkonnas luukadu oluliselt väiksem ja suurenenud. BMD raadiuses ja reieluukaela distaalses piirkonnas võrreldes siirdatud patsientidega, kellele manustati ainult kaltsiumi või platseebot. Ravitud patsientidel ei tekkinud kahe uuringuaasta jooksul olulist hüperkaltseemiat ega neerufunktsiooni halvenemist.110 Torres jt ​​teatasid, et ravi väikeses annuses kaltsiumilisanditega ühe aasta jooksul, millele lisandus vahelduv kaltsitriool 3 kuud pärast siirdamist, oli ohutu, vähenes. PTH tase kiiremini ja takistas luukadu proksimaalses reieluus.109 Võrreldes platseeboga suurendasid kaltsidiool ja suukaudne kaltsium lülisamba nimmepiirkonna ja reieluukaela BMD-d. 107 108 128 Parikaltsitool, selektiivne D-vitamiini retseptori aktivaator, tuntud ka kui D-mimeetikum, 4 129 on näidustatud sekundaarse hüperparatüreoidismi ennetamiseks ja raviks.

Randomiseeritud kontrollitud uuringu esialgsed tulemused näitasid, et parikaltsitooliga ravi tõttu tekkisid muutused uriini peptiidide profiilis;111 kuid üheski uuringus ei ole hinnatud seost luumurdude, BMD või tulemuste ja parikaltsitooli manustamise vahel.

Kaltsimimeetikumid

Viimastel aastatel on kaltsimimeetilist ainet tsinakaltseeti sageli hinnatud hüperkaltseemia raviks neerutransplantaadiga patsientidel, kellel on pidev refraktaarne hüperparatüreoidism. Nagu on näidatud mõnedes siirdamisjärgsetes uuringutes, korrigeerib tsinakaltseed edukalt kõrgenenud seerumi kaltsiumi- ja PTH taset, ilma et see mõjutaks negatiivselt neerufunktsiooni, 114 115 120 121 ja näib olevat ohutu neerutransplantaadi retsipientidel. on teatatud mitmest väikesest uuringust (vt tabel 2).116 118 119 Huvitaval kombel võib tsinakaltseedil olla soodne mõju ka neerutransplantaadi retsipientide vererõhule, kuid mitte tulemustele.130

Muud potentsiaalsed MBD ravimeetodid

Teine terapeutiline aine, mida uuriti patsientidel pärast neerusiirdamist, on teriparatiid, inimese rekombinantne PTH. Hiljutine uuring näitas, et teriparatiid, mida manustati neerutransplantaadiga patsientidele 6 kuu jooksul, oli ohutu, kuid ei muutnud BMD-d lülisamba nimmepiirkonnas ega raadiuses distaalses piirkonnas, võrreldes platseeborühmaga.131 Siiski jäi reieluukaela BMD teriparatiidiga võrreldes stabiilseks. platseeborühma vähenemisega. Lisaks ei tuvastatud 6 kuu pärast olulisi erinevusi kahe rühma vahel luumurdude, luu histoloogia, D-vitamiini taseme, PTH taseme, neerufunktsiooni ega seroloogiliste luumarkerite osas.131 Teriparatiidi võib pidada MBD alternatiivseks raviks neerudes. siirdatud patsiendid, kellel on madal PTH ja refraktaarne hüpokaltseemia.132 Teine potentsiaalne raviaine on kaltsitoniin; kuigi see ei mõjuta neerusiirdamise järgselt patsientide suremust, siiriku kadu ega luumurdude riski.92 133 134 Treening ja hormoonravi on ka võimalikud sekkumised. Regulaarse treeningu või hormoonasendusravi mõju luuhõrenemisele või luumurdude riskile ei ole neerusiirdamise retsipiendil veel uuritud, kuigi andmed teiste tahke elundi siirdamisega patsientide kohta on paljulubavad. 135 136 Denosumab, RANK-ligandi inhibiitor menopausijärgse osteoporoosi raviks;4 võib teoreetiliselt vähendada trabekulaarsete struktuuride osteoklastilist resorptsiooni ja seega kasutada seda osteonekroosi raviks, kuid praegu puuduvad andmed inimeste kohta. Osteonekroosi varases staadiumis ravitakse üldiselt konservatiivselt või südamiku dekompressiooniga, millega kaasneb luusiirdamine ja viimasel ajal luu morfogeense valgu süstimine, samas kui iloprost verevoolu parandamiseks koos bisfosfonaatidega väärib täiendavaid uuringuid.{12}}

Järeldused

Mineraalide ja luude häired pärast neerusiirdamist on tavalised ja neid iseloomustavad luumahu vähenemine ja mineralisatsioonihäired, mis põhjustavad enamikul patsientidest madala ainevahetusega luuhaigust. On mitmeid soodustavaid tegureid, sealhulgas olemasolev osteodüstroofia, transplantatsioonispetsiifilised ravimeetodid ja kroonilise neerufunktsiooni langus.

allotransplantaadi nefropaatia. Praegu puuduvad väljakujunenud ravimeetodid, mis tagaksid suure kindlusega luude säilitamise või anaboolse toime. Siiski kasutatakse D-vitamiini analooge ja bisfosfonaate sageli MBD raviks pärast neerusiirdamist. Arvestades, et erinevate terapeutiliste sekkumiste mõju uurimiseks luuhaigustele pärast neerusiirdamist on vaja rohkem uuringuid, peaksid arstid jätkama ravi individualiseerimist vastavalt oma teadmistele ja parimale hinnangule.

Cistanche deserticola hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

1 Harold Simmonsi krooniliste haiguste uurimise ja epidemioloogia keskus, Los Angelese biomeditsiiniuuringute instituut Harbor-UCLA meditsiinikeskuses, Torrance, CA

2 Nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, Harbor-UCLA meditsiinikeskus, Torrance, CA

3 David Geffeni meditsiinikool UCLA-s, Los Angeleses, CA

4 Epidemioloogia osakond, UCLA Rahvatervise kool, Los Angeles, CA 5 Patofüsioloogia instituut, Semmelweisi ülikool, Budapest, Ungari 6 Division of Nephrology, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA 7 Division of Nephrology, Salem VA Medical Center, Salem, VA, USA

8Kaiser Permanente, CA

9Käitumisteaduste instituut, Semmelweisi ülikool, Budapest, Ungari

10 osakond meditsiiniteadus, nefroloogia osakond, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Kanada

Viited

1. Ameerika Ühendriikide neeruandmete süsteem (USRDS). USRDS 2011. aasta andmete aruanne. Bethesda, MD: riiklikud terviseinstituudid, riiklik diabeedi- ja seede- ja neeruhaiguste instituut; 2011. aastal.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Kas mTOR-i inhibiitorite kasutamine suurendab neeruretsipientide pikaajalist suremust? Ameerika siirdamise ajakiri: Ameerika siirdamise ühingu ja Ameerika siirdamiskirurgide ühingu ametlik ajakiri. 4. november 2011 Epub enne 2012. aasta trükist.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Luude ja mineraalide häired dialüüsieelses kroonilise neeruhaiguse korral. Rahvusvaheline uroloogia ja nefroloogia. 2008; 40(2):427–440. [Avaldatud: 18368510]

4. Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Neeru luuhaigus ja suremus kroonilise neeruhaiguse korral: D-vitamiini, kaltsimimeetikumide, aluselise fosfataasi ja mineraalide rolli uuesti läbivaatamine. Kidney Int Suppl. Aug.2010 (117): S10–21. [Avaldatud: 20671739]

5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Neerude osteodüstroofia. N Engl J Med. 20. juuli; 1995 333(3):166–174. [Avaldatud: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Intaktse 1-84 paratüreoidhormooni ja luu histomorfomeetriliste parameetrite vaheline seos dialüüsipatsientidel, kellel ei ole alumiiniumitoksilisust. Olen J Kidney Dis. nov; 1995 26(5):836–844. [Avaldatud: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Luuhaigus pärast neerusiirdamist. Looduse ülevaated. Nefroloogia. Jaan; 2010 6(1):32–40. [Avaldatud: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Millised on luukahjustused patsientidel, kellel on üle nelja aasta toiminud neerusiirdamine? Nefroloogia, dialüüs, siirdamine: Euroopa dialüüsi ja siirdamise assotsiatsiooni ametlik väljaanne – European Renal Association. 1998; 13 (lisa 3): 103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD jt. Luuhaigused lastel ja noorukitel, kellele tehakse edukas neerusiirdamine. Neer rahvusvaheline. mai; 1998 53(5):1358–1364. [Avaldatud: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC jt. Kärbliku luuhõrenemise ennetamine, kuid neerude luuhaiguse püsimine vaatamata normaalsele 1,25 D-vitamiini tasemele kaks aastat pärast neerusiirdamist. Siirdamine. 27. mai; 1995 59(10):1393–1400. [Avaldatud: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT jt. D-vitamiini retseptori genotüübi mõju luumassi muutustele pärast neerusiirdamist. Neer rahvusvaheline. nov; 1996 50(5):1726–1733. [Avaldatud: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hüpofosfateemia pikaajaliste neerutransplantaadi retsipientide puhul: mõju luude histoloogiale ja 1,25-dihüdroksükolekaltsiferoolile. Mineraalide ja elektrolüütide ainevahetus. 1986; 12 (5-6): 333–341. [Avaldatud: 3543636]