Soolestiku mikrobiota ja metaboliitide roll immuunvastuse reguleerimisel ravimitest põhjustatud enteriidi korral

Abstraktne

Ravimitest põhjustatud enteriit on põletikuline haigus, mis muudab ravimite kahjustuse tagajärjel soolestiku morfoloogiat ja funktsiooni. Uimastite kuritarvitamise sagenemisega viimastel aastatel suureneb vastavalt ka ravimitega seotud enteriidi esinemissagedus ja sellest saab oluline haigus, mis mõjutab patsientide tervist ja elukvaliteeti. Seetõttu on ravimitest põhjustatud enteriidi patogeneesi selgitamine ning kulutõhusate diagnostiliste ja terapeutiliste vahendite leidmine muutunud praeguste uuringute fookusteks. Soolestiku mikrobiota ja metaboliidid reguleerivad immuunvastust, mängides võtmerolli soolestiku homöostaasi säilitamisel. Paljudes uuringutes on leitud, et paljud ravimid võivad esile kutsuda soolefloora häireid, mis on tihedalt seotud ravimitest põhjustatud enteriidi tekkega. Seetõttu analüüsib käesolev artikkel soolestiku mikrobiota ja metaboliitide rolli immuunvastuse reguleerimisel ning annab põhilised uurimissuunad ja kliinilised võrdlusstrateegiad ravimitest põhjustatud enteriidi jaoks, võttes arvesse olemasolevaid rakendusi ja perspektiive.

Cistanche tubulosa eelised- tugevdada immuunsüsteemi

Märksõnad: ravimitest põhjustatud enteriit, soolestiku mikrobioota, mikrobiota metaboliidid, kaasasündinud immuunsus, omandatud immuunsus

Sissejuhatus

Ravimitest põhjustatud enteriit on soolestiku morfoloogiline ja funktsionaalne muutus pärast kokkupuudet mõne farmakoloogilise ühendiga (Hamdeh et al. 2021b), kliinilisteks ilminguteks on kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, kehakaalu langus, limaskesta verejooks või aneemia ning rasketel juhtudel ahenemine. , perforatsioon, šokk ja isegi surm (Brechmann et al. 2019). Varem jäeti sageli tähelepanuta uimastitest põhjustatud enteriidi oht elanikkonna tervisele, kuid haigestumuse kasvades on see järk-järgult laialdast tähelepanu pälvinud. On teatatud, et antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse levimus on lastel 23% (Guo jt 2019) ja 25% täiskasvanutel (Ouwehand jt 2014). Pittman et al. (2017) tuvastasid, et 33%-l neerutransplantaadi retsipientidest oli ravimitest põhjustatud enteriit, peamiselt mükofenolaatmofetiili (MMF) koliit. Pikaajalisi mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (NSAID) kasutanutel oli peensoole limaskesta rebendi esinemissagedus koguni 51% (Hara et al. 2018). Arvestades ravimite üha laialdasemat kasutamist, on ravimitest põhjustatud enteriit muutunud oluliseks uurimisvaldkonnaks. Seistes silmitsi ravimiga seotud enterokoliidiga, on diagnoosimisel keeruline mittespetsiifiline kliiniline pilt ja põhjusliku ravimi tuvastamine. Vaatamata katkestamistestide mugavusele võivad arstid sümptomite püsimisel proovida katsetada ebapopulaarsete ja kallite vahenditega, nagu põletikumarkerite ja läbilaskvuse testimine (Grattagliano et al. 2018). Ravi jaoks on olemasolevatel kortikosteroididel, bioloogilistel ravimitel ja kirurgilistel ravimeetoditel puudusi (Chen et al. 2021). Põhjalikud uuringud ravimitega seotud enterokoliidi patogeensete mehhanismide kohta aitavad välja töötada säästlikumaid, ohutumaid ja tõhusamaid diagnostika- ja ravistrateegiaid, mis on viimastel aastatel teinud märkimisväärseid edusamme. Uuringud on näidanud, et soolefloora ja ravimite koostoimel on ravimitest põhjustatud enteriidi tekkes võtmeroll. Soolestiku mikrobiota säilitab soolestiku homöostaasi dünaamiliste interaktsioonide kaudu peremeesorganismi kaasasündinud ja adaptiivse immuunsüsteemiga. Ravimid võivad aga esile kutsuda immuunsüsteemi düsregulatsiooni, muutes soolefloora koostist ja funktsiooni, mis omakorda põhjustab soolepõletikku ja koekahjustusi (Grattagliano et al. 2018, Maseda ja Ricciotti 2020). Seetõttu on käesoleva artikli eesmärk arutada soolestiku immuunvastuse soolestiku mikrobiota reguleerimise mehhanismi ravimitest põhjustatud enteriidi korral ja sellega seotud teadussaavutuste rakendamist, et pakkuda edasistele uuringutele teoreetiliselt tuge.

cistanche tubulosa – ravige kõhukinnisust

Soolestiku mikrobiota moduleerib soolestiku immuunvastust

Soolestiku mikrobiota koosneb ~100 triljonist mikroorganismist, sealhulgas bakteritest, viirustest, seentest ja algloomadest, mis toimivad peamiselt toitainete metabolismis, ainete sünteesis ja bioloogilistes barjäärides (Di Tommaso et al. 2021) ning elavad peremeestega vastastikku kasulikus sümbioosis. immuun-, metaboolne, endokriinne ja neuroloogia (Riccio ja Rossano 2020). Soolestiku immuunsüsteem koosneb peamiselt soolefloorast, spetsiaalsetest epiteelirakkudest, mesenteriaalsetest lümfisõlmedest, kaasasündinud ja adaptiivsetest immuunrakkudest ning nendega seotud metaboliitidest (Vancamelbeke ja Vermeire 2017).

Rikkalikud teaduslikud tõendid viitavad sellele, et soolestiku mikrobiotal on soolestiku immuunsüsteemi regulatsioonis otsustav osa (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Soolestiku mikrobiota ja metaboliidid kaasasündinud immuunsuses

Lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA)

SCFA-d on soolestiku luumenis kõige levinumad metaboliidid, mis tekivad soolestiku mikrobiota anaeroobsel kääritamisel, sealhulgas atsetaat, propionaat, butüraat jne (Yoo et al. 2020). Kaasasündinud immuunsuse korral inhibeerivad SCFA-d indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS), kasvaja nekroosifaktori (TNF-) ja interleukiini -6 (IL-6) ekspressiooni makrofaagides, aktiveerides G-valguga seotud retseptoreid (GPCR-id) (Li et al. 2018, He jt 2020a). Teisest küljest indutseerivad SCFA-d prostaglandiini E2 ja IL-10 vabanemist monotsüütidest ning pärsivad monotsüütide kemotaktilise valgu-1 (MCP-1) ekspressiooni, mis koos neutraliseerivad põletikulist reaktsiooni (Parada Venegas). jt 2019). Zhang et al. (2016) leidsid, et butüraat võimendas IL-6 ja TNF-promootori atsetüülimist histooni deatsetülaaside (HDAC) inhibeeriva toime kaudu, vähendades seeläbi RNA polümeraas II seondumist promootoriga ja pärssides tsütokiinide sünteesi nuumrakkudes. GPR{16}}sõltuval viisil soodustavad SCFA-d saartest pärineva valgu III (RegIII) ja defensiinide regeneratsiooni ekspressiooni hiire sooleepiteelirakkudes (IEC) rapamütsiini (mTOR) ning signaalimuunduri ja aktivaatori mehaanilise sihtmärgi kaudu. transkriptsiooni 3 (STAT3) signaaliradadele, piirates seeläbi bakterite invasiooni ja säilitades limaskesta homöostaasi (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) näitasid, et butüraat aktiveerib STAT3 IL-10 retseptorist sõltuval viisil, mis omakorda vähendab tiheda ühendusvalgu claudin2 (CLDN2) ekspressiooni ja vähendab epiteeli läbilaskvust. Inhibeerides otseselt prolüülhüdroksülaasi domPh.D. (Ph.D.), SCFA-d soodustavad stabiilset ekspressiooni hüpoksiaga indutseeritavat faktorit -1 (HIF-1 IEC IEC, mis reguleerivad geene nagu CLDN1 ja mutsiin 2 (MUC2), et tugevdada soole barjääri funktsiooni ( Wang jt 2021a. Lisaks reguleerivad SCFA-d ka mutsiini geenide transkriptsiooni pokaalrakkudes, et soodustada limakihi teket (Rooks ja Garrett 2016).

cistanche ürt- Ravige kõhukinnisust

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Trüptofaani metaboliidid

Trüptofaani kui asendamatut aminohapet saab soolefloora muuta metaboliitideks nagu trüptamiin ja indool, mis omakorda osalevad keha funktsioonide reguleerimises (Gasaly et al. 2021). Aktiveerides arüülsüsivesinike retseptorit (AhR), ei vähenda trüptofaani metaboliidid mitte ainult TNF- ja IL-8 mRNA taset IEC-des ega suurenda tihedate ühendusvalkude arvukust (Liang et al. 2018), vaid soodustavad ka IL-22 sekretsioon 3. rühma kaasasündinud lümfoidrakkude (ILC3) poolt, mis koos säilitavad soolestiku homöostaasi (Shinde ja McGaha 2018). Aleksejevi jt uuring. (2018) näitasid ka, et indoolpropioonhape (IPA) avaldab AhR-st sõltuval viisil põletikuvastast toimet sooleepiteeli IL-10L- 10 signaaliülekande kaudu. IPA soodustab ka soolebarjääri terviklikkust, aktiveerides pregnane X retseptorit (PXR), vähendades sooleepiteeli TNF-ekspressiooni ja tugevdades tihedaid ühendusi (Venkatesh et al. 2014). Sekundaarsed sapphapped (SBA) Sapphappeid (BA) toodetakse maksas kolesteroolist ja neid modifitseerib soolestiku mikrobiota SBA tootmiseks, nagu desoksükoolhape (DCA) ja litokoolhape (LCA), mis omakorda mängivad võtmerolli füsioloogilises protsessis. määrus (Kiriyama ja Nochi 2021). SBA soodustab makrofaagide polariseerumist M1-tüübilt M2-tüüpi, aktiveerides GPR131 ja vähendab põletikueelsete geenide, nagu gamma-interferoon (IFN-) ja IL-1 ekspressiooni (Biagioli et al. 2017). Lisaks võib SBA vähendada IL-6 ekspressiooni makrofaagides farnesoid X retseptorist (FXR) sõltuval viisil (Kiriyama ja Nochi 2021). DCA ja LCA säilitavad epiteeli barjääri terviklikkuse, aktiveerides FXR-i, et suurendada antimikroobsete peptiidide ekspressiooni IEC-s (Ding et al. 2015) (joonis 1).

Soolestiku mikrobiota ja metaboliidid omandatud immuunsuses

SCFA-d

Omandatud immuunsuse korral võib butüraat ülesreguleerida forkhead box p3 (Foxp3) ekspressiooni ja soodustada regulatiivset T-d (T-rakkude diferentseerumist, suurendades histooni H3 atsetüülimist T-rakkudes (Sugihara ja Kamada 2021). HDAC-e inhibeeriva toime kaudu suurendavad SCFA-d oluliselt transformeerivat kasvufaktorit 1 (TGF 1) ekspressioon IEC-des spetsiifilisuse valgu 1 (SP1) transkriptsioonifaktori poolt GPR43-sõltuval viisil, soodustades seeläbi Treg-rakkude akumuleerumist ja diferentseerumist soolestikus (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA-d kutsusid GPR109a kaudu esile ka IL-10 ja aldehüüddehüdrogenaasi 1a1 (Aldh1a1) ekspressiooni soolestiku makrofaagides ja dendriitrakkudes (DC), soodustades seeläbi T-rakkude diferentseerumist Treg-rakkudeks ja pärssides Th17 rakkude areng (Singh et al. 2014). Lisaks ei soodusta palderjanhape mitte ainult Th17 rakkude suurenenud IL-10 sekretsiooni, vahendades glükolüüsi võimendamist, vaid avaldab ka HDAC-d inhibeerivat toimet IL-17 vähendamiseks. väljend, mis aitab säilitada soolestiku homöostaasi (Luu et al. 2019). Butüraat aktiveerib PR43 poolt vahendatud STAT3 ja mTOR radasid ning reguleerib üles B-lümfotsüütide poolt indutseeritud küpsemisvalgu 1 (Blimp-1) ekspressiooni Th1 rakkudes, mis omakorda soodustab IL-10 sekretsiooni ja inhibeerib põletikulist tõuget Th1 rakkudes ( Sun jt 2018). Kim et al. (2016) näitasid, et SCFA-d võivad märkimisväärselt tõsta atsetüülkoensüümi A taset ja mitokondriaalset massi B-rakkudes, seejärel soodustada palmitiinhappe sünteesi ja suurendada raku metabolismi taset, et toetada B-rakkude aktivatsiooni ja antikehade tootmist. Seda tehakse osaliselt mTOR-raja kaudu. SCFA-d suurendasid ka selliste geenide nagu Xbp1, Irf4 ja Aicda ekspressiooni, et soodustada B-rakkude diferentseerumist (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) näitasid, et atsetaadi seondumine GPR43-ga DC-des on kriitilise tähtsusega immunoglobuliini A (IgA) tootmise juhtimiseks B-rakkudes. Luu jt. (2019) leidsid, et valeraat mitte ainult ei inhibeerinud oluliselt B- (Breg) regulatiivsete rakkude apoptoosi, vaid indutseeris IL-10 sekretsiooni Bregi rakkudest, et avaldada põletikuvastast toimet, mille mehhanism arvatakse olevat seotud tugevdatud toimega. p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (p38 MAPK) glükolüüs ja aktiveerimine.

Trüptofaani metaboliidid

Cervantes-Barragan jt. (2017) leidsid, et sümbiootiline bakter Lactobacillus kasutab trüptofaani metaboliite, et aktiveerida AhR CD4+ T-rakkudes, mis omakorda vähendab transkriptsioonifaktorit ThPOK, indutseerib CD4+CD8 + topeltpositiivset intraepiteliaalset T-d. rakud soolestiku homöostaasi säilitamiseks. Trüptofaani metaboliidid soodustavad ka IL-22 transkriptsiooni T-rakkudes AhR aktiveerimise kaudu, säilitades limaskesta terviklikkuse (Gasaly et al. 2021). Lisaks võib IPA soodustada 1. tüüpi regulatoorset T-d (rakkude-rakkude diferentseerumist, mis omakorda sekreteerib kõrgel tasemel IL-10 (Aoki et al. 2018). Indool-3-piimhape kutsub esile põletikuvastase toime inhibeerides põletikueelsete Th17 rakkude polariseerumist AhR-i aktiveerival viisil (Wilck et al. 2017). Sarnaselt AhR-ga seondumisele soodustab kinureniin T-rakkude diferentseerumist CD25+FoxP3+ T-rakkudeks (Mezrich). jt 2010). Lisaks võivad trüptofaani metaboliidid GPR-sõltuval viisil esile kutsuda B-rakkude diferentseerumist, soodustades seeläbi antikehade sekretsiooni (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

SBA

Hang et al. (2019) ja Paik jt. näitasid, et 3- oksoLCA ja isoLCA inhibeerisid põletikueelsete Th17 rakkude diferentseerumist, seondudes retinoidiga seotud harvaesineva retseptoriga t (ROR t), mis omakorda vähendab IL-17a tootmist, nõrgendades soolepõletikku ( Paik jt 2022). IsoDCA seondumine FXR-iga DC-des mitte ainult ei vähenda DC-de immunostimuleerivaid omadusi, vaid suurendab raku-rakkude tootmist, tasakaalustades seeläbi immuunvastust (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA suurendab ka Treg-rakkude diferentseerumist, tekitades mitokondriaalseid reaktiivseid hapniku liike (Hang et al. 2019). Seevastu uurides geneetiliselt defektseid hiiri, Song et al. (2020) leidsid, et SBA D-vitamiini retseptori telg on kriitilise tähtsusega ROR + Tregi homöostaasi reguleerimisel soolestikus, kuid see ei ole seotud Foxp3+ Tregsi regulatsiooniga. Lisaks pärsib DCA NF-κB aktivatsiooni DC-des GPR131 poolt, mis omakorda pärsib põletikueelsete geenide, sealhulgas IL-1, IL-6 ja TNF- ekspressiooni (Hu et al. 2021).

Joonis 1. Soolestiku mikrobiota ja metaboliidid kaasasündinud immuunsuses. Soolefloora ja kaasasündinud immuunsüsteemi vahelist läbirääkimist võivad vahendada nii taimestiku metaboliidid kui ka IEC-d ja immuunrakud. SCFA-d võivad seonduda GPCR-idega, et reguleerida IEC-de ja immuunrakkude poolt põletikuvastaste ainete, nagu defensiinide ja põletikuvastaste ainete, sealhulgas TNF-i sekretsiooni. Lisaks moduleerivad SCFA-d IEC-sid mitme signaaliülekande kaudu, et soodustada limakihi tootmist. SBA reguleerib immuunainete, näiteks antimikroobsete peptiidide ekspressiooni makrofaagide ja IEC-de poolt, seondudes GPR131 ja FXR-ga. Trüptofaani metaboliidid moduleerivad immuunainete, nagu IL-22 sekretsiooni IEC-de ja ILC3-de poolt, seondudes PXR-i ja AhR-iga. IEC-d: soole epiteelirakud; SCFA-d: lühikese ahelaga rasvhapped; GPCR-id: G-valguga seotud retseptorid; IL: interleukiin; TNF-: kasvaja nekroosifaktor-; SBA: sekundaarsed sapphapped; FXR: Farnesoid X retseptor; ILC3-d: 3 kaasasündinud lümfoidrakku; PXR: Pregnane X retseptor; AhR: arüüli süsivesinike retseptor.

Taimestiku komponendid

Lisaks metaboliitidele osalevad soolestiku immuunsuse reguleerimises ka taimestiku enda komponendid. Bakteriaalne flagelliin võib aktiveerida tasulise retseptori 5 (TLR5), mis viib B-lümfotsüütide diferentseerumiseni, et toota IgA-d, et neutraliseerida patogeeni aktiivsust ja vältida nakkust (Yoo et al. 2020). Bacteroides vulgatus'e lipopolüsahhariid (LPS) stimuleerib IL-10 sekretsiooni makrofaagide poolt põletikuvastase toime saavutamiseks (Di Lorenzo et al. 2020). Lisaks võib Bacteroides fragilis'e polüsahhariid A (PSA) indutseerida inimese T-rakkude diferentseerumist Tr1-rakkudeks, mis omakorda soodustab IL-10 ekspressiooni, et säilitada soolestiku homöostaas (Arnolds et al. 2022). Bacillus subtilis'e eksopolüsahhariid (EPS) pärsib ulatuslikult T-rakkude aktivatsiooni ja reguleerib seega T-rakkude poolt vahendatud põletikulisi reaktsioone (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum rakuseina komponendi peptidoglükaan (PGN) indutseerib TGF 1 ekspressiooni DC-des TLR2-vahendatud ERK raja kaudu, soodustades Treg-rakkude tootmist soolestikus ning autokriinne TGF-Smad3 signaalimine soodustab veelgi TGF ekspressiooni (Kashiwagi et al. 2015) (joonis 2).

Joonis 2. Soolestiku mikrobiota ja metaboliidid omandatud immuunsuses. Soolefloora ja omandatud immuunsüsteemi vahelist läbirääkimist võivad vahendada taimestik ja selle metaboliidid, aga ka immuunrakud. Flora komponendid, nagu flagelliin, võivad TLR-idega seondumise kaudu reguleerida immuunrakke ja soodustada antikehade (IL-10) ja nii edasi sekretsiooni. Flora metaboliidid, nagu SCFA-d, võivad seostuda GPCR-idega, et aktiveerida erinevaid signaaliülekandeteid, mis soodustavad immuunainete (nt IL-10) sekretsiooni ja aktiveerivad immuunrakke. Trüptofaani metaboliidid reguleerivad immuunrakke, nagu B- ja T-rakud, seondudes GPR35 ja AhR-ga, soodustades põletikuvastaste vahendajate ja antikehade nagu IL-10 sekretsiooni. SBA inhibeerib põletikuliste vahendajate nagu IL-6 sekretsiooni, seondudes retseptoritega nagu FXR, soodustades Treg-rakkude teket ja supresseerides Th17 rakke. TLR: Toll-like retseptor; IL: interleukiin; SCFA-d: lühikese ahelaga rasvhapped; GPCR-id: G-valguga seotud retseptorid; SBA: sekundaarsed sapphapped; FXR: Farnesoid X retseptor; AhR: arüüli süsivesinike retseptor.

Ravimitest põhjustatud enteriit

Ravimitest põhjustatud enteriidi patofüsioloogia on üsna keeruline ja mitmefaktoriline, näiteks otsene tsütotoksilisus, muutused prostaglandiinide sünteesis ja soolestiku immuunaktivatsioon (Hamdeh et al. 2021a). Selgitades, et soolefloora stabiilsus on soolestiku immuunhomöostaasi säilitamiseks hädavajalik, on soolestiku mikrofloora häirete esilekutsumine ravimitega pälvinud erilist huvi. Soolestiku mikrobiota häired on muutused soolestiku mikrobiota koostises ja funktsioonis, millel on kahjulik mõju peremeesorganismi tervisele soolestiku mikrobiota enda kvaliteedi ja kvantiteedi muutumise, metaboolse aktiivsuse ja lokaalse jaotumise tõttu (Yoo et al. 2020), näiteks kui peremeesorganismi suurenenud vastuvõtlikkus erinevatele soolestiku ja distaalsete organite immuun-, põletikulistele ja allergilistele haigustele (Wang et al. 2019b). Seda iseloomustab patogeensete bakterite vohamine, sümbiontide kadumine ja mitmekesisuse kadu (Levy et al. 2017). Uimastitest põhjustatud enteriidi tekkes on väidetavalt oluline roll soolestiku mikrobiota häiretel ja sellest tuleneval soolestiku immuunsuse düsregulatsioonil. Järgmisena käsitletakse eraldi patogeenseid mehhanisme, mille abil tavalised ravimitest põhjustatud enteriidi põhjustavad ravimid põhjustavad soolestiku mikrobiota häireid, mis põhjustavad soolestiku immuunsüsteemi düsregulatsiooni ja sellest tulenevaid kahjustusi soolestikule.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Antibiootikumid

Olles üks levinumaid ravimitest põhjustatud enteriidi tekitajaid, on antibiootikumiresistentsuse geenide ülesreguleerimine ja antibiootikumide poolt põhjustatud resistentsete bakteritüvede tekkimine teadlaste jaoks suur rahvatervise probleem (Grattagliano et al. 2018). Eelkõige on resistentsuse geenide horisontaalne ülekanne laia toimespektriga antibiootikumide ravis tavalisem, mis soodustab suure tihedusega ravimiresistentsete patogeensete bakterite koloniseerumist ja kasvu soolestikus (Andremont et al. 2021), põhjustades immuunsüsteemi düsregulatsiooni ja soodustades nende arengut. soolepõletik. Kuna Clostridium difficile on üks levinumaid resistentseid patogeene antibiootikumidega seotud enteriidi korral (Frieri et al. 2017), võib Clostridium difficile toota toksiine, nagu TcdA ja TcdB, häirida tihedaid ühendusi ja indutseerida apoptoosi IEC-des ning soodustada põletikuliste vahendajate, nagu TNF, vabanemist. - , IL-1, IL-6 ja IL-8 makrofaagidest ja monotsüütidest ning kutsuvad esile neutrofiilide infiltratsiooni (Chandrasekaran ja Lacy 2017, Yoo et al. 2020), mis viib tüsistused nagu kõhulahtisus, pseudomembranoosne koliit, toksiline megakoolon ja isegi surm (Srisajjakul et al. 2022).

Lisaks kõigele ülaltoodule võivad antibiootikumid põhjustada soolestiku põletikulist kahjustust, põhjustades normaalse floora mitmekesisuse kadu ja düsbioosi. Kim et al. (2021) näitasid, et vankomütsiin vähendas Bacteroidetes ja Firmicutes suhtelist arvukust ning suurendas proteobakterite ja fusobakterite suhtelist arvukust. See viib SCFA-de, eriti propionaadi vähenemiseni, mis omakorda vähendab HDAC-de inhibeerivat toimet, soodustab IL-17 sekretsiooni δ T-rakkude poolt ja soodustab põletikulist protsessi (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) leidsid, et ampitsilliin vähendab hiirte ILC-des IL-22 sekretsiooni taset, häirides mikrobiootat, ning seejärel vähendab RegIII ekspressiooni ja häirib soolebarjääri funktsiooni. Teises uuringus hinnati täiskasvanute soolestiku mikrobiotot 1-nädalase amoksitsilliini-klavulaanhappe sekkumisega ja leiti Porphyromonadaceae arvukuse märkimisväärne suurenemine (MacPherson et al. 2018), mis soodustas LPS-i ja butüraadi taseme tõusu, põhjustades tõusu. IL-6 ja IL-1 sekretsioon ja IEC kahjustused (Okumura jt 2021, Si jt 2021), mis põhjustavad kõhulahtisuselaadseid defekatsioonisündmusi (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) näitasid, et inimese soolestiku lamina propria mononukleaarsete rakkude ja põletikulise soolehaigusega patsientide iNKT rakukloonide kooskultuuris vankomütsiiniga eeltöödeldud steriilse fekaaliveega (FW) ilmnes CD-s Th1/Th17 kalduvus4 + T-rakkude populatsioonid; teisest küljest põhjustas metronidasool iNKT rakkude polarisatsiooni IL10 tootmise suunas. Lõpuks jõudsid nad järeldusele, et mitmekesine antibiootikumravi võib mõjutada soolestiku mikrobiota võimet kontrollida soolepõletikku, muutes mikroobikoosluse ja mikrobiota metaboliitide struktuuri. Metronidasool põhjustab bakteroidide arvu vähenemist ning atsetaadi ja butüraadi taseme langust, mis omakorda viib Muc2, soole trefoilfaktori 3 (TFF3) ja resistiinitaolise molekuli (Relm) ekspressiooni vähenemiseni pokaalrakkudes, põhjustades sisemise limakihi õhenemist. ja soole barjääri funktsiooni häirimine (Wlodarska et al. 2011). Streptomütsiin võib suurendada limaskesta põletikulist pinget (Litvak et al. 2018), vähendades Firmicutes'i arvukust ja fermentatsiooniproduktide tootmist, et pärssida peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori (PPAR-) signaaliülekannet (Byndloss et al. 2017), häirides epiteeli hüpoksiat ja vähendades rakkude arvud. Lisaks soodustab suurenenud epiteeli hapnikuga varustamine immuunmolekulide, nagu reaktiivsed hapnikuliigid või nitraadid, sekretsiooni, mis avaldavad taimestikule oksüdatiivset stressi ja mida kasutavad isegi spetsiifilised patogeenid koloniseerimiseks (Reese et al. 2018) ja süvendavad ravimitest põhjustatud haiguste teket. enteriit.

MSPVA-d

Kliiniliselt ühe kõige sagedamini kasutatava ravimina võivad MSPVA-d põhjustada mitmesuguseid seedetrakti kõrvaltoimeid, sealhulgas verejooksu, haavandumist ja perforatsiooni (Chao et al. 2020, Cho jt 2021). Viimastel aastatel on arvukad uuringud näidanud, et sooleflooral on protsessis oluline roll (Maseda ja Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) näitasid, et diklofenak süvendab põletikku, soodustades PGN-i ja lipoteikhoehappe seondumist TLR-2-ga, moduleerides grampositiivseid baktereid, mis aktiveerib MyD88-sõltuva NF-κB signaaliülekande ning vabastab TNF- ja IL{{ 9}}. Lisaks vähendab diklofenak oluliselt Lactobacillust ja vähendab okludiini ekspressiooni, kahjustades soolebarjääri kaitsvat toimet (Liu et al. 2014, Colucci jt 2018). Indometatsiin põhjustab ravimitest põhjustatud enterokoliiti, kutsudes esile gramnegatiivsete bakterite ülekasvu, soodustades LPS-i seondumist TLR4-ga, et aktiveerida sõlmelaadne retseptorvalk 3 (NLRP3), mis viib põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF- ja IL, vabanemiseni.{19} } , ja indutseerida neutrofiilide infiltratsiooni (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori jt 2016). Maseda jt. (2019) leidsid, et indometatsiin võib põhjustada Bacteroides'i, Akkermansia ja Parasutterella arvu suurenemist ning Turicibacter'i ja Porphyromonadaceae vähenemist, mis nõrgendas kolonisatsiooniresistentsust patogeensete bakterite, nagu C. difficile, suhtes, süvendades seeläbi soolestiku homöostaasi tasakaalustamatust. Indutseerides Clostridiales'e vähenemist, võib indometatsiin põhjustada võihappe, fekaalse mutsiini ja IgA taseme vähenemist, mis omakorda kahjustab soolebarjääri funktsiooni (Kawashima et al. 2020). Need SCFA-d, nagu äädikhape ja võihape, toodeti tõenäoliselt Clostridiales orderi protseduuril heade bakteritena soolestikus, mis lagundavad seedimisele vastupidavaid sahhariide. Lisaks võib indometatsiin põhjustada enterokokkide liigset vohamist, mis sekreteerivad - glükuronidaasi (GUS) ja soodustavad seeläbi maksas modifitseeritud indometatsiini metaboliitide protsessi, suurendades ravimite ekspositsiooni soole limaskestas ja süvendades põletikulisi kahjustusi (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

Rahaturufond

Immunosupressiivse ravimina kasutatakse MMF-i laialdaselt luuüdi ja tahkete elundite siirdamisel ning mitmesuguste autoimmuunhaiguste korral (Farooqi et al. 2020). Andmed näitavad, et MMF-i saavatel patsientidel võib esineda kõhukinnisust (38%), kõhulahtisust (45%) ja koliiti (9%) (Farooqi et al. 2020). Kuigi selle aluseks olevaid mehhanisme ei ole välja selgitatud, on uuringud leidnud, et MMF-i enterotoksilisus nõuab soolestiku mikrobiota selle käivitamiseks ja säilitamiseks (Flannigan et al. 2018). MMF põhjustab Bacteroidetes ja Firmicutes (Jardou et al. 2021) arvukuse vähenemist, mis omakorda vähendab SCFA-de tootmist, vähendab HDAC-de inhibeerivat toimet, suurendab IL-6 ja IL{{8 ekspressiooni. }} kohalikes makrofaagides ja DC-des, soodustab põletikulisi protsesse ja koekahjustusi, põhjustades tüsistusi, nagu kaalulangus, kõhulahtisus ja koliit (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani jt 2021). Lisaks võib MMF osaleda LPS-i biosünteesi geenide rikastamises (Flannigan et al. 2018). Suurenenud soolestiku LPS-i tase mitte ainult ei aktiveeri TLR4, et tõhustada NF-κB signaaliraja aktivatsiooni ja soodustada TNF- ja IL-i sekretsiooni-1 (O'Mahony et al. 2022), vaid häirib ka tihedaid ühendusi või suurendab sooleepiteeli läbilaskvust. , mis kahjustab limaskesta barjääri funktsiooni (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) leidis, et MMF soodustas selektiivselt GUS geeni ekspresseerivate bakterite rikastumist hiire soolestikus (Zhang et al. 2021). Seevastu GUS regenereerib mükofenoolhapet (MPA), lõhustades MMF-i metaboliidi mükofenoolhappe glükuroniidi (MPAG), pikendades seeläbi MPA poolväärtusaega ja suurendades MPA kokkupuudet soolestikuga (Jia et al. 2018, Baghai Arassi jt 2020). ). MPA võib pärssida soolevedeliku imendumist, katkestada epiteelirakkude replikatsiooni ja isegi kahjustada üldist soolebarjääri funktsiooni, häirides tihedat ristmiku funktsiooni ja kutsudes esile massiivse raku apoptoosi, kutsudes seeläbi esile soolepõletikku (Bentata 2020).

Prootonpumba inhibiitor (PPI)

Maohappega seotud häirete raviks tavaliselt kasutatavate PPI-de ohutus on hiljuti kahtluse alla seatud. Vaatamata sellele, et PPI-sid kasutatakse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete leevendamiseks, on leitud, et need süvendavad MSPVA-de põhjustatud soolekahjustusi (Grattagliano et al. 2018). Eeldatakse, et see on seotud indooli metaboliitide tootmise vähenemisega, mis on tingitud PPI-st põhjustatud Lactobacillus johnsonii arvukuse vähenemisest, vähendades seeläbi IL-22 ja antimikroobsete peptiidide sekretsiooni (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). jt 2021). Lisaks on Yuji jt uurimus. on kindlaks tehtud, et PPI-de krooniline kasutamine võib soodustada peensoole bakterite ülekasvu (SIBO) (Naito et al. 2018). PPI-de inhibeeriv toime maohappe sekretsioonile viib maohappe kaitsebarjääri kadumiseni, võimaldades muu hulgas Streptococcus'e, Escherichia coli ja Klebsiella ülekasvu. See omakorda soodustab bakterikomponentide ja metaboliitide, nagu PGN, flagelliin ja ammoniaak, taseme tõusu (Bruno et al. 2019). PGN kasutab nukleotiidi siduvat oligomerisatsioonidomeeni (NOD), et aktiveerida NF-κB, MAPK ja kaspaas{10}} radasid ning suurendada IL-1, TNF-, IL-6, IL-i ekspressiooni. -12p40 ja IL-8 ning soodustavad rakkude (nt DC-d, neutrofiilid ja monotsüütide) immuunsüsteemi värbamist ning soodustavad põletikulist protsessi (Potrykus et al. 2021). Suurenenud flagelliini sisaldus aktiveerib üle TLR5 ja indutseerib põletikueelsete vahendajate nagu MCP-1 ja granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-CSF) ekspressiooni, mis omakorda põhjustab põletikulisi kahjustusi (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Ülaltoodud mõjud koos põhjustavad selliste sümptomite väljakujunemist nagu kaalulangus, kõhulahtisus ja malabsorptsioon (Rizzatti et al. 2017).

Uuringus leiti ka, et pikaajaliselt PPI-sid kasutavatel patsientidel oli suurem risk nakatuda patogeensete bakteritega nagu C. difficile ja kõhulahtisusega E. coli (Bruno et al. 2019), milles soolestiku mikrobiootal on oluline roll (Imhann). jt 2016). Eeldatakse, et see on seotud SCFA-de vähenemise ja LPS-i suurenemisega, mis on põhjustatud PPI-ga indutseeritud proteobakterite laienemisest, mis omakorda põhjustab tsütokiinide nagu TNF- ja IL-1 sekretsiooni, mis viib nende moodustumiseni. ja põletikulise keskkonna säilitamine (Rizzatti et al. 2017). Lisaks häirib aerotolerantsete anaeroobide vohamine epiteeli hüpoksiat ja häirib HIF-i signaaliülekannet koos TNF- ja IL-ga -1, mis viib lima tootmise vähenemiseni ja barjääride talitlushäireteni ning häirib soolestiku homöostaasi (Yoon ja Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Lisaks on Wautersi jt uurimus. (2021) leidsid seose pikaajalisest PPI-ravist põhjustatud Streptococcus'e suurenemise ja eosinofiilide infiltratsiooni vahel kaksteistsõrmiksooles, mis põhjustas veelgi düspepsiat ja muid kõrvaltoimeid.

Muud ravimid

Lisaks ülalnimetatud ravimitele võivad paljud teised ravimid põhjustada ravimitest põhjustatud enteriiti. Tsüklofosfamiid võib moduleerida muutusi soolestiku mikrobiotas, vähendades märkimisväärselt SCFA-de taset, soodustades epiteelirakkude massilist reaktiivsete hapnikuliikide tootmist (Yang et al. 2016) ja vähendades CLDN1 ja zonula occludens-1 (ZO{) mRNA taset. {4}}) (Kong et al. 2020), mis võib kahjustada soolebarjääri funktsiooni. Irinotekaanist põhjustatud soolestiku mikrobiota häired põhjustasid BA-de ja SCFA-de tootmise halvenemist (Yue et al. 2021), mis vähendas CLDN1 ekspressiooni (Wang jt 2019c), pärssis soolestiku tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist (Lee jt 2018), ja põhjustas H2S produktsiooni kahjustamise epiteeli barjääri (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) näitasid, et 5-fluorouratsiil kutsub esile soole limaskesta põletiku, soodustades Enterobacteriaceae laienemist ja koloniseerimist, mis suurendab LPS-i taset, et aktiveerida TLR4, reguleerides üles TNF mRNA ekspressiooni ja kutsudes esile leukotsüütide värbamise (Zhao et al. 2022). Lisaks võivad Enterobacteriaceae moduleerida tsirkuleerivat basaalkortikosterooni taset, et süvendada peremeesorganismi vastust põletikulistele stiimulitele (Menezes-Garcia et al. 2020). Tavaliselt kasutatavate ravimite põhjustatud immuunvastuste soolestiku mikrobiota regulatsiooni muutused on kokku võetud järgmiselt (tabel 1).

Soolestiku mikrobiota modulatsioon soolestiku immuunsusele, mida rakendatakse ravimitest põhjustatud enteriidi korral

Soolestiku mikrobiota ja soolestiku immuunsuse roll ravimitest põhjustatud enteriidi tekkes on vaieldamatu ning pakub uusi ideid diagnostiliste vahendite ja ravimeetodite kohta ravimitest põhjustatud enteriidi korral, mis on endiselt puudulikud.

Diagnostiline potentsiaal

Areneva biomarkerina sisaldavad bakteriaalsed ekstratsellulaarsed vesiikulid (BEV) patogeeniga seotud molekulaarseid mustreid, nagu PGN ja LPS (Stott et al. 2021), mis võivad olla seotud mitmete haiguste tekkega, mõjutades peremeesorganismi immuunsignaali (Yang et al. . 2022). Metagenoomiliste ja metaboolsete analüüside põhjal on teadlased leidnud, et soolestiku mikrobiota seisundit ja sellega seotud metaboliitide sekretsiooni taset saab hinnata BEV abil ning seeläbi kaudselt hinnata organismi immuunfunktsiooni (Kim et al. 2020). Tulkensi jt uuring. (2020) leidsid, et plasma BEV-tihedus oli enteriidiga patsientidel suurem kui tervetel isikutel, mis peegeldab tugevamat LPS-i aktiivsust ja oli seotud põletikueelsete vahendajate, nagu IL-6, IL-8 ja IL{6}} ülesreguleeritud ekspressiooniga. MCP-1. Seega on BEV-l potentsiaal ravimitest põhjustatud enteriidi diagnostika- ja hindamisvahendina.

Terapeutilised lähenemisviisid

Mikrobioota siirdamist saab kasutada kolooniate koostise ja funktsiooni optimeerimiseks, kandes üle tervetelt doonoritelt soolestiku mikrobiota, taastades patsiendi soolestiku mikrobiota homöostaasi ning leevendades seeläbi immuunsüsteemi düsregulatsiooni ja parandades sümptomeid (Nishida et al. 2018, Vaughn jt 2019). . Fekaalse mikrobiota siirdamine (FMT) võib leevendada 5-fluorouratsiili ja oksaliplatiini TLR-ide/MyD88/NF-κB signaaliraja poolt indutseeritud IL-1 ja TNF-i ekspressiooni ülesreguleerimist ning leevendada selliseid sümptomeid nagu kõhulahtisus (Chang et al. 2020). FMT võib suurendada ka epiteeli barjääri terviklikkust, taastades SCFA-de taseme ja soodustades tihedate ristmike avaldumist (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) näitas, et peensoole mikrobiota siirdamine põhjustas Lactobacillus spp. võrreldes ravimata hiirtega, mille tulemuseks on IFN-, TNF- ja IL-1 vähenemine ning IL-4 oluline suurenemine. Seetõttu eeldatakse, et mikrobiota siirdamine on üks ohutuid võimalusi ravimitest põhjustatud enteriidi tõhusaks raviks, kuni saadakse täiendavaid usaldusväärseid tõendeid. Probiootikumid on elus mikroorganismid, mis avaldavad soodsat mõju peremeesorganismile, moduleerides soolefloorat ja leevendades soolestiku mikrobiota häireid (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) näitasid, et Lactobacillus casei sort rhamnosus mitte ainult ei muutnud soolestiku mikrobiota häireid, vaid inhibeeris ka NF-κB aktiivsust, nõrgendades seeläbi ravimite põhjustatud TNF- ja IL-i ülesreguleerimist -6. Lactobacillus casei ja Lactobacillus paracasei pärsivad reaktiivsete hapnikuliikide ja põletikueelsete tsütokiinide liigset tootmist makrofaagide poolt, suurendades soolestiku antimikroobset aktiivsust ja tugevdades soole epiteeli barjääri (Monteros et al. 2021). Bifidobacterium longumi ja laktoferriini kombinatsioon inhibeeris soolepõletikku, moduleerides TLR-de/NF-κB rada (Fornai et al. 2020a, Fornai jt 2020b). Kokkuvõttes on probiootikumid ka ravimitest põhjustatud enteriidi ravis kuum koht.

Uurimise edenedes avastasid teadlased, et ürdiekstraktid võivad samuti mängida rolli ravimitest põhjustatud enteriidis, moduleerides soolefloorat. Qu et al. (2021) leidsid, et kääritatud ženšenn vähendas TLR4 ja NF-κB ekspressioonitasemeid, taastades soolefloora arvukuse, et leevendada koliidi sümptomeid antibiootikumidega seotud kõhulahtisusega rottidel. Schisandra chinensise polüsahhariidid kutsuvad esile Blautia ja Lachnospiraceae arvu suurenemise ning Erysipelatoclostridium'i ja Ruminococcus'e vähenemise, soodustades SCFA-de sekretsiooni, mis omakorda pärsib NF-κB raja poolt vahendatud IL{7}} ja TNF-i sekretsiooni, antibiootikumidest põhjustatud enteriidi sümptomid (Qi et al. 2019). Glycyrrhiza uralensis'e flavonoidide kogusisaldus leevendas irinotekaani poolt põhjustatud kaalulangust ja käärsoole lühenemist, moduleerides soolefloorat ning alandades TNF-, IL-1 ja IL-6 ekspressioonitasemeid (Yue et al. 2021) . Seetõttu eeldatakse, et ravimtaimedest põhjustatud enterokoliidi ravi edaspidiseks suunaks on taimsete ravimite kasutamine. Kuigi ülalpool kulutati palju ruumi ravimite poolt soolepõletiku esilekutsumisele, on vaieldamatu, et mõned ravimid võivad olla osa ravistrateegiast. Teadlased on leidnud, et stahhüoos soodustab Lactobacilluse ja Akkermansia vohamist, mis omakorda põhjustab IL-6, IL-10, IL-17a ja TNF- vähenemist, parandades soolepõletikku ( Ta jt 2020b). D-vitamiini seondumine käärsoole D-vitamiini retseptoritega suurendab kasulike bakterite arvukust ja pärsib bakterite poolt stimuleeritud NF-κB aktiivsust, vähendades soolepõletikku (Battistini et al. 2020).

Dieediga saab kontrollida ka soolefloorat, et reguleerida soolepõletikku. Vahemere dieet reguleerib metaboliitide, nagu SCFA-d ja SBA tootmist, suurendades Faecalibacterium prausnitzii ja Eubacterium'i arvukust, seejärel soodustab põletikuvastase faktori IL-10 taseme tõusu ja põletikueelsete tegurite, nagu C-reaktiivne, taset. valk, IL-2 ja IL-17 vähenevad (Ghosh et al. 2020). Kokkuvõttes vajavad teadlased täiendavat uurimist ja üldistamist, et pakkuda kliiniliseks kasutamiseks uusi strateegiaid (tabel 2).

Tabel 1. Tavaliselt kasutatavate ravimite põhjustatud soolestiku mikrobiota häired ja vastavad muutused immuunvastuses.

Tabel 1. Jätkub

Tabel 2. Ravimitest põhjustatud enteriidi ravimeetodid immuunvastuse moduleerimise teel soolestiku mikrobiota reguleerimise kaudu

Järeldused ja perspektiivid

Ravimid aitavad kaasa enteriidi tekkele, kutsudes esile soolestiku mikrobiota ja metaboliitide häireid, põhjustades põletikueelsete vahendajate sekretsiooni, põletikurakkude infiltratsiooni ja soolebarjääri kahjustusi. Teadusuuringud parandavad jätkuvalt meie arusaamist haigusest ning pakuvad uusi diagnostilisi ja ravistrateegiaid. Sellegipoolest on endiselt palju väga olulisi, kuid lahendamata küsimusi: ravimitest põhjustatud soolestiku mikrofloora ja metaboliitide häiretest põhjustatud immuunsüsteemi düsregulatsiooni protsessis tuleb veel välja selgitada palju mehhanisme. Arvestades immuunsüsteemi erinevusi, aitab humaniseeritud mudelite väljatöötamine loommudelite asendamiseks piiratud alusuuringutega kaasa selle valdkonna edusammudele (Yoo et al. 2020). Soolefloora isikupärastatud spetsiifilisusel põhinevad biomarkerid võivad aidata tuvastada riskirühma kuuluvaid isikuid ja seega suunata kliinilist uimastitarbimist. Näiteks saab ravimite tüübi ja annuse määrata pigem patsiendi taluvuse alusel ravimiga kokkupuutumise suhtes kui kliiniliste juhiste üldise järgimise ja elanikkonna keskmiste vahemike põhjal. Lisaks võib probiootikumide tundlikkuse hindamine aidata kohandada individuaalseid raviskeeme ja parandada implanteerimise tõhusust. Kokkuvõtteks võib öelda, et soolestiku mikrobiota ja soolestiku immuunsuse metaboliitide uuringud on ravimitest põhjustatud enteriidi korral paljutõotavad. Olemasolevad uuringud ei vasta siiski endiselt kliinilistele vajadustele ja veel on vaja täiendavaid uuringuid.

Viited

Abt MC, Buffe CG, Susac B et al. TLR-7 aktiveerimine suurendab IL-22-vahendatud kolonisatsiooniresistentsust vankomütsiiniresistentse enterokoki suhtes. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ jt. Mikrobiootast pärinevad indooli metaboliidid soodustavad inimese ja hiire soolestiku homöostaasi interleukiini-10 retseptorite reguleerimise kaudu. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA jt. Säästke ja parandage soolestiku mikrobiota antibiootikumide põhjustatud düsbioosi eest: tipptasemel tehnika. Drug Discovery Today 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indool-3-püroviinamarihape, arüülsüsivesinike retseptori aktivaator, pärsib hiirtel eksperimentaalset koliiti. J Immunol 2018; 201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP jt. Erinevate soolebakterite oletatavaid tsvitterioonseid kapslipolüsahhariide kodeerivate geenide katkestamine vähendab peremeesorganismi põletikuvastaste tegurite esilekutsumist. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub trükist ees. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N jt. Soolestiku mikrobioom tahkete elundite siirdamisel. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME jt. D-vitamiin moduleerib soolestiku mikrobiotat põletikuliste soolehaiguste korral. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mükofenolaat: uusimad kaasaegsed ja tugevad immunosupressiivsed ravimid täiskasvanute neerusiirdamisel: mida peaksime nende kohta teadma? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Sapphappe retseptor GPBAR1 reguleerib soolestiku makrofaagide M1/M2 fenotüüpi ja GPBAR1 aktiveerimine päästab hiired hiire koliidist. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M jt. Histoloogiliselt kahtlustatava ravimist põhjustatud koliidi käivitajad. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G jt. Prootonpumba inhibiitorid ja düsbioos: praegused teadmised ja aspektid, mida tuleb selgitada. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F jt. Mikrobioota poolt aktiveeritud PPAR-gamma signaaliülekanne pärsib düsbiootiliste Enterobacteriaceae laienemist. Teadus 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D jt. Sapphapete bakteriaalne metabolism soodustab perifeersete regulatoorsete T-rakkude teket. Loodus 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD jt. Lactobacillus reuteri indutseerib soolestiku intraepiteliaalseid CD4 (+) CD8alphaalpha (+) T-rakke. Teadus 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Toksiinide roll Clostridium difficile infektsioonis. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH jt. Fekaalse mikrobiota siirdamine hoiab ära soolekahjustuse, teemaksulaadsete retseptorite ülesreguleerimise ja 5- fluorouratsiili/oksaliplatiini põhjustatud toksilisuse kolorektaalse vähi korral. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC jt. Lactobacillus casei sordi rhamnosus probiootikum nõrgendab ennetavalt 5-fluorouratsiili/oksaliplatiini põhjustatud soolekahjustusi süngeense kolorektaalse vähi mudelis. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y jt. Berberiin leevendab mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põhjustatud soolekahjustusi, parandades soolestiku närvisüsteemi. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eosinofiilne gastriit/gastroenteriit. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Täiendava meditsiini tõhusus mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite poolt põhjustatud peensoole vigastuste korral: narratiivne ülevaade. Meditsiin (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. MSPVA-dega seotud soolekahjustuste patofüsioloogia rottidel: luminaalsed bakterid ja limaskesta põletik ennetamise sihtmärkidena. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Bacteroides vulgatus LPS-i struktuuri sidumine selle immunomoduleeriva toimega inimese rakumudelitele.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Soolebarjäär inimeste tervises ja haigustes. Int J Environ Res Rahvatervis 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z jt. Sapphappe tuumaretseptori FXR ja seedesüsteemi haigused. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N jt. Soolestiku mikrobiotast pärinevad lühikese ahelaga rasvhapped reguleerivad IL-17 tootmist hiire ja inimese soolestiku gamma-delta T-rakkudes. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mükofenolaadist põhjustatud koliit: juhtumiaruanne koos keskendunud kirjanduse ülevaatega. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK jt. Immunosupressiivse mükofenolaatmofetiili seedetrakti toksilisuse jaoks on vaja tervet mikrobiootat. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C jt. Proteinaas-aktiveeritud retseptorite 1 ja 2 roll mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite enteropaatias. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Bifidobacterium longum'i ja laktoferriini kombinatsiooni kaitsev toime NSAID-indutseeritud enteropaatia vastu. Toitumine 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiootikumiresistentsus. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Bakteriaalsete metaboliitide mõju soolestiku barjääri funktsioonile ja peremeesorganismi immuunsusele: keskendumine bakterite metabolismile ja selle tähtsusele soolepõletiku jaoks. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C jt. Butüraati tootvad bakterid, mida in vitro täiendati Crohni tõve patsiendi mikrobiotaga, suurendasid butüraadi tootmist ja suurendasid soole epiteeli barjääri terviklikkust. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB jt. Vahemere dieedi sekkumine muudab eakate inimeste soolestiku mikrobioomi, vähendades nõrkust ja parandades tervislikku seisundit: NU-AGE 1-aastane toitumissekkumine viies Euroopa riigis. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Narkootikumide põhjustatud enterokoliit: ennetamine ja juhtimine esmatasandi arstiabis. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C jt. Probiootikumid laste antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse ennetamiseks. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I jt. Bakteriaalne flagelliin, võimas immunomoduleeriv aine. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Ravimitest põhjustatud koliit. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Ülevaateartikkel: uimastitest põhjustatud peensoole vigastus. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L jt. Sapphappe metaboliidid kontrollivad TH17 ja Treg rakkude diferentseerumist. Loodus 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T jt. Kahekordne trombotsüütidevastane ravi ei mõjuta väikeses annuses aspiriinist põhjustatud peensoole limaskesta vigastuste esinemissagedust patsientidel pärast pärgarteri stenoosi perkutaanset koronaarset sekkumist: mitmekeskuseline ristlõikeuuring. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L jt. Lühikese ahelaga rasvhapped ja nende seos põletiku, glükoosi ja lipiidide metabolismi signaaliradadega. Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z jt. Stahhüoos moduleerib soolestiku mikrobiotat ja leevendab dekstraansulfaadist naatriumist põhjustatud ägedat koliiti hiirtel. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y jt. NLRP3 põletikulise aktivatsiooni mehhanismid ja selle roll NSAID-indutseeritud enteropaatias. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I jt. Soolestiku bakteriaalsete metaboliitide panus mittenakkuslike haiguste inimese immuunsüsteemi signaaliülekande rajale. Soolestiku mikroobid 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X jt. Soolestiku mikrobiota vahendatud sekundaarsed sapphapped reguleerivad dendriitrakke, et nõrgendada autoimmuunset uveiiti TGR5 signaalimise kaudu. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A jt. Prootonpumba inhibiitorid mõjutavad soolestiku mikrobioomi. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C jt. Soolestiku mikrobioomi muutumine mükofenolaadist põhjustatud enteropaatias: mõju lühikese ahelaga rasvhapete profiilile hiiremudelis. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.