Rasvumise neerupatoloogia: struktuuri ja funktsiooni seosed
Mar 22, 2022
1974. aastal teatasid Weisinger jt1 neljast juhtumist, mis näitasid rasket proteinuuriat massilise rasvumise tüsistusena. Sellest ajast alates on kirjeldatud sarnaseid proteinuurse glomerulopaatiaga suure rasvumusega patsientide juhtumeid.2–8 2001. aastal teatasid Kambham jt9 71 rasvunud proteinuuriaga patsiendist, mis põhinesid ulatusliku uuringu süstemaatilisel sõeluuringul.neerudbiopsia arhiivi ja teatas, et sarnaste kliiniliste patoloogiliste omadustega rasvunud patsientide esinemissagedus on viimastel aastakümnetel suurenenud ning koostati iseseisev rasvumisega seotud glomerulopaatia (ORG) haiguskontseptsioon. Seejärel teatati Hiinast 2008. aastal iga rassi järgi erinevate rasvumiskriteeriumide järgi liigitatud ORG juhtudest10 ja 2013. aastal Jaapanist.11 On kindlaks tehtud, et rasvumisest tulenevad sarnased kliinilised patoloogilised ilmingud võivad esineda sõltumata piirkonnast või rassist.12,13 et rasvumine on viimastel aastatel muutunud levinumaks, krooniliste haiguste esinemissagedus on suurenenudneeruhaigus(CKD) võib märkimisväärselt omistada ülekaalulisuse epideemiale üldpopulatsioonis kogu maailmas.14 Tegelikult on mitmete tausttegurite hulgas, mis võivad olla seotud uue algusega kroonilise neeruhaiguse tekkega üldpopulatsioonis, rasvumine on järjekindlalt tuvastatud riskitegur, mis ei sõltu muudest muutujatest, sealhulgas hüpertensioonist või diabeedist, mis sageli esinevad rasvumise tüsistustena.15,16 Seda stsenaariumi peegeldavad iga-aastased muutused patsientide diagnooside jaotuses.neerudbiopsia. Kambhami jt aruanne9 näitas ORG esinemissageduse suurenemist seasneerudAmeerika Ühendriikides Columbia ülikoolis hinnatud biopsiajuhtumite arv ja ORG diagnoosimise määr biopsiaproovides kasvas {{0}},2 protsendilt 1986–1990 2,0 protsendile aastatel 1996–2000. Hu jt aruanne,17 mis analüüsis 34 630 natiivset seeriatneerudHiinas Zhengzhou ülikoolis tehtud biopsia juhtumid näitasid, et ORG-i aastane esinemissagedus suurenes 0.86 protsendilt 2009. aastal 1,65 protsendini 2018. aastal. See ülevaade võtab kokku praeguse arusaamaneeru-rasvumise patoloogia, pöörates erilist tähelepanu rasvumisega seotud struktuursetele ja funktsionaalsetele seosteleneerudtüsistused.
Märksõnad:Rasvumine, proteinuuria, neeru biopsia, ühe nefroni GFR, glomerulaarne hüperfiltratsioon; neerud; neeru-
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUNKTSIOONI
KLIINILISED OMADUSED JA NEERUTULEMUSED
Rasvumine ja proteinuuriaMittediabeetiliste täiskasvanute analüüsis 34 rahvusvahelises kohordis (n=4, 441 084) olid nii suurenenud kehamassiindeks (KMI) kui ka albuminuuria esinemine sõltumatud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) vähenemise riski ennustajad (hinnanguline GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), oli mikroalbuminuuria ja makroalbuminuuria esinemissagedus noorukitel (n=230) 14% ja 4% (n=230)21 ja 41% ja 4% täiskasvanutel (n=95),22. Mitmed varasemad epidemioloogilised ja kliinilised patoloogilised uuringud on näidanud, et mikroalbuminuuria või madala tasemega isoleeritud proteinuuria on oluline esialgne kliiniline fenotüüp rasvunud patsientidel.neerukahjustus.
ORG kliinilised tunnusedORG esineb sageli noortel kuni keskealistel täiskasvanutel, kusjuures ülekaalus on mehed; kuid see võib esineda kõikides vanuserühmades, sealhulgas lastel ja eakatel inimestel.17,23,24 ORG-patsientide sagedasteks taustahaigusteks on hüpertensioon ja düslipideemia.6-11 Üldiselt on esialgne rasvumisega seotud haigus.neerudfenotüüpi iseloomustab isoleeritud proteinuuria (ilma hematuriata) koos GFR-i langusega või ilma. 6-11 Varasemates uuringutes kirjeldatud ORG-patsientide kliinilised patoloogilised tunnused on loetletud tabelis 1. ORG-l on tavaliselt salakavala algus ja erineva raskusastmega proteinuuria, millega harva kaasneb seerumi albumiini kontsentratsiooni näiline langus.6−11 Seega on täieliku nefrootilise sündroomi esinemine ebatavaline ja ORG-ga patsientidel ilmnevad harva ilmsed sümptomid, nagu süsteemne turse. See kliiniline tunnus on kasulik nende patsientide eristamiseks teistest glomerulopaatia vormidest, eriti idiopaatilisest fokaalsest segmentaalsest glomeruloskleroosist (FSGS), mille puhul esineb sageli täielik nefriitiline sündroom koos ilmse albumiinisisalduse vähenemisega, millega kaasneb sageli ägeda algusega nefriitilise ulatusega proteinuuria, ja süsteemne turse.9,12 Kuigi seerumi valgusisalduse vähenemise puudumine isegi suhteliselt suure uriiniga eritumise korral on ORG-le iseloomulik, jääb selle taga olev mehhanism suures osas ebaselgeks.
Rasvumise määratlus ORG-sKuigi rasvumist defineeritakse tavaliselt kui KMI väärtust 30 kg/m2 või rohkem, kasutati mõnedes Aasias tehtud uuringutes Hiina patsientidel 28 kg/m2 või suuremat KMI väärtust10 või 25 kg/m2 või rohkem Jaapani patsientidel25,26. ORG diagnoos. Columbia ülikooli uuringus oli ORG-ga patsientide keskmine KMI 41,7 kg/m2; 46 protsenti 1. või 2. klassi rasvumisega (KMI, suurem või võrdne 30 kuni<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">
CISTANCHE PARANDAB NEeru-/NEERUNEKTSIOONI
Neerude tulemused ja prognostilised näitajad ORG-sAinult mõned uuringud on uurinud biopsiaga tõestatud ORG-ga patsientide pikaajalisi tulemusi.8,9,11 Tüüpiline kliiniline kulg on stabiilne või aeglaselt progresseeruv proteinuuria.neerudkahjustus; aga pikaajaline tulemus hõlmab progresseerumist lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESKD) 10–33 protsendil patsientidest. Vanem vanus, neerufunktsiooni häired ja suurem proteinuuria esinemise ajal, samuti suurem ajakeskmine proteinuuria järelhindamise ajal tuvastati halva seisundi ennustajatena.neerudtulemusi mitme muutujaga analüüsides.8,9,11 Tuleb märkida, et KMI ei ennustanudneerudtulemused ORG diagnoosiga patsientide seas.9,11
ORG. HISTOPATOLOOGIASuured omadusedTheneerudrasvunud isikute lahkamisel tehtud kaalud, isegi ilmse puudumiselneeruhaigus, on leitud olevat nii täiskasvanutel kui ka lastel märkimisväärselt suurem võrreldes normaalkaaluga kontrollisikutega, mis viitab sellele, et rasvumine ise on seotud neerude suurenemisega.2,28-30 Kuigi rasvunud isikute suurenenud neerukaalu aluseks olev mehhanism ei ole teada , võib see olla seotud üksikute nefronite kompenseeriva hüpertroofiaga, mis on tingitud rasvumisega seotud tubulaarsete ja glomerulaarsete funktsioonide suurenemisest. Lisaks võib lipiidikomponentide rakusisene või ekstratsellulaarne akumuleerumine kaasa aidataneerudülekaalulistel inimestel. Hiljutine uuring näitas, et triglütseriidide akumuleerumise määr inimese neerukoores oli korrelatsioonis KMI-ga.31 Kuigi triglütseriidide ladestumist täheldati nii glomerulaar- kui ka tubulaarsetes rakkudes, leiti seda valdavalt proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes.31
Morfomeetriliste mõõtmiste uuring, kasutades kolmemõõtmelisi kompuutertomograafia pilte, näitas, etneerudparenhüüm Jaapani ORG-patsientidel staadiumis enne GFR-i ilmset langust (CKD staadiumid G1-G2) oli oluliselt suurem kui mitterasvunud ja rasvunud kontrollisikutel.26 Keskmine parenhüümi maht kroonilise neeruhaiguse staadiumis G1 kuni G2 ORG , mitterasmusneeru siirdaminedoonorid ja rasvunudneeru siirdaminedoonorite arv oli vastavalt 173 § 48, 119 § 23 ja 138 § 22 cm3, samas kui keskmine ajukoore maht oli 123 § 34, 85 § 17 ja 98 § 17 cm3. Need leiud viitavad sellele, et neerude liigne suurenemine on
kaasatud ORG algfaasis, mis ei ole samaväärne keha suuruse muutusega. Samas uuringus onneerudLeiti, et parenhüümi maht ja ajukoore maht vähenevad ORG-patsientidel vastavalt kroonilise neeruhaiguse staadiumi edenemisele.26 Keskmised parenhüümi mahud kroonilise neeruhaiguse staadiumis G1, G2, G3a, G3b ja G4-G5 kroonilise neeruhaigusega patsientidel olid 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 ja 122 § 39 cm3, kusjuures keskmised kortikaalsed mahud olid 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 22 ja 8 cm3 , mis peegeldab tõenäoliselt neerude atroofilist muutust, mis tuleneb toimivate nefronite järkjärgulisest kadumisest ja asendumisest fibrootilise armistumisega kroonilise neeruhaiguse staadiumis.
Vaskulaarsed kahjustused Väikeses on mõned morfoloogiliselt tuvastatavad muutusedneerudarterid, mis on tüüpilised ORG-le. Nende hulka kuuluvad glomerulaarsete arterioolide ja perifeersete kapillaaride laienemine glomerulite vaskulaarse pooluse ümber (joonised 1A ja 2B), 9, 12, 13, mis peegeldab tõenäoliselt kõrget intravaskulaarset sagedust ja/või suurenenud lokaalset plasma perfusiooni ja rõhku ORG patsientidel. Kuigi ORG-patsientidel on täheldatud selliseid leide nagu arteriaalne sisekesta paksenemine ja arteriolaarne hüalinoos, ei ole seni teatatud histopatoloogilistest kahjustustest arterites, arterioolides, peritubulaarsetes kapillaarides või neerude veenides, mis on spetsiifilised ORG-ga patsientidele.
GlomerulomegaaliaValgusmikroskoobis on ORG kõige silmapaistvam tunnus äärmiselt laienenud glomerulid, mida nimetatakse glomerulomegaaliaks (joonised 1A ja 2A).2,7,9,25,26,32 On hästi teada, et rasvunud isikute glomerulaarsuurused on suuremad. Võrreldes mitterasedate isikutega, isegi ilmse neeruhaiguse puudumisel.33,34 Varasemad uuringud on järjekindlalt näidanud, et ORG-patsientide glomerulaaride suurus oli oluliselt suurem võrreldes kontrollsubjektidega, kellel oli või ei olnud.neeruhaigused, sealhulgas idiopaatilise FSGS-iga patsiendid või mitterasvunud ja rasvunud neerusiirdamise doonorid. Kooskõlas neeru parenhüümi ja ajukoore mahuga on glomerulaaride suurus terve rasvunud inimestega võrreldes palju suuremneeru siirdaminedoonorite hinnangul, mis viitab sellele, et glomerulomegaalia tekkega ORG-s on seotud muud eelsoodumuslikud tegurid kui rasvumine.26 On teatatud, et glomerulaaride läbimõõt on 1,35 kuni 2,15 korda suurem ja mahult 1,58 kuni 2,63 korda suurem kui kontrollsubjektidega ( Tabel 1).8,9,25,26,32,78 Praeguseks ei ole üksmeelt glomerulomegaalia kvantitatiivse määratluse osas, mis on seotud kliinilise patoloogilise raskusastme või tulemustega ORG-s. Glomerulaarsete suuruste suurenemine rasvunud isikutel võib osaliselt olla tingitud glomerulaarkapillaaride arvu suurenemisest. Kapillaaride kasvu soodustavate tegurite, nagu vaskulaarse endoteeli kasvufaktori, suurenenud ekspressioon ORG patsientidest eraldatud glomerulaarkudedes toetab seda hüpoteesi.35
Fokaalne segmentaalne glomeruloskleroosTeine oluline histopatoloogiline tunnus ORG-ga patsientide glomerulites on FSGS. 6-10,25,26,32 Üldiselt võib FSGS-i diagnoosida siis, kui mõnel, kuid mitte kõigil glomerulitel on glomerulaarkobarates segmentaalsed kahjustused. seos glomerulaarse kapillaari valendiku piirkondade kokkuvarisemisega.36 Praegu on üldiselt aktsepteeritud, et FSGS on üks glomerulaarsete armistumise muster äärmiselt kahjustatud või eraldunud podotsüütide kohas. Sklerootilised kahjustused võivad tekkida glomerulaarsete podotsüütide piiratud suurenemise või dubleerimisvõime ja/või glomerulaarsete parietaalsete epiteelirakkude asendamise tagajärjel. Sõltuvalt kliinilistest patoloogilistest taustateguritest või kahjustustest võivad esineda mõned FSGS-i kahjustuste variandid (joonised 2D ja E). FSGS-i variantide hulgas tuvastatakse ORG-ga patsientidel tavaliselt perihilaarne variant, FSGS-i tuntud vorm. See võib olla tihedalt seotud glomerulomegaaliaga, mis on glomerulaarse hüperfiltratsiooni/hüpertensiooni tüüpiline tunnus ORG-s. Suurenenud või vakuoleeritud podotsüüdid ja prolifereeruvad parietaalsed epiteelirakud, mis katavad sklerootilisi kahjustusi, tuvastatakse aeg-ajalt FSGS-i kahjustuste kohas ORG-s. Columbia ülikooli uuringus ilmnesid 57 (80 protsenti) patsiendil 71-st FSGS-i kahjustused ja segmentaalsete kahjustuste jaotus tuvastati 11 juhul (19 protsenti) perihilaarsena ning ülejäänud 46 juhul (81 protsenti) perihilaarsete ja perifeersete segudena. .9 Aruandes, milles analüüsiti 48 Jaapani ORG-patsienti, oli FSGS-i kahjustusi 20 (42 protsenti) patsiendil.26 Nendel patsientidel tuvastatud kõigist FSGS-i kahjustustest 13 (42 protsenti) olid perihilaarsed ja 18 (58 protsenti) leiti kohtades. muud kui perihilaarsed asukohad. Leiud tuvastasid tavaliselt FSGS-i teise etioloogilise aluse, sealhulgas intrakraniaalselt või endokapillaarselt moodustunud rakud ja hüalinoos, FSGS-i kahjustustes võib ORG-patsientidel tuvastada.
Immunofluorestsents ja elektronmikroskoopiaLeiud Immunofloorestsentsmikroskoopiaga ei näita tavaliselt ORG-s spetsiifilisi leide, samas kui glomerulaarkimbu mittespetsiifilist fokaalset ja segmentaalset või globaalset värvumist IgM ja C3-ga võib aeg-ajalt näha, mis vastavad glomeruloskleroosi piirkondadele.9 Elektronmikroskoopia leiud ORG-s hõlmavad vähem. - silmapaistev jalajälgede kadu võrreldes idiopaatilise FSGS-iga patsientidega.9,12,13 Podotsüüdi jalaprotsessi kadu on segmentaalne ja katab tavaliselt vähem kui 50 protsenti glomerulaarkapillaari pindalast; ORG glomerulites võib seda aga näha difuusselt. Mõnel ORG-ga patsiendil võib täheldada kerget podotsüütide hüpertroofiat, intratsütoplasmaatilist valgu resorptsiooni tilka ja kerget glomerulaarse basaalmembraani paksenemist. Mesangiaalrakkudes ja tubulaarsetes epiteelirakkudes võib aeg-ajalt tuvastada fokaalseid intratsütoplasmaatilisi lipiidide vakuoole; need leiud ei ole aga ORG.12,13 spetsiifilised
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU VALU
Tubulointerstitsiaalsed kahjustused ORG-le spetsiifilisi tubulointerstitsiaalseid kahjustusi pole seni tuvastatud. Kooskõlas glomerulite märgatava suurenemise ja hüpertroofiliste muutustega on neerutuubulite suurus tõenäoliselt suurenenud. Proteinuursete rasvunud patsientide biopsiaproovide uuring näitas, et proksimaalsete tubulaarsete epiteelirakkude ristlõikepindala oli 33 protsenti suurem ja proksimaalne toruluumen 54 protsenti suurem, võrreldes proteinuuriliste mitterasvunud patsientidega.37 Teine oluline ORG histopatoloogiline tunnus mis kaudselt viitab tubulaarsele hüpertroofiale, on madal glomerulaartihedus.25,26,32 Kuna neer koosneb suures osas tubulaarsetest struktuuridest, on mõeldav, et tubulaarne hüpertroofia põhjustab biopsiaproovides glomerulaartiheduse suhtelist vähenemist. Arvestades, et säilinud neerufunktsiooniga ORG-patsientidel suureneb neerukoore maht märkimisväärselt, on seetõttu mõeldav, et tubulaarne hüpertroofia eelneb kaugelearenenud glomeruloskleroosi esinemisele ja ülejäänud nefronite kompenseerivale hüpertroofiale.
Diferentsiaaldiagnoos ORG on defineeritud kui rasvunud patsientide proteinuurne neeruhaigus ja seda diagnoositakse teiste teadaolevate neeruhaiguste puudumisel nii kliiniliselt kui ka histopatoloogiliselt.9,12,13 Neerubiopsiaproovides võib tuvastada glomerulomegaaliat FSGS-i kahjustustega või ilma; need leiud ei ole aga ORG-le spetsiifilised. Seetõttu on selle üksuse diagnoosimisel ülioluline välistada haigused, mis on tihedalt seotud rasvumisega, nagu hüpertensiivne nefroskleroos või diabeetiline glomeruloskleroos. Hüpertensiooni esinemine ei ole välistamiskriteerium. Mõnede rasvunud hüpertensiivsete patsientide biopsiaproovid näitavad mõõdukaid kuni raskeid vaskulaarseid kahjustusi, millega kaasneb hajusalt kokkuvarisenud glomerulite ilmumine. Selliste histoloogiliste tunnustega patsientidel diagnoositakse pigem hüpertensiivne nefroskleroos kui ORG. II tüüpi suhkurtõvega rasvunud patsientidel on sageli raske kindlaks teha, kas diabeet või rasvumine on proteinuuria tekkes ülekaalus. Tüüpilistel ORG-juhtudel ei täheldata glomerulaarseid nodulaarseid kahjustusi ega glomerulaarsete mikroaneurüsmide moodustumist, mida sageli tuvastatakse kaugelearenenud diabeetilise nefropaatia korral. Glomerulaarse basaalmembraani paksuse suurenemine üksi ei ole väljajätmise kriteerium, sest rasvunud patsientidel võib diabeedi puudumisel esineda suurenenud glomerulaarse basaalmembraani paksus.38,39
RASKUMISEGA SEOTUD NEerukahjustusega seotud PATOFÜSIOLOOGIA
Intrarenaalsed hemodünaamilised muutused ja ühe nefroni glomerulaarne hüperfifiltratsioonVarasemad rasvunud isikutega tehtud sekkumisuuringud on näidanud, et rasvumisega suurenevad vere üldmaht, neeruplasma kaaslane ja kogu GFR.40-43 Lisaks on rasvumise iseloomulik muutus filtratsioonifraktsiooni (GFR/renal plasma Fellow) suurenemine. 41,42 Neerude kogufiltratsioonifunktsioon on üksikute nefronite filtreerimisfunktsiooni summa, mida nimetatakse ühe nefroni glomerulaarfiltratsiooni kiiruseks (SNGFR). Need SNGFR väärtused on arvatavasti eriti väärtuslikud progresseeruva patofüsioloogia mõistmiseksneeruhaigused.43–47 Glomerulomegaalia ainulaadsete histopatoloogiliste tunnuste ja FSGS-i kahjustuste perihilaarse asukoha põhjal on oletatud, et kompenseeriv ja/või dekompenseeriv glomerulaarne hüperfiltratsioon on suure tõenäosusega seotud ORG tekke ja progresseerumisega.11,12 Siiski , ei ole ORG-patsientide SNGFR-i kõrvalekaldeid näidatud tehniliste raskuste tõttu SNGFR-i mõõtmisel kliinilises keskkonnas. Hiljutised uuringud on välja töötanud meetodi glomerulaaride koguarvu hindamiseks neeru kohta elusneeruddoonorid, mis põhinesid kompuutertomograafia (CT) angiograafia ja biopsial põhineva stereoloogia kombinatsioonil.48,49 Jagades kogu nefroni GFR mõlema neeru mittesklerootiliste (funktsionaalsete) glomerulite koguarvuga, hinnati SNGFR ja tuvastati mitu tegurit, võivad mõjutada SNGFR-i tervetel isikutel, sealhulgas rasvumist.50 Hiljuti muutsid Sasaki jt51,52 seda meetodit veelgi ja koostasid regressioonivõrrandi mudeli, et hinnata neerukoore mahtu, mõõtes neeru parenhüümi mahtu, kasutades inimestel täiustamata CT-pilte. Kortikaalse mahu hindamine selle meetodiga on võimaldanud hinnata glomerulaaride koguarvu neeru kohta patsientidel, kellel onneeruhaiguskes sageli ei sobi kontrastainega pildianalüüsideks.
Uut täiustamata CT ja biopsiapõhise stereoloogia tehnoloogiat rakendati hiljuti ORG-ga patsientide glomerulaararvu ja SNGFR-i hindamiseks. Okabayashi jt26 hindasid nefronite koguarvu ja SNGFR-i biopsiaga diagnoositud ORG-ga patsientidel, kasutades täiustamata CT ja biopsiapõhise stereoloogia kombinatsiooni (joonis 3). SNGFR-i väärtused kroonilise neeruhaiguse G1 ja G2 staadiumiga patsientidel olid 64 protsenti ja 52 protsenti kõrgemad kui mitterasvunud ja rasvunud kontrollidel (ORG, 97 § 43; mitterasvunud kontroll, 59 § 21; rasvunud kontroll, vastavalt 64 § 21 nL/min ), samas kui SNGFR
rasvunud ja mitterasvunud kontrollide väärtused ei erinenud statistiliselt olulisel määral. Need tulemused näitavad kliinilisi tõendeid ühe nefroni hüperfiltratsiooni kohta ORG-i neerukahjustuse varases staadiumis. Lisaks näitas sama uuring, et SNGFR saavutas haripunkti kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis ja näitas järk-järgulist langust kroonilise neeruhaiguse staadiumis, vastupidiselt ühe nefroni uriiniga eritumise märgatavale suurenemisele (valkude koguhulk uriiniga mittesklerootilise glomerulaararvu kohta mõlemas neerud) (joonis 4). See võib illustreerida dekompenseeritud glomerulaarse hüperfiltratsiooni protsessi ORG-ga isikutel, kellel on progresseeruv CKD staadium.
Suurenenud torukujuline soola ja vee reabsorptsioon rasvumise korralGlomerulaarsete ja tubulaarsete funktsioonide edastamiseks nefronis on kaks peamist mehhanismi: glomerulotubulaarne tasakaal (GTB) ja tubuloglomerulaarne tagasiside (TGF). Tubulid reageerivad glomerulitele GTB-ga, samas kui glomerulid reageerivad tuubulitele TGF-i kaudu.53 GTB viitab nähtusele, mille käigus nefroni filtreeritud koormusest resorbeerub konstantne osa GFR-ide vahemikus. Proksimaalne tuubul on peamine segment, milles GTB toimib, ja ligikaudu 70 protsenti filtreeritud naatriumi ja vee kogusest imendub proksimaalses tuubulis, olenemata GFR väärtusest.54 Glomerulaarsest hüperfiltratsioonist põhjustatud tubulite ülekoormus võib seetõttu stimuleerida naatriumi ja vee kogust. vee reabsorptsioon proksimaalsetes tuubulites GTB kaudu. Vastuseks suurenenud naatriumisisaldusele suurendab TGF, mis on peamine mehhanism, mis vastutab glomerulaarveresoonkonna ja seeläbi GFR-i säilitamise eest, preglomerulaarse vaskulaarse resistentsuse suurendamiseks.55 Varasemad uuringud ORG-patsientide ja rasvunud isikutega on näidanud, et suurenenud tubulaarne reabsorptsioon ja glomerulaarne hüperfiltratsioon, mis võib moodustada kogu neeru hüperfunktsiooni nõiaringi, on rasvumise neerupatoloogias ülimalt oluline (joonis 5).12,13,56,57
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi roll Rasvumise korral leitud muutused neerude hemodünaamikas on tihedalt seotud suurenenud soolatundlikkusega.57 Võrreldes kõhnade isikutega on rasvunud isikutel tõenäolisem soolatundlik hüpertensioon ja proteinuuria. Liigse soolatarbimise tagajärg.58,59 Mehhanismid, mille abil rasvumisega suureneb soola tundlikkus ja absoluutne reabsorptsioon, hõlmavad neerusisese reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiveerimist60,61 janeerudsümpaatilised närvid.62,63 Teadaolevalt moodustab rasvkude sõltumatu RAAS-süsteemi ja on teada, et rasvunud inimestel aktiveerub RAAS-süsteem.64,65 Näidatakse angiotensinogeeni, aldosterooni ja aldosterooni stimuleeriva faktori suurenenud tootmist. rasvunud isikute adipotsüütides.66-68 Rasvunud isikute plasma aldosterooni kontsentratsioonid on korrelatsioonis vistseraalse rasva mahuga, mida kaalulangus vähendab.69,70
Muutunud neerude glükoosi metabolismi potentsiaalne panusGlükoosi reabsorptsioon neerudes on glükoosi süsteemse homöostaasi peamine tegur. Glükoosi reabsorptsiooni proksimaalsetes tuubulites vahendavad naatrium-glükoosi kaastransporterid (SGLT-d); nende hulgas toimub 90 protsenti kogu glükoosi reabsorptsioonist SGLT-2 kaudu.71 Hüperglükeemia ja angiotensiin II suurendavad teadaolevalt SGLT-2 ekspressiooni.72,73 Seega rasvunud isikutel, kellel on mõlemad hüperglükeemiad. ja RAAS-i aktiveerimine võib toimudaneerudglükoosi tubulaarset reabsorptsiooni võib suurendada SGLT-2 ülesreguleerimine. Hiljutine ulatuslik uuring näitas, et SGLT-2 inhibiitorravi aeglustas progresseeruvat kaduneerufunktsioondiabeedita proteinuurse kroonilise neeruhaigusega patsientidel, mis viitab SGLT-2 inhibiitorite potentsiaalsele kasulikule rollile ORG-patsientidel.74
Nefronite koguarv ja neeruhaiguse patogenees rasvunud inimestel Põhjus, miks enamik patsiente talub rasvumist ilma neerukahjustuse tunnusteta, samas kui teistel esineb neerupuudulikkuse progresseerumist, pole teada. Praga jt75 uurisid proteinuuria tekkeriskiga patsientide kliinilisi tunnuseid pärast ühepoolset nefrektoomiat ja leidsid, et KMI oli oluliselt kõrgem patsientidel, kellel tekkis proteinuuria ja neerupuudulikkus, võrreldes sellega, mida täheldati patsientidel, kellel neid kõrvalekaldeid ei esinenud. Sama grupi uuring näitas, et ülekaalulisus ennustab sõltumatult proteinuuria või neerukahjustust kaasasündinud neerude vananemise ja neerujäägiga patsientidel.76 Lisaks tuvastati hiljutises ulatuslikus pikaajalises vaatlusuuringus elusate neerusiirdamise doonorite seas. rasvumine kui sõltumatu riskifaktor ESKD progresseerumisel.77 Need tulemused viitavad võimalusele, et rasvumine osaleb neerukahjustuse tekkes neerude massi vähenemise taustal.
Kuigi ORG-patsientide neerubiopsiaproovides täheldatud madal glomerulaartihedus võib olla põhjustatud mitmest tegurist, tuleb veel uurida, kas ORG-patsientidel on madal nefroniarv. Selle võimaluse uurimiseks hindasime hiljuti glomerulaaride koguarvu ORG-ga patsientidel.26 Üldiselt oli funktsioneerivate glomerulite koguarv (ilma globaalselt sklerootiliste glomeruliteta) ORG-rühmas oluliselt väiksem kui rasvunud või mitterasvunud tervete neerudoonorite puhul. ORG rühmas vähenes CKD staadiumi edenedes funktsioneerivate glomerulite arv oluliselt. Need tulemused toetavad võimalust, et väike arv funktsioneerivaid nefroneid, kas omandatud või omandatud, on üks riskitegureid, mis sensibiliseerib rasvunud inimesi juba väljakujunenud ORG progresseerumise suhtes. Kuid mitteglobaalselt sklerootiliste glomerulaaride koguarv säilinud neerufunktsiooniga ORG-patsientidel (CKD staadium G1 ja G2; n=25), mitterasvunud terved neerudoonorid (n=20) ja rasvunud terved neerudoonorid (n=13) oli 0,542 § 0.227 £ 106, 0.652 § 0,211 £ 1{{ 18}}6 ja 0,673 § 0,217 £ 106 neeru kohta ja ei erinenud statistiliselt olulisel määral. Lisaks ei näidanud glomerulaaride koguarvu, sealhulgas globaalselt sklerootiliste glomerulite võrdlus olulist erinevust. Sarnane nefronite arv säilinud neerufunktsiooniga ORG-patsientidel ning tervetel mitterasvunud ja rasvunud doonorikontrollidel viitab sellele, et on ebatõenäoline, et madal nefronite arv on ainus tegur, mis soodustab rasvunud isikute ORG-i arengut.
Podotsüütide arvu suhtelise ja absoluutse vähenemise rollArvestades glomerulaarsete podotsüütide olulist rolli glomerulaaride struktuuri ja filtreerimisvõime säilitamisel, võivad sellised mõõdikud nagu glomerulaarsete podotsüütide koguarv või tihedus anda kasulikku teavet ORG-i filtreerimisfunktsiooni järkjärgulise kadumise aluseks olevate mehhanismide kohta. Tegelikult teatati ühes uuringus, et podotsüütide tihedus ORG-ga patsientidel oli 55 protsenti madalam ja keskmine glomerulaarmaht 58 protsenti suurem kui rasvunud neerudoonoritel, mis viitab sellele, et valgu patogeneesis on seotud podotsüütide kohanemisvõimetus glomerulaarsete kimpude katmisel. Seetõttu võib FSGS-i kahjustustega kaugelearenenud ORG-patsientidel täheldatud kompensatsioonihäireid seletada funktsionaalse kohanemishäirega glomerulaarsetes podotsüütides. Sarnaselt nefronite arvu varieeruvusega on hiljutised uuringud näidanud podotsüütide arvu suurt varieeruvust glomeruli kohta normaalsete indiviidide seas.79 Ebanormaalselt laienenud glomerulite ja üksikute podotsüütide sisalduse mittevastavus võib olla veel üks tegur, mis soodustab ORG-patsiente glomerulaarkahjustuste tekkeks.
Rasvumise-proteinuuria sündroomKroonilise neeruhaigusega rasvunud patsientide esinemissageduse suurenemine üldpopulatsioonis viitab sellele, et biopsiaga diagnoositud ORG-ga patsiendid on vaid jäämäe tipp ja et paljudel rasvunud isikutel on salakaval proteinuuria, mis võib areneda ilmseks nefropaatiaks ja ESKD-ks. See on üsna analoogne diabeetilise nefropaatia kui diabeedi neerutüsistuste olukorraga, mille esialgne sümptom on mikroalbuminuuria, mis seejärel areneb ilmseks proteinuuriaks ja ESKD-ks.80 Samuti esindavad ORG-patsiendid ja subkliinilise proteinuuriaga rasvunud patsiendid tõenäoliselt erinevaid staadiume. rasvumise-proteinuuria sündroomi sama haigusüksuse astmed (joonis 5). Sarnaselt teiste etioloogiatega neeruhaigustega ennustavad neerufunktsiooni kahjustus ja raske proteinuuria esinemisel halvemaid neerutulemusi, mis viitab vajadusele varase diagnoosimise ja varase sekkumise järele selles kasvavas patsientide rühmas. Rasvunud isikute proteinuuria uue arenguga seotud taustaomaduste ja biomarkerite selgitamine võib aidata paremini mõista rasvumise neerutüsistustega seotud tegureid.
JÄRELDUSED
ORG-patsientide kliinilised ja histopatoloogilised vaatlused on näidanud patofüsioloogilisi radu, mis võivad seostada rasvumist ja kroonilist neerukahjustust. Glomerulotubulaarsete ja tubuloglomerulaarsete interaktsioonide kõrvalekalletest tulenevad struktuursed ja funktsionaalsed muutused võivad proteinuuria ülekoormuse tõttu põhjustada kompenseerivat glomerulaarfiltratsiooni ebaõnnestumist, podotsüütide kadu ja tubulointerstitsiaalset armistumist ning moodustada nõiaringi, mis viib ilmse nefropaatia ja ESKD tekkeni. Rasvumisega seotud neerukahjustuse suhtes tundlikkust või taluvust määravad tegurid on endiselt halvasti mõistetavad ja vaja on täiendavaid uuringuid.