Soolestiku mikrobiota ja süsteemne immuunsus tervise ja haiguste korral

Abstraktne

Imetajate soolestikku koloniseerivad triljonid mikroorganismid, mis on sümbiootilises suhtes arenenud koos peremeesorganismiga. Kuigi soolestiku mikrobiota mõju soolestiku füsioloogiale ja immuunsusele on hästi teada, viitavad üha suurenevad tõendid soole sümbiontide võtmerollile immuunrakkude reaktsioonide kontrollimisel ja arengus väljaspool soolestikku. Kuigi aluseks olevad mehhanismid, mille abil soolestiku sümbiontid mõjutavad süsteemset immuunvastust, on endiselt halvasti mõistetavad, on tõendeid nii otsese kui ka kaudse mõju kohta. Lisaks võib soolestiku mikrobiota kaasa aidata immuunvastustele, mis on seotud sooleväliste haigustega. Seega on soolestiku mikrobiota ja peremeesorganismi vahelise keeruka koostoime mõistmine nii immuunsuse kui ka inimeste tervise mõistmisel ülioluline.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Märksõnad: põletikulised haigused, soolebakterid, metaboliidid, mikrobioom, süsteemsed immuunvastused

Sissejuhatus

Imetajatel elab mitmekesine sümbiontide kogukond, mis koosneb triljonitest mikroorganismidest, mille hulka kuuluvad viirused, bakterid, seened ja algloomad, mida nimetatakse ühiselt mikrobiotaks. Mikroobid koloniseerivad imetajate peremeesorganisme kohe pärast sündi, mille tulemuseks on eluaegne sümbiootiline suhe. Kuigi need mikroorganismid esinevad mitmes kohas, sealhulgas nahas, kopsudes ja seedetraktis, asub valdav enamus sümbiootilisi baktereid soolestiku distaalses piirkonnas (1, 2). Tervetel täiskasvanutel koosneb soolestiku mikrobioot neljast peamisest sugukonnast, nimelt Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria ja Proteobacteria (3). Nendesse suguharudesse kuuluvad bakteriliigid varieeruvad piki sooletrakti, peegeldades tõenäoliselt erinevat mikrokeskkonda ja toitainete kättesaadavust soolestiku erinevates osades, mis soodustavad konkreetsete bakteritaksonite kasvu (3, 4). Samuti on mikrobiota koostises märkimisväärne heterogeensus erinevates geograafilistes piirkondades asuvate tervete inimeste seas ja populatsioonide vahel, mis võib kaasa aidata tervete ja haigete inimeste immuunvastuste suurele varieeruvusele (5, 6). Soolestiku mikrobiota olulist rolli peremeesorganismi füsioloogia ja haiguste reguleerimisel postuleeris üle saja aasta tagasi Vene zooloog Élie Metchnikoff (7). Nüüd teame, et seedetraktis elavatel mikroobidel on suur mõju peremeesorganismi füsioloogiale, sealhulgas toidu seedimisele ja imendumisele, mikroelementide biosünteesile ja kaitsele patogeenide koloniseerimise eest (2, 8). Lisaks võivad sümbiondid toimida lokaalselt, et kujundada immuunrakkude koostist ja funktsiooni soolestiku kudedes (1, 9). Tõendid näitavad, et soolebakterid võivad ka eemalt toimida, et mõjutada peremeesorganismi immuunvastuseid, mis on olulised peremeesorganismi kaitseks ja haiguste patogeneesiks. Selles ülevaates käsitleme otseseid ja kaudseid mehhanisme, mille abil soole sümbiontid reguleerivad immuunsust ja immuunsüsteemiga seotud haigusi soolestikust kaugemates kohtades, eriti maksas, kopsudes ja ajus.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Soolestiku mikrobiota juhitud mehhanismid süsteemses immuunsuses

Soolestiku mikrobiota roll nii soolestiku kui ka süsteemse immuunsüsteemi arengus ilmnes esmakordselt uuringutes iduvabade loomadega, mis näitasid mitmeid immunoloogilisi kõrvalekaldeid mitte ainult soole limaskestas, vaid ka lümfoidstruktuurides süsteemsetes kohtades (10, 11). ). Mikroobivabadel hiirtel on defekte ka immunoglobuliinide tootmisel, antimikroobsete molekulide ekspressioonil, T-rakkude kaubitsemisel ja patogeeni kliirensil pärast süsteemset nakatumist (12–15). Kuigi täpne mehhanism, mille abil soolestiku mikrobiota aitab kaasa immuunvastuste tekkele kaugetes kohtades, on endiselt halvasti mõistetav, viitavad senised uuringud esiteks otsesele mehhanismile soolestiku mikroobide, nende komponentide ja/või nende metaboliitide vereringesse translokatsiooni kaudu ja teiseks. , kaudne mehhanism, mille puhul epiteeli-, strooma- või immuunrakkude stimuleerimine soolestikus põhjustab allavoolu reaktsioone, mis edastatakse süsteemselt.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Otsesed mikroobsed mehhanismid

Bakterite ja nende komponentide translokatsioon

Vaatamata sellele, et soolestiku sümbiontid ja nende komponendid asuvad soolestiku luumenis, võivad nad liikuda üle epiteeli, et reguleerida immuunvastuseid väljaspool soolestikku (joonis 1). Käärsooles koosneb paks limabarjäär kahest selgelt eristuvast kihist, mis piiravad potentsiaalselt kahjulike mikroorganismide ligipääsu limaskesta pinnale (16, 17). Peensoolel puudub aga hästi piiritletud limakiht (18), mis võib seletada peensoole mikroobide, nagu Enterobacteriaceae ja Lactobacillaceae liikmed, tuvastamist süsteemsetes kudedes homöostaatilistes tingimustes nii inimestel kui ka loomadel (19, 20). Nende mikroobide struktuurselt konserveerunud komponendid, mida nimetatakse mikroobidega seotud molekulaarseteks mustriteks (MAMP), nagu lipopolüsahhariid (LPS) ja peptidoglükaan (PGN), võivad samuti liikuda üle soolebarjääri ja stimuleerida mustrituvastuse retseptoreid (PRR), sealhulgas Toll. -sarnased retseptorid (TLR) ja nukleotiide siduvad oligomerisatsioonidomeenilaadsed retseptorid (NLR), et mõjutada vereloomet ja immuunvastuseid kaugemates kudedes (21) (joonis 2). Luuüdi on esmane nišš, mis toetab vereloome tüvi- ja eellasrakkude (HSPC) funktsiooni ning immuunrakkude funktsiooni, mis mobiliseeruvad ja laienevad vastuseks infektsioonile (22, 23). Hiirte ravi laia toimespektriga antibiootikumidega põhjustas HSPC kogumi osalise ammendumise (24). Veelgi enam, iduvabadel hiirtel oli luuüdis vähenenud HSPC alamhulk võrreldes spetsiifiliste patogeenivabade (SPF) loomadega (25). Iduvabade hiirte HSPC-sid saab taastada dglutamüülmesodiaminopimeelhappe (iE-DAP) süsteemse manustamisega, bakteriaalse dipeptiidiga, mis stimuleeris nukleotiide siduvat oligomerisatsioonidomeeni sisaldavat valku 1 (NOD1) ja luuüdi stroomarakke. HSPC rakke toetavate tsütokiinide sekreteerimiseks (joonis 2) (25). Lisaks on müeloidrakkude areng luuüdis iduvabadel hiirtel häiritud, mille tulemuseks on monotsüütide, makrofaagide ja neutrofiilide arvu vähenemine põrnas ja maksas (26). Iduvabade hiirte koloniseerimine SPF-hiirte mikrobiotaga või suukaudne toitmine MAMP-idega, kuid mitte lühikese ahelaga rasvhapetega (SCFA), võib taastada normaalse müelopoeesi (26).

Lisaks luuüdi müelopoeesi reguleerimisele reguleerivad süsteemsed TLR ligandid monotsüütide väljumist luuüdist, kutsudes esile monotsüütide kemotaktilise valgu -1 (MCP-1) stroomas (27). Lisaks säilitab soolestiku mikrobiota põrna makrofaagide populatsiooni, mis on saadud embrüonaalse munakollase koti müeloidsetest eellastest (26, 28). Tsirkuleerivad soolestiku mikrobiotast pärinevad mikroobikomponendid soodustavad TLR-signaali kaudu luuüdis püsiseisundi granulopoeesi (joonis 2) (29, 30). Samamoodi on vastsündinute koloniseerimine ema mikrobiota poolt vajalik perifeersete neutrofiilide ja granulotsüütide/makrofaagidega piiratud eellasrakkude normaalse sageduse jaoks luuüdis (31). Seda neutrofiilide homöostaasi reguleerimist vastsündinute mikrobiota poolt vahendas LPS-i poolt indutseeritud IL-17 tootmine soolestiku 3. rühma kaasasündinud lümfoidrakkude (ILC3) poolt, mis omakorda suurendas granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-) taset. CSF) granulopoeesi korral (31). Kooskõlas nende tähelepanekutega indutseeris LPS ja CpG seotus vastavalt TLR4 ja TLR9-ga tõhusalt IL-23 ja IL-1 ekspressiooni soolestiku C–X3 –C kemokiini retseptori 1 (CX3 CR1)+ mononukleaarsete poolt. ILC3 aktiivsuseks vajalikud fagotsüüdid (32).

Joonis 1. Võimalikud otsesed mikroobsed mehhanismid süsteemses immuunsuses. Soolestiku mikrobiota võib aidata kaasa immuunvastustele kaugetes kohtades otseste mehhanismide kaudu, nagu soolestiku mikroobide ja/või nende komponentide või nende metaboliitide ümberpaigutamine vereringesse ja süsteemsetesse organitesse. BM, luuüdi; DP, topeltpositiivne; MΦ, makrofaag; ROS, reaktiivsed hapniku liigid; VEGF-B, veresoonte endoteeli kasvufaktor B.

Joonis 2. Soolestiku mikrobiota reguleerib vereloomet ja immuunsust. Mikrobioota kontrollib luuüdi (BM) hematopoeesi mitme protsessi kaudu. Flt3L, FMS-sarnane türosiinkinaasi 3 ligand; SCF, tüvirakufaktor; THPO, trombopoetiin.

Lisaks suurendas NOD1 stimuleerimine vereringesse sisenenud soolestiku mikrobiotast pärineva PGN-ga luuüdist pärinevate neutrofiilide bakterite tapmise võimet, et kontrollida pneumokokkinfektsioonist põhjustatud sepsist (33). Soolestiku mikrobiota võib säilitada ka eraldiseisvat vananenud neutrofiilide alamhulka, mida iseloomustab suurenenud põletikuvastane aktiivsus (34). Neutrofiilide vananemine on osaliselt ajendatud MAMP-ide ja TLR-MyD88 (müeloidse diferentseerumise esmase vastuse 88) signaaliradadest (joonis 2). Mikrobioota kahanemine vähendas ringlevate vananenud neutrofiilide sagedust ja hoidis ära põletikust tingitud koekahjustused sirprakulise haiguse ja septilise šoki ajal (34). Need andmed näitavad ühiselt, et puutumatu soolestiku mikrobiota keerukus ja süsteemsete mikroobsete signaalide kaasasündinud tunnetamine on neutrofiilide säilimise ja funktsiooni jaoks kriitilise tähtsusega. Pärast soolestikust translokatsiooni pääsevad bakterisümbiondid ja MAMP-id portaalveeni kaudu maksa (joonis 1). Elusid, metaboolselt aktiivseid baktereid saab tuvastada tervete inimeste perifeersetes kudedes, sealhulgas mesenteriaalsetes lümfisõlmedes (MLN), kopsudes, munasarjades ja rinnas (19, 35–37). Kuna MLN-id ja maks toimivad tulemüürina, et hoida ära tsirkuleerivate mikroobide väikese alamhulga süsteemset levikut püsiseisundis (38, 39), võib elusate ja metaboolselt aktiivsete organismide esinemine perifeersetes organites olla sekundaarne soolestiku häirete tõttu. barjäär. Selle probleemi lahendamiseks on aga vaja täiendavat tööd. Bakteriaalsete sümbiontide ja nende komponentide, nagu LPS, translokatsioon paraneb krooniliste maksahäiretega patsientidel, nagu tsirroos, alkohoolne maksahaigus (ALD) ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD), mis on seotud soolestiku suurenenud läbilaskvusega. (40, 41). LPS-i saab tuvastada nii loomade kui ka maksahaigusega patsientide veres (42, 43). Lisaks olid Tlr4-/- hiired mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) toitumismudelis kaitstud maksapõletiku ja maksa lipiidide kogunemise eest (44, 45).

Maksas näivad MAMP-id, nagu LPS, suurendavat maksapõletikku ja haiguse progresseerumist TLR-i stimuleerimise kaudu Kupfferi rakkudes (46–48) (joonis 1). Kupfferi rakkude stimuleerimine TLR4/TLR9 signaaliülekande kaudu võib kaasa tuua maksatuumori nekroosifaktori (TNF) ekspressiooni ülesreguleerimise, mis omakorda soodustab NASH progresseerumist hiirtel (49). Samamoodi on ALD ja NAFLD progresseerumisega inimestel ja loomadel seostatud soolestiku bakterite või MAMP-ide translokatsiooni kroonilise alkoholitarbimise või muude stiimulite, näiteks toitumistegurite põhjustatud soolebarjääri katkemise tõttu (50, 51). Kuigi mehhanism on endiselt halvasti mõistetav, on oletatud, et endotokseemia ja sellele järgnev TLR{9}}sõltuv Kupfferi rakkude aktivatsioon ning NLRP3 põletikulise toime aktiveerimine soodustavad maksapõletikku, steatoosi ja fibroosi (47, 52–54). Seos soolestiku mikrobiota ja maksahaiguste vahel on aga endiselt halvasti mõistetav. Bakteriaalsed sümbiontid näivad soodustavat soolebarjääri düsfunktsiooni, kuna antibiootikumravi vähendab soolestiku läbilaskvust ja sellele järgnevat maksakahjustust, mida seostati tiheda ühendusega valkude suurenenud ekspressiooni ja nõrgenenud maksa tähtrakkude aktivatsiooniga (55). Kuigi need tõendid viitavad sellele, et kahjustatud barjäärifunktsioon aitab otseselt kaasa haiguse progresseerumisele, võib maksakahjustus põhjustada ka soolebarjääri terviklikkuse kaotust, kuigi mehhanismi ei mõisteta täielikult (56). Seega on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada seost soole läbilaskvuse ja maksapõletiku vahel.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Mikroobsed metaboliidid

Soolestikus tekkivad mikroobsed metaboliidid võivad siseneda vereringesse ja mõjutada peremeesorganismi immuunvastuseid kaugemates kohtades (joonis 1). Soolestiku mikroobid toodavad laias valikus metaboliite, mida saab laias laastus jagada kolme põhirühma: (i) metaboliidid, mis tekivad mikroobse fermentatsiooni/toidukomponentide lagunemise teel, (ii) peremeesorganismist pärinevad metaboliidid, mis läbivad mikroobse modifikatsiooni ja (iii) de novo biosüntees. mikroobsetest metaboliitidest (57). Taimse päritoluga polüsahhariidide mikroobse kääritamise teel toodetud SCFA-d on sooleepiteelirakkude energiaallikaks, kuid neil on ka immunomoduleerivad omadused (9). Suurem osa soolestikus toodetud SCFA-dest on pärit anaeroobsetest bakteritest, näiteks Bacteroidaceae, Ruminococcaceae ja Lachnospiraceae perekondadest (58). Soole kõige levinumad SCFA-d – propionaat, butüraat ja atsetaat – annavad signaali läbi mitme G-valguga seotud retseptori (GPCR), sealhulgas GPR43, GPR41 ja GPR109A, mida ekspresseerivad nii immuunrakud kui ka epiteelirakud (9). Kui GPR43 tunneb ära kõik kolm SCFA-d, siis GPR41 aktiveerib propionaat ja butüraat ning GPR109A tunneb ära ainult butüraadi (59, 60). Nii limaskestade kui ka perifeersed põletikulised reaktsioonid olid iduvabadel ja Gpr43–/– hiirtel düsreguleeritud, mis viitab sellele, et GPR43 stimuleerimine SCFA-de poolt avaldab homöostaatilistes tingimustes üliolulisi immunomoduleerivaid omadusi (61).

Loomkatsetes reguleerivad SCFA-d käärsoole regulatoorsete T (Treg) rakkude laienemist ja supresseerivat funktsiooni GPR43 kaudu (62). Need Treg-rakkude SCFA-vahendatud immuunsüsteemi reguleerivad omadused laienevad ka kesknärvisüsteemile (KNS) (joonis 1) (63). SCFA-d võivad reguleerida limaskesta immuunvastuseid erinevates barjäärides, sealhulgas soolestikus ja kopsudes, stimuleerides teisi GPCR-e, nagu GPR109A ja GPR41 (60, 64). SCFA-d võivad mõjutada ka immuunvastuseid, pärssides histooni-deatsetülaase (HDAC) (65). Loommudelites ja inimrakkudes in vitro võib SCFA-vahendatud HDAC-de inhibeerimine soodustada põletikuvastast fenotüüpi mitmesugustes perifeersetes kudedes paiknevates immuunrakkudes (64–69). SCFA-de roll soolestiku homöostaasi edendamisel käärsoole FOXP3+ Treg-rakkude reguleerimise kaudu on hästi teada (62, 70–73), kuid SCFA-põhine HDAC-de inhibeerimine suurendab ka Treg-rakkude arvu ja funktsiooni kopsud (74). SCFA-d võivad mõjutada ka B-rakkude vastuseid soolestikus, MLN-des ja põrnas (75). Kuigi mehhanism, mille abil SCFA-d reguleerivad B-rakke, on endiselt halvasti mõistetav, võivad SCFA-d suurendada B-rakkude metabolismi, vähemalt osaliselt 5' AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) ja imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi reguleerimise kaudu (75). . Teine oluline mikroobsete metaboliitide klass, mis on saadud toiduainete metabolismist, on arüülsüsivesinike retseptorit (AHR) aktiveerivad trüptofaani metaboliidid (joonis 1). AHR on ligandiga indutseeritav transkriptsioonifaktor, mida ekspresseerivad mitmed rakutüübid, sealhulgas immuunrakud ja epiteelirakud (76). AHR-i aktiveerimine reguleerib soolestiku lümfoidsete folliikulite sünnijärgset arengut ja IL-22-tootmise retinoehappe retseptoriga seotud orb retseptor-t (ROR t)+ ILC3 laienemist (77). Kuigi IL-22 toimib peamiselt soolestikus, soodustades soolestiku homöostaasi ja andes resistentsust enteraalsete patogeenide vastu (77), võib IL-22 avaldada ka hiirtel süsteemset toimet. Näiteks võib IL-22 indutseerida hepatotsüüte tootma antimikroobseid molekule, mis kaitsevad süsteemsete bakteriaalsete infektsioonide eest (78). Seega on mikrobiootast pärinevad trüptofaani metaboliidid üliolulised soolebarjääri säilitamiseks ning kaitseks limaskestade ja süsteemsete infektsioonide eest.

Trimetüülamiin (TMA) on teine ​​dieedist tulenev mikroobne metaboliit. Soolestiku mikrobiota metaboliseerib toidu lipiidi, fosfatidüülkoliini, TMA-ks, mis metaboliseeritakse edasi maksaensüümide poolt, tekitades trimetüülamiin-N-oksiidi (TMAO) (joonis 1) (79). See rada on eriti oluline ateroskleroosi tekkeks, kuna dieedi lisamine koliini või TMAO-ga soodustab vahuste makrofaagide ja aterosklerootiliste naastude teket ateroskleroosile kalduvatel Apoe–/– hiirtel (80). Nendel tähelepanekutel on märkimisväärne kliiniline mõju, kuna mikrobiotast pärineva TMA väikesemolekulilise inhibiitori manustamine vähendas ateroskleroosi teket Apoe-/- hiirtel (81). Mikroobid võivad samuti muuta peremeesorganismist pärinevaid metaboliite, mis võivad mõjutada süsteemseid immuunvastuseid. Näiteks primaarsed sapphapped (BA-d) sünteesitakse maksas kolesteroolist ja neid muudetakse edasi konjugeerimise teel glütsiini või tauriiniga (82). Vastuseks toidu allaneelamisele vabanevad konjugeeritud primaarsed BA-d peensoolde, kus need võivad läbida dekonjugatsiooni sappsoola hüdrolaasi (BSH) ekspresseerivate bakteritega, mis hõlmavad perekondadesse Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium ja Bacteroides (83). Enamik BA-sid imendub niudesooles ja transporditakse maksa enterohepaatilise tsirkulatsiooni kaudu, samas kui dekonjugeeritud BA-d, mis ei imendu, jõuavad distaalsesse soolde, kus nad läbivad mitmeid modifikatsioone, sealhulgas 7 ja/või -dehüdroksüülimist piiratud bakterite alamhulga poolt. liigid sekundaarsete BA-de tekitamiseks (83, 84). Kuigi BA-de põhiülesanne on soodustada toidu lipiidide emulgeerimist ja imendumist (82), võivad BA-d reguleerida ka metaboolseid ja immuunvastuseid soolestikus ja kaugemates elundites, stimuleerides mitmeid peremeesorganismi tuuma- ja GPCR-e, sealhulgas farnesoid x retseptorit (FXR). ja Takeda G-valguga seotud retseptor 5 (TGR5) (joonis 1) (85). FXR ekspresseerub peamiselt sooleepiteelirakkudes ja hepatotsüütides ning seda aktiveerivad peamiselt primaarsed BA-d (86–88). Seevastu TGR5 ekspresseerivad mitmesugused rakud, sealhulgas makrofaagid ja Kupfferi rakud, ning neid aktiveerivad peamiselt sekundaarsed BA-d (89–92). FXR-i ja TGR5 kaudu edastamine võib mõjutada nii immuunprotsesse kui ka metaboolseid teid, stimuleerides epiteelirakke, makrofaage ja Kupfferi rakke maksahaiguste ja insuliiniresistentsuse loommudelites (93–98). Arvestades BA-de rolli metaboolsete ja immuunvastuste reguleerimisel, on mikrobiootast sõltuvad BA signaalirajad tervise parandamiseks asjakohane valdkond. TGR5 ja FXR aktiveerimise sihtimise kasulikud mõjud nõuavad aga täiendavat uurimist, sealhulgas suuremahulisi inimuuringuid. Mikroobid võivad sünteesida ka metaboliite, nagu riboflaviin, B-rühma vitamiin, mis on raku ainevahetuse oluline komponent (joonis 1) (99). Limaskestaga seotud invariantsete T-rakkude (MAIT) invariantne T-raku antigeeni retseptor tunneb ära mikroobsed B2-vitamiini metaboliidid, nagu riboflaviini prekursor 5-A-RU, mis on seotud antigeeni esitleva molekuliga MHC I klassi (MHCI) seotud valk 1 (MR1) (100). Varases eas läbivad soolestiku bakteritest pärinevad riboflaviini metaboliidid limaskesta barjääri, et jõuda harknääre, kus nad stimuleerivad tümotsüüte, et juhtida MAIT-rakkude arengut (101, 102). MAIT-rakud on kaasasündinud lümfotsüüdid, mis on inimese ja hiire nahas väga rikastatud ja reageerivad kiiresti patogeenidele (101). Iduvabade hiirte koloniseerimine spetsiifiliste soolebakteriliikidega, nagu Proteus mirabilis ja Klebsiella oxytoca, mis ekspresseerivad geene, mis kodeerivad riboflaviini sünteesivaid ensüüme, võib taastada MAIT-rakkude arvu nahas (101). Kuigi MAIT-rakud osalevad patogeeni kliirensis, tuleb mikrobiotast pärinevate riboflaviini metaboliitide panust peremeesorganismi kaitsereaktsioonidesse veel selgitada.

Kaudsed mikroobsed mehhanismid

Soolestiku mikrobiota võib toimida soolerakkudele, mis omakorda edastavad mikroobide signaale distaalselt, et mõjutada perifeerseid elundeid vähemalt kolme mehhanismi kaudu: (i) soolestiku mikrobiota saab reguleerida epiteelirakkudest, makrofaagidest või dendriitidest pärinevate rakkude tootmist. rakust (DC) pärinevad tegurid, mis soodustavad T-rakkude aktivatsiooni ja polarisatsiooni; (ii) soolestiku mikroobid võivad reguleerida immuunrakkude liikumist soolestikust kaugematesse kudedesse ja (iii) enteraalsed sümbiondid võivad soodustada antikehade tootmist süsteemselt, moduleerides B-raku vastuseid soole lümfoidkoes.

T-rakkude polarisatsioon

Kõige paremini iseloomustatud näide sellest, kuidas soolestiku sümbiontid võivad toimida sooleepiteelirakkudele ja antigeeni esitlevatele rakkudele (APC-dele), et reguleerida T-rakkude aktivatsiooni ja polarisatsiooni, on segmenteeritud filamentne bakter (SFB) (103, 104). Homöostaatilistes tingimustes indutseerib SFB intiimne adhesioon niudesoole terminaalse epiteeliga molekulide, näiteks seerumi amüloid-A valkude (SAA) tootmist ja mikroobsete valkude ülekandumist endotsütoosi kaudu külgnevatesse sooleepiteelirakkudesse (IEC), mis käivitab kohalikud DC-d ja makrofaagid, et soodustada T-abistaja 17 (TH17) rakkude diferentseerumist (105–109). Pärast SFB koloniseerimist ekspresseerivad enamik lamina propria TH17 rakke SFB antigeenide suhtes spetsiifilisi T-raku antigeeni retseptoreid, mida vahendab SFB antigeenide MHCII-sõltuv esitus CD11c+ DC-de kaudu. Kuigi mikrobiotast sõltuvad TH17 rakud toimivad peamiselt soolestikus, näib, et SFB-vahendatud TH17 rakkude indutseerimine kaitseb peremeesorganismi kopsuinfektsioonide eest (103, 110, 111). Näiteks on SFB+ kompleksse mikrobiotaga hiired resistentsed Staphylococcus aureuse kopsupõletiku suhtes võrreldes SFB-loomadega, mis korreleerus TH17--ga seotud tsütokiinide esinemisega bronhoalveolaarses loputusvedelikus (110). Samamoodi põhjustas SFB-ga koloniseerimine TH17 rakkude akumuleerumist kopsudesse seeninfektsioonide ajal (111). Kuigi need leiud viitavad SFB-le C57BL / 6 hiirte vastuvõtlikkuses kopsuinfektsioonile, on erinevate tootjate hiirte võrdlemine, kellel võib olla teatav geneetiline varieeruvus, tulemuste tõlgendamisel segane tegur. Veelgi enam, kuigi jääb ebaselgeks, kas soolestikust pärinevad TH17 rakud vahendavad nendes mudelites kaitset bakteriaalsete ja seente kopsuinfektsioonide vastu, saab SFB stimulatsioonist tulenevaid soolestiku C-C kemokiini retseptor 6 (CCR6)+ TH17 rakke tugevate vahendite abil kopsudesse värvata. C-C kemokiini ligandi 20 (CCL20, mis seob CCR6) kohalik tootmine, kus need soodustavad kopsupatoloogiat autoimmuunse artriidi mudelis (112). Kokkuvõttes näitavad need leiud, et TH17 rakkude funktsioon väljaspool soolestikku on kontekstist sõltuv ja varieerub sõltuvalt nende keskkonnast suuresti.

Valitud soolestiku mikrobiota liikmed mängivad ekstratüümsete FOXP{0}} Treg (Treg) rakkude arengus olulist rolli, kuna nende T-raku antigeeni retseptorid tunnevad erinevalt Tregist ära soolestiku bakteriaalsed antigeenid, sealhulgas need, mida ekspresseerivad Clostridium, Parabacteroides ja Helicobacter liigid. teistes kudedes leitud rakud (113–115). Lisaks suurendas Clostridiumi liikide koloniseerimine soole lima kihis transformeeriva kasvufaktori (TGF ) ja indoleamiin-2, 3-dioksügenaasi (IDO) epiteeli sekretsiooni, mis soodustas Treg-rakkude akumulatsiooni ja piiras süsteemseid IgE vastuseid (72, 116). ). Lisaks põhjustas Treg-rakkude selektiivne ablatsioon pärast intronilise Foxp3 võimendaja konserveeritud mittekodeeriva järjestuse 1 (CNS1) kustutamist spontaansete 2. tüüpi immuunsüsteemiga seotud patoloogiate tekkeni sooletraktis ja kopsudes (117). Kuigi tüümuse Treg-rakud on süsteemse autoimmuunsuse kontrollimiseks piisavad, on perifeerselt haritud Treg-rakkudel limaskestabarjäärides mõned mitteliigsed immunosupressiivsed funktsioonid (117, 118). FOXP3+ Treg-rakke säilitab ka retinoehape (RA), mida sünteesivad soole APC-d aldehüüddehüdrogenaasi (ALDH) aktiivsuse kaudu (119). Huvitav on see, et vagaalsete sensoorsete aferentide häired põhjustavad Treg-rakkude arvu vähenemist soolestikus, mis langeb kokku APC-de nõrgestatud ALDH ekspressiooniga (120). APC-d võivad reageerida otse neurotransmitteritele muskariini atsetüülkoliini retseptorite seotuse kaudu, mis soodustab ALDH ekspressiooni (120). Neuraalne kaar, mis reguleerib käärsoole Treg-rakke, algab maksas, kus maksa vagaalsed sensoorsed aferendid edastavad signaale soolestiku keskkonnast vasaku sõlme ganglioni kaudu ajutüvesse ja lõpuks vagaalsed eferentsid ja enteraalsed neuronid, mis suurendavad APC ALDH aktiivsust (120). Oluline on see, et maksa-aju-soolestiku reflekskaar, mis säilitab soolestiku Treg-rakke, näib hõlmavat mikroobseid signaale, kuna maksavagotoomiaga hiirte vastuvõtlikkus koliidile ei muutu antibiootikumidega ravitud hiirtel ja MyD{24}}puudulikel hiirtel (120).

Immuunrakkude kaubitsemine

Soolestiku mikrobiota võib mõjutada ka süsteemseid immuunvastuseid, reguleerides immuunrakkude kaubitsemist (joonis 3). Näiteks võib soolest pärinevate põletikuliste IL-25--indutseeritud või helmintidest põhjustatud põletikuliste ILC2-de alamhulk migreeruda kopsudesse sfingosiin1-fosfaadi poolt vahendatud kemotaksise kaudu (121). ILC2-de elunditevaheline migratsioon näib olevat mikrobiootast sõltuv; antibiootikumravi ajal säilib suurem osa kopsude ILC2-dest paikselt iseenesliku uuenemise teel vastusena Nippostrongylus brasiliens'i infektsioonile (122, 123). Kopsudes võivad ILC2-d aidata kaasa helmintidevastasele kaitsele ja kudede paranemisele (121).

Joonis 3. Soolestiku mikrobiota kaudne mõju süsteemsele immuunsusele. Soolestiku mikrobiota võib moduleerida peremeesorganismi süsteemset immuunsust mitme kaudse mehhanismi kaudu epiteeli- ja immuunrakkude lokaalse stimuleerimise kaudu, mis seejärel edastatakse distaalsetesse kohtadesse. GALT, soolestikuga seotud lümfoidkude; MATE, mikroobse adhesiooni poolt käivitatud endotsütoos.

Veelgi enam, autoimmuunse artriidi mudelis põhjustas iduvabade hiirte koloniseerimine TH17--indutseeriva SFB-ga aktiveeritud TH17 rakkude kaubitsemise soolestikust põrna, kus need stimuleerivad germinaalse keskuse (GC) moodustumist ja tootmist. autoantikehadest (124). Siiski jääb ebaselgeks mehhanism, mille abil soolestikuga trükitud TH17 rakkude populatsioon põrnas säilib ja kas see juhtub tavapäraselt peetavatel loomadel. SFB võib süvendada ka hiirtel süsteemset artriiti, suunates Peyeri plaastri T follikulaarse abistaja (TFH) rakkude diferentseerumist ja väljumist süsteemsetesse kohtadesse, kus need võivad esile kutsuda autoantikehade vastuseid (125). Erinevalt nendest tähelepanekutest jäid SFB poolt esile kutsutud homöostaatilised TH17 rakud erinevalt soolestiku patogeeni Citrobacter rodentium indutseeritud rakkudest mittepatogeensesse olekusse ega osalenud põletikulistes reaktsioonides (126). Seega on SFB roll patogeensete TH17 rakkude ja süsteemsete immuunvastuste esilekutsumisel vastuoluline ja pole täielikult mõistetav. SFB võib samuti soodustada Peyeri plaastri TFH rakkude diferentseerumist, piirates IL-2 juurdepääsu CD4+ T-rakkudele ja suurendades B-rakulise lümfoomi 6 (Bcl-6), TFH, ekspressiooni. raku põhiregulaator, DC-des (125). Nendes uuringutes kutsus SFB esile Peyeri plaastrist pärinevate TFH-rakkude esinemise süsteemsetes lümfoidkudedes (125), mis viitab sellele, et Peyeri plaastri TFH-rakud võivad süsteemsete immuunvastuste reguleerimiseks distaalselt edastada mikroobseid signaale.

B-rakkude vastuste reguleerimine

Soolestiku mikrobiota reguleerib ka B-liini küpsemist, kuna iduvabadel hiirtel on kahjustatud lümfoidstruktuurid ja vähenenud seerumi immunoglobuliinide kontsentratsioon (joonis 3) (12). Soolesümbiondid stimuleerivad sooleepiteelirakke ja lamina propria DC-sid eritama selliseid tegureid nagu TNF, indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas (iNOS), B-rakke aktiveeriv faktor (BAFF) ja proliferatsiooni indutseeriv ligand (APRIL), mis soodustavad immunoglobuliinide indutseerimist. A (IgA)+ B-rakud ja plasmarakkude diferentseerumine (127–130). Kuigi suurem osa polümeersest IgA-st toodetakse soolestikuga seotud lümfoidkoes ja transtsütoos soole luumenisse, on distaalsetes kohtades tuvastatud IgA+ rakke, mida juhendavad soolestikust pärinevad antigeenid (131). Eelkõige võivad mitmed Proteobakterite perekonna liikmed soodustada T-rakkudest sõltuvaid süsteemseid IgA vastuseid ja indutseerida IgA-d sekreteerivaid plasmarakke luuüdis, mis võib anda kaitse bakteriaalse sepsise eest (131). Moduleerides B-liini küpsemist, võib soolestiku mikrobiota reguleerida ka mikroobide suhtes reaktiivsete immunoglobuliinide repertuaari mitmekesistamist. Rekombinaasi aktiveerivat geeni (RAG)--, mis ekspresseerib varajasi B-rakke, mis läbivad aktiivse V(D)J rekombinatsiooni, saab jälgida soolestiku lamina proprias võõrutamise ajal, mis langes kokku soolestiku mikroobide kogukonna märgatava laienemisega (132). Iduvabade loomade koloniseerimine tavapärase mikrobiotaga võõrutamise ajal tõi kaasa pro-B-rakkude rikastamise soolestiku lamina proprias ja luuüdis (132). Nimelt tõusis B-raku immunoglobuliinide mitmekesistumine tavapäraselt iduvabade hiirte soolestiku lamina proprias selektiivselt, kuid mitte süsteemsetes kohtades, mis toob esile kriitilise perioodi, mil soolestiku mikrobiota kujundab kohalikku immuuneelset B-rakkude repertuaari (132). . Lisaks soodustab varajane kokkupuude sümbiontidega ka IgG repertuaari mitmekesisust, mis on vajalik optimaalseks süsteemseks bakteriaalseks resistentsuseks (133). Seega võivad soolestiku sümbiontid aidata kaasa peremeesorganismi süsteemsele immuunsusele, mitmekesistades immuuneelseid B-rakkude repertuaare antibakteriaalse reaktiivsusega.

Soole sümbiontid võivad esile kutsuda IgG antikehi, mida saab vereringes tuvastada. Kui laias laastus reaktiivsed T-rakkudest sõltumatud kommensalispetsiifilised IgG2b ja IgG3 tekivad pärast B-rakkude seotust TLR-i signaaliülekande kaudu hiirtel (134), siis TFH-rakkudest sõltuv IgG1 on peamiselt suunatud invasiivsetele limas elavatele bakteritele (135). IgG indutseerimise sümbiootiliste bakterite vastu käivitavad sageli Enterobacteriaceae perekonna liikmed, mis siirduvad homöostaatilistes tingimustes MLN-i ja põrna (20). Neid süsteemseid IgG vastuseid saab esile kutsuda välismembraani väga konserveerunud komponendi vastu, mida ekspresseerivad gramnegatiivsed bakterid, nagu mureiini lipoproteiin, mis kaitseb hiiri patogeense baktereemia eest (20). Siiski jääb ebaselgeks, kuidas sümbiootilised bakterid rikuvad epiteeli barjääri, et kutsuda esile kaitsvaid IgG vastuseid homöostaatilistes tingimustes.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Muud mõjud maksa immuunsusele

Maks puutub pidevalt kokku soolestiku mikroobsete komponentide ja metaboliitidega, mis liiguvad enterohepaatilises vereringesüsteemis (136). Maks sisaldab immuunrakke, näiteks Kupfferi rakke, mis on spetsialiseerunud vere kaudu levivate bakterite tuvastamisele ja kõrvaldamisele ning toimib tulemüürina, mis piirab soolestiku sümbiontide süsteemset levikut (39, 136). Loomkatsed näitasid, et soolestiku mikroobsed tooted, nagu LPS, pääsevad portaalveeni kaudu maksa, kus nad reguleerivad Kupfferi rakkude akumuleerumist, soodustades adhesioonimolekulide ekspressiooni sinusoidaalses endoteelis (137). Lisaks reguleerib hiire Kupfferi rakkude bakteritsiidset aktiivsust soolestiku mikrobiota kommensaalsest pärinev D-laktaadi kaudu, mis jõuab maksa portaalveeni kaudu (138). Koloniseerimine D-laktaati tootvate sümbiontidega või puhastatud D-laktaadi manustamine iduvabadele hiirtele võib taastada Kupfferi rakkude poolt vahendatud patogeeni kliirensi, vältides seega süsteemset baktereemiat (138). Soolestiku mikrobiota aitab kaasa ka invariantsete NKT (iNKT) rakkude reguleerimisele, ILC-de populatsioonile, mis patrullib pidevalt maksa sinusoidides. iNKT rakud tunnevad ära glükosfingolipiidsed antigeenid, mis esinevad bakteriraku seintes ja mida esitleb MHCI-taoline molekul CD1d. Soolestiku mikrobiota puudumisel on hiire maksa iNKT rakkudel ebaküps fenotüüp ja kahjustatud aktiveerimine, mis taastatakse koloniseerimisega iNKT raku antigeene ekspresseerivate bakteritega (139).

Vastuseks portaali vereringesse sisenenud bakteritele indutseerivad Kupfferi rakud C–X–C kemokiini retseptorist 3 (CXCR3) sõltuvat iNKT rakkude rühmitamist ja esitlevad antigeene CD1d kaudu, mis viib iNKT rakkude aktiveerumiseni ja piirab bakterite süsteemset levikut (140). ). Maksa iNKT rakkude kogumit võivad soolestiku sümbiontid sõltuvalt loomade geneetilisest taustast positiivselt või negatiivselt reguleerida (141). Nende tüvest sõltuvate ja mikrobiotast sõltuvate erinevuste aluseks olev mehhanism maksa iNKT rakkude arvu reguleerimisel jääb siiski suures osas teadmata. Erinevalt hiirtest leidub iNKT rakke väikeses koguses terve inimese maksas (142), mis viitab sellele, et need rakud võivad olla loomadel olulisemad kui inimestel. Maks sisaldab ka kaasasündinud IL-17A-d tootvate δT (δT-17) rakkude populatsiooni, mis osalevad patogeeni eemaldamises neutrofiilide värbamise ja aktiveerimise kaudu. Soolestiku mikrobiotast pärinevate lipiidsete antigeenide esitamine CD1d hepatotsüütide ekspressiooni kaudu on vajalik δT-17 rakkude homöostaasiks maksas (143). Soolesümbiontide rolli toetab veelgi tähelepanek, et mikroobivabadel hiirtel või antibiootikumidega ravitud loomadel on vähenenud maksa δT-17 rakkude arv ja kompleksse mikrobiotaga taaskoloniseerimine taastas selle rakupopulatsiooni (143). Kuigi mikrobiota poolt esile kutsutud δT-17 ja iNKT rakud kaitsevad vere kaudu levivate infektsioonide eest, võib nende ebanormaalne aktiivsus soodustada ka maksapatoloogiat. Näiteks võib mikrobiota kiirendada metaboolseid maksahaigusi, nagu NAFLD ja NASH, suurendades hiirtel maksa δT-17 või iNKT rakkude arvu (143, 144). Mitmed uuringud on teatanud ebanormaalsetest muutustest soolestiku mikrobiota koostises ALD ja NAFLD-ga patsientidel, mis on lääneriikides kõige levinumad kroonilised maksahaigused (145, 146). Soole düsbioosi roll ALD-s ja NAFLD-s jääb siiski ebaselgeks, kuna tulemused on vastuolulised ja vastuolulised.

Muud mõjud kopsude immuunsusele

Soolestiku ja kopsu ristkõne võivad olla otseselt ja kaudselt vahendatud soolestiku sümbiontide kaudu (joonised 1 ja 2). Need mõjud võivad ilmneda varakult, kuna kiudainerikka dieedi või SCFA-lisandite tarbimine raseduse ajal võib muuta geeniregulatsiooni loote kopsudes, mis suurendab Treg-rakkude immunosupressiivset aktiivsust ja kaitseb hilisemas elus allergilise astma eest (74). Lisaks on soolestiku mikrobiota laienemine võõrutamise ajal seotud tugeva immuunvastusega, mis võib piirata vastuvõtlikkust allergilisele kopsupõletikule (147). Resistentsus immuunsüsteemi patoloogilisele jäljendile varases eas nõuab ROR t + Treg rakkude esilekutsumist SCFA-de ja RA abil, mis on saadud soolestiku mikrobiotast, mis tuvastatakse võõrutamise ajal (147). Intaktse soolestiku mikrobiota puudumisel või pärast antibiootikumide põhjustatud muutusi mikrobiootas varases elueas on hiired väga vastuvõtlikud 2. tüüpi immuunpatoloogiatele, mida iseloomustab suurenenud eosinofiilide ja CD4+ TH2 rakkude infiltratsioon kopsudes ja kõrgenenud IgE kontsentratsioonid seerumis (148, 149). Suurenenud süsteemsed SCFA-d võivad soodustada luuüdi alalisvoolu prekursorite teket, mis seejärel liiguvad kopsudesse ja millel on suurenenud fagotsüütiline aktiivsus, kuid nõrgenenud võime kutsuda esile allergilist põletikku (64). Propionaadi kaitsvat toimet vahendab GPR41, kuid mitte sellega seotud retseptor GPR43 (64). Kuid Gpr43–/– hiirtel on ägeda allergilise hingamisteede põletiku mudelis metsiktüüpi pesakonnakaaslastega võrreldes raskem kopsupõletik (61). Nende näiliselt vastuoluliste tulemuste põhjus on ebaselge, kuid üks võimalus on see, et neid kahte SCFA retseptorit ekspresseeritakse erinevates rakkude alamhulkades ja seega võivad nad erinevalt mõjutada kopsude immuunvastuseid.

Antibiootikumidest põhjustatud soole düsbioos võib veelgi soodustada allergilist hingamisteede põletikku, nihutades makrofaagide polarisatsiooni kopsudes alternatiivselt aktiveeritud M2 fenotüübi suunas (150). Veelgi enam, mikroobsete sfingolipiidide äratundmine varases eas võib veelgi vähendada vastuvõtlikkust 2. tüüpi immuunhaigustele, pärssides C–X–C kemokiini ligandi 16 (CXCL16) sõltuvat iNKT rakkude akumuleerumist kopsudes (141). Need uuringud, milles kasutati antibiootikumidega töödeldud hiirt, ei välistanud aga kopsude mikrobiota rolli immuunvastuse reguleerimisel kopsudes.

Samuti on tõendeid soolestiku mikrobiota rolli kohta kaitsva immuunsuse reguleerimisel kopsuinfektsioonide vastu. Intaktne soolestiku mikrobiota on vajalik optimaalseks gripivastaseks CD4+ TH-rakkudeks ja CD8+ tsütotoksilisteks lümfotsüütideks kopsudes (151). Rakkude praimimine pro-IL-1 ja pro-IL-18 ekspresseerimiseks soolestikust pärinevate bakterikomponentide abil on põletikust sõltuva tsütokiini vabanemise kriitiline eeltingimus, mis soodustab kopsude DC-de migratsiooni dreneerivatesse lümfisõlmedesse. T-rakkude aktiveerimine (151). Kommensaalsed bakteriaalsed signaalid aitavad kaasa ka viirusevastasele immuunsusele kopsudes, suurendades makrofaagide reageerimist I ja II tüüpi interferoonidele ning suurendades nende võimet piirata viiruse replikatsiooni (152). Kiudainerikas toit ja SCFA-d võivad veelgi suurendada gripiga nakatunud loomade ellujäämist, muutes luuüdi vereloomet, et soodustada Ly6C-monotsüütide teket, millel on nõrgenenud võime CXCL1 sekreteerida hingamisteedes, piirates seega neutrofiilide kogunemist kopsudesse (153). . Samal ajal võivad SCFA-d suurendada viirusevastast CD8+ T-rakkude efektorvastust, muutes nende metaboolseid vastuseid (153). Nimelt päästab metaboliit desaminotürosiin (DAT), mis on saadud taimede flavonoidide lagundamisel Clostridium orbiscindens'i poolt, hiiri gripist põhjustatud surmast, mis on tingitud mikrobiota antibiootikumide kahanemisest (154). DAT võib vahendada peremeesorganismi kaitset, suurendades I tüüpi interferooni signaaliülekannet ja suurendades fagotsüütilist aktiivsust kopsudes (154).

Kuigi nendes uuringutes kasutatakse tavapäraste mikrobiota või gnotobiootiliste loomadega manipuleerimist antibiootikumidega, et uurida soolestiku mikroobide mõju kopsuimmuunsusele, on ilma barjäärideta kasvatatud metsikute või lemmikloomade hiirte kasutamine andnud uue strateegia, et uurida räpase elundi füsioloogilist mõju. soolestiku mikrobiota (155). Vabalt elavatel hiirtel on müeloidsete ja lümfoidsete alamhulkade osas dramaatilised muutused, sealhulgas diferentseeritud efektormälu CD8+ T-rakkude arv mitmes koetüübis, sealhulgas kopsudes (155). Metsiku hiire mikrobioomiga taastatud (WildR) hiired on tavahiirtega võrreldes resistentsemad gripiinfektsiooni suhtes, nende viiruse tiitrid ja nõrgestatud immuunvahendatud kopsupatoloogia (156). Teatatud WildR hiire sobivuse paranemise põhjuseks oli ülemäärase immuunvastuse tühistamine viirusnakkuse varases staadiumis (156). Kuid WildR-i sümbiontid või nende vastavad tooted, mis pakuvad kaitset kopsupatoloogia eest ja ellujäämise eelist, jäävad ebaselgeks.

Muud mõjud kesknärvisüsteemi immuunsusele

Kuigi kesknärvisüsteemi on traditsiooniliselt peetud „immuunprivilegeeritud organiks”, toimub seedetrakti ja kesknärvisüsteemi vahel kahesuunaline ristkõne, mida nimetatakse „mikrobioota-soolestiku-aju teljeks” (157, 158). Soolestiku mikrobioom võib mõjutada aju tervist mitmel viisil: (i) mikroobsed komponendid ja metaboliidid võivad stimuleerida kesknärvisüsteemi kaasasündinud immuunsüsteemi; (ii) soolestiku mikroobid võivad toota hormoone ja neurotransmittereid, mis transporditakse verega ajju; ja (iii) tsirkuleerivad soolestiku mikrobiota poolt aktiveeritud immuunrakud võivad liikuda kesknärvisüsteemi, kus nad võivad toota tsütokiine ja muid põletikumediaatoreid (158). Kesknärvisüsteemis elavad rakud jagunevad kahte põhirühma: neuronaalsed rakud ja mitteneuronaalsed gliiarakud, heterogeenne rakkude rühm, mis liigitatakse täiendavalt makrogliia- ja mikrogliiarakkudeks (157). Kuigi peaaegu kõiki kesknärvisüsteemi rakutüüpe võivad mikroobide signaalid mõjutada, käsitleme siin ainult soolestiku mikrobiota rolli mikrogliiarakkude ja astrotsüütide, kahe peamise aju immuunsusega seotud rakupopulatsiooni, küpsemises ja funktsioonis. Mikrogliia rakud, kesknärvisüsteemis elavad makrofaagid, pärinevad munakollase koti embrüonaalsetest erütromüeloidsetest eellasrakkudest (157). Erinevalt teistest munakollasest koe makrofaagidest, mida saab pidevalt asendada luuüdist pärinevate lühiajaliste makrofaagidega, on mikrogliiarakud pikaealised ja uuenevad postnataalselt kogu oma eluea jooksul (157). Püsiseisundi tingimustes mängib mikrobioot mikrogliia arengus ja küpsemises keskset rolli (159, 160). Kompleksse mikrobiota puudumisel ilmnevad loomadel mikrogliia küpsemise, diferentseerumise ja funktsiooni defektid (159, 160). Neid defekte saab seletada nende arengu küpsemise peatamisega (159, 160). Sarnaselt iduvabade hiirtega ilmnevad antibiootikumidega ravitud SPF-hiirtel ja hiirtel, kes on koloniseeritud väikese arvu sümbiontidega, nagu Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius ja Clostridium klaster XIV, mikrogliia morfoloogilised kõrvalekalded (159).

Need leiud viitavad sellele, et stabiilse oleku tingimustes on mikrogliia homöostaasiks vaja komplekssest mikrobiotast pärinevaid signaale. Lisaks näitavad mikrogliia mikrogliia mikrogliia viirus- ja bakteriaalsete väljakutsete suhtes piiratud vastustega, mis viitab sellele, et soolestiku mikrobiota võib aju käivitada, et kiiresti luua immuunvastuseid infektsiooni vastu. Kuigi homöostaatilistes tingimustes pole mikrogliia säilitamiseks vaja mitut TLR-i, taastas mikroobsete SCFA-de manustamine mikrogliia küpsemise ja funktsiooni iduvabadel hiirtel (159). Siiski jäävad ebaselgeks SCFA(d), mis juhivad mikrogliia küpsemist ja funktsiooni, samuti kaasatud signaalirada(d). Lisaks SCFA-dele võivad mikrobiotast pärinevad trüptofaani ligandid mõjutada ka mikrogliia aktivatsiooni ja ajupõletikku AHR signaaliülekande kaudu (joonis 1) (161). Trüptofaani mikroobsed metaboliidid võivad samuti aktiveerida AHR-i signaaliülekannet astrotsüütides, mis on kõige levinum kesknärvisüsteemi gliaalrakutüüp, mis omakorda põhjustab hiirte ajupõletiku pärssimist (162). Mehhaaniliselt reguleerib AHR-i signaalimine astrotsüütides transkriptsiooniprogramme, mis kontrollivad LY6C1hi põletikuliste monotsüütide värbamist kesknärvisüsteemi ning mikrogliia ja monotsüütide aktiveerimist (162). Soolebakterid võivad samuti soodustada aju autoimmuunsust ja põletikku sclerosis multiplex'i (MS) eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi (EAE) loommudeli puhul (163), krooniline degeneratiivne haigus, mis on põhjustatud kesknärvisüsteemi perifeersete immuunrakkude infiltratsioonist ja sellele järgnevast T-rakkudest sõltuvast haigusest. demüelinisatsioon (164). Iduvabad hiired on kaitstud EAE tekke eest, kuna DC-de võime indutseerida nii patogeenseid TH1 kui ka TH17 rakulisi vastuseid ning autoreaktiivseid B-raku vastuseid on vähenenud (165, 166). Iduvabade hiirte rekoloniseerimine tavapärase mikrobiota või SFB-indutseeritud EAE-ga TH17-sõltuval viisil (165, 166). Iduvabade hiirte kasutamine on aga tulemuste tõlgendamisel segane tegur. Tõepoolest, hiirtel, kellel oli mitmekesine mikrobioota, mis sisaldab või puudub SFB, ei täheldatud EAE tundlikkuse erinevusi vaatamata soole TH17 rakkude olemasolule (126). Iduvabade hiirte rekoloniseerimine kahe peensoolest pärineva mikroobiga, Allobaculum stercoricanis ja Lactobacillus reuteri, mis ekspresseerivad peptiide, mis jäljendavad müeliini oligodendrotsüütide glükoproteiini (MOG), suurendab autoreaktiivsete MOG-spetsiifiliste TH17 rakkude ja ägenemiste (16te 7EAE) sümptomeid. Siiski on vaja täiendavat tööd, et teha kindlaks, kas MOG-reaktiivsed T-rakud migreeruvad peensoolest kesknärvisüsteemi, et süvendada EAE-d.

Soolebakterite poolt indutseeritud TH17 rakke on seostatud ka neurodegeneratiivsete häirete, nagu autismispektri häire (ASD) patogeneesiga (168, 169). Polüinosiin-polütsütidüülhappe (polü I: C) manustamine tiinetele emasloomadele viirusinfektsiooni jäljendamiseks põhjustas ASD-laadsete kõrvalekallete teket järglastel, mis sõltuvad TH17-indutseerivate soolebakterite olemasolust emas. (169). Amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) mudelis, neurodegeneratiivses sündroomis, mida iseloomustab motoorsete neuronite progresseeruv kadu ajus ja seljaajus, mis põhjustab kiiret halvatust, seostati immunostimuleerivate mikroobide, nagu helikobakteri liigid, esinemist põletiku ja autoimmuunsusega hiired, kellel puudus geen C9orf72, mis on ALS-i kõige levinum geneetiline variant (170, 171). Lisaks võivad mikroobsed signaalid reguleerida nii mikrogliia aktivatsiooni kui ka müeloidrakkude infiltratsiooni C9orf{13}}puudulike hiirte kesknärvisüsteemis (171). Seevastu kesknärvisüsteemi haigus ägenes antibiootikumidega ravitud ja iduvabadel ALS-ile kalduvatel Sod1 transgeensetel hiirtel, mis oli seotud mikroobse metaboliidi nikotiinamiidi tootmise vähenemisega (172). Tulevased uuringud on vajalikud, et veelgi selgitada üksikute bakteriliikide suhtelist panust kesknärvisüsteemi haigustesse ja nende tähelepanekute olulisust inimestel.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Lõppsõna

Üha selgemaks saab, et seedetraktis elavatel sümbiontidel on sügav mõju immuunrakkude vastustele perifeersetes kudedes väljaspool soolestikku. See, kuidas soolestiku sümbiontid mõjutavad immuunvastuseid kaugetes kohtades, on osaliselt mõistetav, kuid on tõendeid nii otseste kui ka kaudsete mehhanismide kohta. Meie arusaamise laiendamine üksikute bakteriliikide või minimaalsete konsortsiumide immunomoduleerivast võimest on süsteemsete põletikuliste haiguste ja infektsioonide ennetamiseks või raviks mikrobiotale suunatud ravimeetodite ratsionaalse kavandamise jaoks ülioluline. Konkreetse mikroobi immunoloogilise mõju määrab lisaks peremeesorganismi geneetikale ja haigusseisundile ka tema käitumine keerulise mikrobiota kontekstis. Sellegipoolest peab mikrobiota täpne terapeutiline manipuleerimine arvestama soolestiku mikrobiota koostise suurt indiviididevahelist varieeruvust. Kuna mikroobsetel metaboliitidel, nagu SCFA-d või BA-d, on tugev immuunsüsteemi reguleeriv toime, võivad sekkumised, mis hõlmavad mikroobsete metaboliitide süsteemset täiendamist või nende signaaliradade pärssimist, olla teostatavam alternatiiv mikrobiota koostise või aktiivsuse stabiilsele muutmisele. Tõhusa terapeutilise sekkumise jaoks on kriitilise tähtsusega mehhanismide täiendav mõistmine, mille kaudu mikroobsed metaboliidid peremeesorganismi immuunsust reguleerivad.

Lõpuks, kuna toitumisrežiimid mängivad olulist rolli soolestiku sümbiootilise kogukonna koostise ja funktsionaalsuse kujundamisel, pakuvad toitumisalased sekkumised täiendava ja juurdepääsetava võimaluse peremeesorganismi tervisetulemuste muutmiseks. Kuigi olulisi väljakutseid on endiselt, võivad soolestiku mikrobiotale ja nende metaboliitidele suunatud strateegiad süsteemse põletikulise haiguse ravis tohutult palju lubada.

Viited

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY ja Núñez, G. 2013. Soolestiku mikrobiota roll immuunsuses ja põletikulistes haigustes. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV ja Macpherson, AJ 2010. Immuunsüsteemi kohandused, mis säilitavad homöostaasi soolestiku mikrobiotaga. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. ja Núñez, G. 2013. Patogeenide ja patobiontide kontroll soolestiku mikrobiota poolt. Nat. Immunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM ja Mazmanian, SK 2016. Bakteriaalse mikrobiota soolestiku biogeograafia. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM jt. 2018. Piirkondlikud erinevused piiravad terve soolestiku mikrobioomi võrdlusvahemike ja haigusmudelite rakendusi. Nat. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Arütmilised soolestiku mikrobioomi tunnused ennustavad II tüüpi diabeedi riski. Cell Host Microbe 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. ja Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): tähistame rakulise immunoloogia 100. aastapäeva ja kaugemalgi. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. ja Núñez, G. 2017. Soolestiku mikrobiota: roll patogeenide koloniseerimises, immuunvastustes ja põletikulistes haigustes. Immunol. Ilm. 279:70.

9 Belkaid, Y. ja Harrison, OJ 2017. Homeostatic immunity and the microbiota. Immuunsus 46:562.

10 Macpherson, AJ ja Harris, NL 2004. Koostoimed kommensaalsete soolebakterite ja immuunsüsteemi vahel. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM ja Popper, H. 1963. Lümfikoe reaktsioon mikroobsele floorale. Uuringud mikroobivabade hiirtega. Olen. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL and Mazmanian, SK 2009. Soolestiku mikrobiota kujundab soolestiku immuunvastuseid tervise ja haiguste ajal. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. ja Salomon, JC 1971. Immunoglobuliinid intaktsetel, immuniseeritud ja saastunud akseenilistel hiirtel: seerumi IgA uuring. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. ja Muller, MC 1978. Kaksteistsõrmiksoole immunoglobuliin A plasmotsüütide populatsiooni suurenemine akseenilistel hiirtel, mis on seotud erinevate soolestikku pärinevate elusate või surnud bakteritüvedega. Nakata. Immun. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. ja Yoshikai, Y. 1996. Iduvabade hiirte suurenenud vastuvõtlikkus primaarsele nakatumisele Listeria monocytogenes'ega võib olla tingitud L-selektiini+ CD akumulatsiooni puudumisest44+ T-rakud põletikulistes kohtades. Nakata. Immun. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. ja Hansson, GC 2008. Käärsoole kahe Muc2 mutsiinist sõltuva limakihi siseküljel puuduvad bakterid. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM ja Hansson, GC, 2011. Käärsoole kaks limakihti korraldab MUC2 mutsiin, samas kui välimine kiht on peremees-mikroobide interaktsioonide seadusandja. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108 (Suppl. 1): 4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. ja Holm, L. 2001. Adherent gastrointestinal mucus gel layer: paksus ja füüsikaline olek in vivo. Olen. J. Physiol. Seedetrakt. Maksa füsiool. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Soolestiku translokatsiooni levimus inimestel. Gastroenteroloogia 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Soolestiku mikrobiota poolt indutseeritud immunoglobuliin G kontrollib sümbiootiliste bakterite ja patogeenide poolt põhjustatud süsteemset infektsiooni. Immuunsus 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO ja Almeida, RR 2016. Soolestiku mikrobiota kaasasündinud tajumine: põletikuliste ja autoimmuunhaiguste moduleerimine. Esiosa. Immunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Infektsioon mobiliseerib hematopoeetilisi tüvirakke kooperatiivse NOD-sarnase retseptori ja Toll-tüüpi retseptori signaaliülekande kaudu. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. Patogeeni poolt indutseeritud TLR4-TRIF kaasasündinud immuunsignaalimine vereloome tüvirakkudes soodustab proliferatsiooni, kuid vähendab võistlusvõimet. Cell Stem Cell 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS ja King, KY 2017. Antibiootikumid kahjustavad hiire vereloomet, kahandades soolestiku mikrobiota. Blood 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. ja Jankovic, D. 2017. Mikrobioota tuvastamine NOD1 abil mesenhümaalsetes stroomarakkudes reguleerib hiire hematopoeesi. Blood 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Soolestiku mikrobiota soodustab vereloomet, et kontrollida bakteriaalset infektsiooni. Cell Host Microbe 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Luuüdi mesenhümaalsed tüvirakud ja eellasrakud kutsuvad esile monotsüütide emigratsiooni vastusena ringlevatele teemaksulaadsetele retseptori ligandidele. Immuunsus 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. jt. 2012. Mybist ja hematopoeetilistest tüvirakkudest sõltumatu müeloidrakkude liin. Science 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP et al. 2013. Neutrofiilide püsiseisundi homöostaas sõltub TLR4/TRIF signaaliülekandest. Blood 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Mikrobiootast pärinevad ühendid juhivad MyD88/TICAM signaaliülekande kaudu püsiseisundi granulopoeesi. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Mikrobioota reguleerib neutrofiilide homöostaasi ja peremeesorganismi resistentsust Escherichia coli K1 sepsise suhtes vastsündinute hiirtel. Nat. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA jt. 2014. CX(3) CR1(+) mononukleaarsed fagotsüüdid toetavad koliidiga seotud kaasasündinud lümfoidrakkude tootmist IL-22. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. ja Weiser, JN 2010. Peptidoglükaani äratundmine mikrobiotast Nod1 poolt suurendab süsteemset kaasasündinud immuunsust. Nat. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. Neutrofiilide vananemist reguleerib mikrobioom. Nature 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Inimese rinnakoe mikrobiota. Rakendus Keskkond. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP and Huffnagle, GB 2015. Kopsu mikrobioom: uued respiratoorse bakterioloogia põhimõtted tervises ja haigustes. PLoS patog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. jt. 2020. Inimese kasvaja mikrobioom koosneb kasvajatüübispetsiifilistest intratsellulaarsetest bakteritest. Science 368:973.

38 Macpherson, AJ ja Smith, K. 2006. Mesenteriaalsed lümfisõlmed immuunanatoomia keskmes. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Maks võib toimida tulemüürina, mis vahendab peremeesorganismi ja selle soolestiku kommensaalse mikrobiota vahelist vastastikust suhtlemist. Sci. Tõlk. Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB ja Brunt, EM 2010. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: patoloogia ja patogenees. Annu. Rev Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Soole-maksa telg ja mikrobiota NAFLD-s: uudse terapeutilise sihtmärgi patofüsioloogia ülevaade. Curr. Pharm. Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. jt. 2020. Lipopolüsahhariidide suurenenud lokaliseerimine maksas inimese ja eksperimentaalses NAFLD-s. Hepatology 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG jt. 2015. Maksa TLR4 signaalimine rasvunud NAFLD-s. Olen. J. Physiol. Seedetrakt. Maksa füsiool. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. ja Wallace, M. 2007. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer rakud mängivad võtmerolli mittealkohoolse steatohepatiidi patogenees. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. jt. 2020. Endotoksiinide tootjad kasvavad liigselt inimese soolestiku mikrobiotas kui mittealkohoolse rasvmaksahaiguse põhjustajad. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS jt. 2012. Toll-like retseptor-4 vahendab ülekaalulisusest põhjustatud mittealkohoolset steatohepatiiti, aktiveerides hiirtel X-boxi siduva valgu-1. Gut 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. ja Seki, E. 2013. Toll-like retseptor 2 ja palmitiinhape aitavad koostöös kaasa mittealkohoolse steatohepatiidi tekkele inflammasoomi kaudu aktiveerimine hiirtel. Hepatology 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Toll-like retseptor 9 soodustab steatohepatiiti, indutseerides hiirtel interleukiin-1beeta. Gastroenteroloogia 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Põletiku poolt vahendatud düsbioos reguleerib NAFLD ja rasvumise progresseerumist. Nature 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Soolestiku mikrobiota aitab kaasa individuaalsele vastuvõtlikkusele alkohoolsele maksahaigusele. Gut 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. ja Schnabl, B. 2019. Väikesed metaboliidid, võimalikud suured muutused: mikrobiota-keskne vaade mittealkohoolsele rasvmaksahaigusele. Gut 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. ja Jonkers, DM 2013. Etanooli metabolism ja selle mõjud sooleepiteeli barjäärile. Nutr. Rev. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU ja Thurman, RG 2001. Toll-like retseptor 4 on seotud varajase alkoholist põhjustatud maksakahjustuse mehhanismiga hiirtel. Hepatology 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. NAFLD-s fibroosi tekkeks on vajalik NLRP3 põletikuline aktiveerimine. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. jt. 2015. Endotoksiini vähendamine nõrgendab maksafibroosi, pärssides maksa tähtrakkude aktivatsiooni ja soolestiku läbilaskvuse remissiooni roti mittealkohoolse steatohepatiidi mudelis. Mol. Med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. jt. 2015. Maksakahjustus mittealkohoolse steatohepatiidi korral aitab kaasa soolestiku läbilaskvuse muutumisele. Kamber. Mol. Gastroenterool. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC and Mazmanian, SK 2014. Spetsialiseeritud metaboliidid mikrobiomist tervises ja haigustes. Lahtri metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. ja Bäckhed, F. 2016. Toidukiududest peremeesorganismi füsioloogiani: lühikese ahelaga rasvhapped kui peamised bakteriaalsed metaboliidid. Cell 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. ja Offermanns, S. 2012. G-valguga seotud retseptorid energia metaboliitide jaoks kui uued terapeutilised sihtmärgid. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Niatsiini ja kommensaalse metaboliidi butüraadi retseptori Gpr109a aktiveerimine pärsib käärsoole põletikku ja kantserogeneesi. Immuunsus 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Põletikuliste reaktsioonide reguleerimine soolestiku mikrobiota ja kemoatraktandi retseptori GPR43 poolt. Nature 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. Mikroobsed metaboliidid, lühikese ahelaga rasvhapped, reguleerivad käärsoole Treg-rakkude homöostaasi. Science 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. jt. 2015. Toidurasvhapped mõjutavad peensoole kaudu otseselt kesknärvisüsteemi autoimmuunsust. Immuunsus 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Toidukiudude soolestiku mikrobiota metabolism mõjutab allergilisi hingamisteede haigusi ja vereloomet. Nat. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. ja Medzhitov, R. 2014. Mikroobne metaboliit butüraat reguleerib soolestiku makrofaagide funktsiooni histooni deatsetülaasi inhibeerimise kaudu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. jt. 2008. Butüraat ja trikostatiin A nõrgendavad tuumafaktori kappaB aktivatsiooni ja kasvaja nekroosifaktori alfa sekretsiooni ning suurendavad prostaglandiini E2 sekretsiooni inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Nutr. Res. 28:321.