Lekkiv soolestik ja soolestiku mikrobioom sepsises on uurimise ja ravi eesmärgid

Nii lekkiv soolestik (soolepinna barjääridefekt) kui ka soolestiku düsbioos (muutus soolestiku mikroobide populatsioonis) on sepsisele omased. Kui sepsis ise võib põhjustada düsbioosi, võib düsbioos sepsist halvendada. Lekkiva soole sündroom viitab seisundile, mille korral soolestiku läbilaskvus on suurenenud, võimaldades mikroobide molekulide translokatsiooni soolestikust vereringesse. See ei ole ainult seedetrakti haaratuse sümptom, vaid ka algpõhjus, mis areneb iseseisvalt ja selle olemasolu saab ära tunda lipopolüsahhariidide ja (1→3)- -D-glükaani (peamine) tuvastamise järgi veres. soolestiku mikrobiota komponendid). Soolestiku düsbioos on mõnede bakteriliikide vähenemise tagajärg soolestiku mikrobioomis, mis on tingitud soole limaskesta immuundefektist, mis on põhjustatud soole hüpoperfusioonist, immuunrakkude apoptoosist ja mitmesugustest enteraalsetest neuro-humoraalsetest immuunvastustest. Lühikese ahelaga rasvhappeid tootvate bakterite arvu vähenemine võib muuta soolebarjääre, mis viib patogeeni molekulide translokatsioonini vereringesse, kus see põhjustab süsteemset põletikku. Isegi soolestiku seente esinemissagedus võib sepsisega inimpatsientidel suureneda, kuigi seda ei ole sepsise hiiremudelites järjekindlalt täheldatud, tõenäoliselt pikema sepsise kestuse ja ka antibiootikumide kasutamise tõttu patsientidel. Osaliselt bakteriofaagidest koosnev soolestiku mikrobioom on tuvastatav ka soolestiku sisus, mis võib sepsise ja normaalsete peremeesorganismide puhul erineda. Need soolestiku düsbioosi muutused võivad olla sepsise adjuvantravi huvitavaks sihtmärgiks, nt väljaheite siirdamise või probiootilise ravi korral. Siin mainitakse praegust teavet lekkiva soolestiku ja soolestiku düsbioosi kohta koos potentsiaalsete biomarkerite, uute ravistrateegiate ja tulevaste uurimisteemadega.

Tistanche toidulisandi eelised - ravige kõhukinnisust

Sissejuhatus

Sepsis on kõrge suremuse ja haigestumusega tavaline sündroom [1]. Vaatamata sepsise suremuse hiljutisele vähenemisele, põhjustab sepsis jätkuvalt ligikaudu 20% ülemaailmsetest surmajuhtumitest, kusjuures septilise šokiga patsientide suremus on 60% [2,3]. Bakteriaalne infektsioon on kõige levinum sepsise põhjus, kuid enamik bakterite, seente, viiruste ja parasiitnakkuste põhjustatud raskete infektsioonide kliinilistest ilmingutest, nagu leptospiroos, aspergilloos, denguešoki sündroom ja raske malaaria, on üllatavalt sarnased. hõlmavad südame-veresoonkonna düsfunktsiooni, mille tagajärjeks on madal vererõhk ja halb kudede perfusioon, neerukahjustus, mille tagajärjeks on anuuria, ja kopsufunktsiooni häired, mille tagajärjeks on hüpokseemia [4–7]. Need sarnasused viitavad pigem domineeriva kaasasündinud immuunvastuse, st kiire immuunvastuse, kui adaptiivse immuunsuse, st hilise spetsiifilise vastuse, võimalikule toimimisele [8]. Mikroobsete molekulide, mida peremeesorganism ei tooda (patogeeniga seotud molekulaarmustrid [PAMP-id]) ja peremeesrakkude molekulide (kahjustusega seotud molekulaarmustrid [DAMP-id]) rolli eristab tavalisest immuunhomöostaasist kaasasündinud immuunsus sepsise ajal [9] . Sama oluline on adaptiivne immuunsus, mida korraldavad T- ja B-lümfotsüüdid koos antikehadega [10]. Mõned PAMP-id ja DAMP-id koos allikate ja peamiste mustrituvastusretseptoritega on loetletud tabelis 1 [11–13]. PAMP-de tähtsus sepsise korral tähendab, et seedetrakt on endogeenne reservuaar mitmetele organismirühmadele, sealhulgas prokarüootidele, st bakteritele ja arheedele, eukarüootidele, st seentele ja viirustele, enamasti bakteriofaagidele, mida ühiselt nimetatakse soolestiku mikrobiotaks. '. Neid organisme eraldab peremeesorganismist ainult üks enterotsüütide kiht, mis sisaldab tihedaid ühendusmolekule [14,15]. Sepsise ajal kogevad enterotsüüdid hüperpermeaablust, mida põhjustavad mitmed tegurid, sealhulgas soole hüpoperfusioon, enterotsüütide apoptoos, süsteemne tsütokiinitorm ja soolestiku düsbioos, mis võib soodustada mikroobide molekulide translokatsiooni soolestikust süsteemsesse vereringesse. Seda nimetatakse sageli "lekkivaks soolestikuks" [16, 17], mis on tegur, mis võib olla seotud suurenenud süsteemse põletikuga mitme seisundi korral, kas regulaarse tegevuse korral (jõuline treening, suur kogus tšillit, mõned ravimid ja stress). ) [18–20] või patogeensed seisundid (autoimmuunhaigused, infektsioonid, rasvumine ja ureemia) [21–24]. Nende haiguste puhul on lekkiva soolestiku patofüsioloogias erinevusi. Näiteks soolestiku läbilaskvuse kahjustus süsteemse erütematoosluupuse (tavaline autoimmuunhaigus) korral on tõenäoliselt tingitud immuunkomplekside ladestumisest soolestikus ja mõnede ravimite, sealhulgas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de), kortikosteroidide ja haiguste kõrvalmõjudest. modifitseerivad reumavastased ravimid (DMARDid) [14]. Samal ajal on stressist põhjustatud lekkiv soolestik tingitud stressihormoonide põhjustatud immuunsüsteemi muutustest autonoomse närvisüsteemiga (soolestiku-aju telg) [25] ning nii luupuse kui ka stressi mõju põhjustavad lõpuks soole düsbioosi ja lekkiva soolestiku. Suurenenud soolestiku läbilaskvus, mis on piisavalt tugev, et võimaldada elujõuliste bakterite ja eriti mõnede invasiivsete bakterite ümberpaiknemist soolestikust süsteemsesse vereringesse, võib olla sepsise põhjuseks, mida sageli nimetatakse soolestikust põhjustatud sepsiseks [26, 27]. Soolestiku mikrobiota, kohalik immuunsus ja terviklikkus on olulised tegurid soolestiku mikrokeskkonna säilitamisel; seetõttu võib nende teguritega manipuleerimine olla sepsise ravis kasulik. Vaatamata suurenevatele teadmistele lekkiva soolestiku ja soolestiku düsbioosi kohta sepsise korral on selle teabe kliiniline tõlkimine patsientidele endiselt väga piiratud. Kuigi soolestiku bakterite muutumine sepsise ajal on hästi teada, on viimasel ajal üha rohkem uuritud sepsisest põhjustatud muutusi soolestikus leiduvate seente ja viiruste osas, mis võib avastada uusi huvitavaid aspekte. Seejärel võib selle teema kohta praeguste andmete kogumine hõlbustada huvi teatud parameetrite ja ravimeetodite kasutamise vastu tegelikus kliinilises praktikas. Seetõttu võetakse käesolevas ülevaates kokku soolestiku mikrobiomi võimalik mõju bakterite, seente ja viiruste osas sepsise kulgemisele ning uuritakse praegu pakutavaid adjuvantravi, sealhulgas väljaheite siirdamist või probiootikumravi.

Tabel 1 Levinud PAMP-d ja DAMP-id sepsise korral

Lekkiv soolestik viib mikroobsete molekulide esinemiseni süsteemses vereringes

Üks epiteelirakkude kiht pindalaga umbes 32 m2 ääristab seedetrakti (GI) pinda ja seda hoiavad koos epiteeli tihedad ristmikud (TJ-d). See kiht toimib sisemise limaskesta kaitsesüsteemi esimese etapina ja toimib selektiivse füüsilise barjäärina peremeesorganismi ja mikroobsete molekulide vahel [28, 29]. TJ kompleks ei võimalda molekulide, mis on suuremad kui 3,6 ˚ A või 0,6 kDa, läbimist normaalse paratsellulaarse läbipääsu kaudu (enterotsüütide läheduse vaheline ruum). Suuremaid molekule transporditakse läbi sooleepiteelirakkude mitmete transtsütoosimehhanismide kaudu, sealhulgas klatriini vahendatud endotsütoos, mikropinotsütoos ja kaveoliini vahendatud endotsütoos [30, 31]. Mõned mikroobidest pärinevad molekulid, nagu p-kresool (soolest tulenev ureemiline toksiin, mis saadakse soolebakterite valgu fermentatsioonist), on piisavalt väikesed, et läbida normaalse soolebarjääri [32], samas kui teised molekulid, nagu lipopolüsahhariid (LPS) ) gramnegatiivsetelt bakteritelt ja (1→3)- -D-glükaani (BG) seentelt (kõige arvukamad ja suuruselt teisel kohal olevad organismid soolestikus) või mikroobide DNA-d, on barjääri läbimiseks liiga suured [ 33]. Kuigi suured terved bakterite DNA-d (st genoom), mille molekuli suurus on 100–15, on 000 kiloalusepaari (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) soolebarjääri läbimiseks liiga suured , DNA molekulid lagunevad kiiresti bakterivabaks DNA-ks mitme protsessi käigus (depurinatsioon ja deaminatsioon) ligikaudu 100 aluspaari (65 kDa) suurusteks tükkideks (st on suuruselt sarnased LPS-i ja BG-ga) [34]. Seega võib nende PAMP-de (LPS, BG ja bakterivaba DNA) tuvastamine olla kasulikud lekkiva soolestiku kaudsed markerid. Teise võimalusena on mitteimenduva süsivesiku suukaudne manustamine ja sellele järgnev tuvastamine veres või uriinis hästi tuntud otsene test lekkiva soolestiku tuvastamiseks [35, 36]. Kuid suukaudse manustamise vajadus ja intaktne soole peristaltika piirab selle protseduuri kasutamist ainult mittesurevates tingimustes.

Suure pindalaga lokaalne soolekahjustus ei põhjusta üllatavalt lekkivat soolestikku, nagu on näidatud hiirtel, keda raviti madala kontsentratsiooniga dekstraansulfaadi lahusega (DSS), ainega, mis põhjustab otseselt TJ vigastusi. Lekkiva soolestiku sümptomid arenevad asümptomaatilisest kõhulahtisuseni [37] või ägeda pankreatiidini koos endotokseemiaga [38]. Paralleelselt on seerumis, sealhulgas DSS-ga manustatud hiirtel, tuvastatud suures koguses PAMP-d lekkiva soolestiku näitajad [39]. Huvitaval kombel on DSS-ga manustatud hiirte lekkiv soolestik demonstreeritav fluorestseiini isotiotsüanaadi (FITC)-dekstraani testiga. Inimestel on pärast suukaudset manustamist uriinis tuvastatud mõned mitteimenduvad süsivesikud, isegi ilma kõhusümptomiteta (kõhulahtisus või ebanormaalne väljaheite konsistents) [40], mis viitab võimalikule asümptomaatilisele lekkivale soolestikule. Sellisena on praegune hüpotees, et füsioloogiline lekkiv soolestik (lekkiv soolestik ilma märkimisväärse kahjuliku mõjuta) võib esineda, nagu on täheldatud vere mikrobioomi analüüsides anaeroobsete soolebakterite DNA olemasoluga, mida tavaliselt vereringes ei esine. [34]. Kuigi tervete kontrollhiirte veres on DNA rohkus väga madal või seda ei ole võimalik tuvastada, on bakterioomi analüüsis kasutatavate DNA amplifikatsiooniprotsessidega võimalik tuvastada väikeseid DNA koguseid. Eelkõige ei tohiks füsioloogilise lekkiva soolestiku regulaarne paranemisprotsess põhjustada soolefibroosi enterotsüütide silmapaistva eneseuuendusomaduse tõttu [41]. Siiski võib soolefibroosi areneda raske ilmse kroonilise põletiku korral, nagu on kirjeldatud põletikulise soolehaiguse (haavandilise koliidi) korral [42]. Veel üheks võimalikuks tõendiks füsioloogilise lekkiva soolestiku kohta on seerumi BG tuvastamine mõnedel tervetel inimestel, eriti Fungitelli testiga (Associates of Cape Cod, Inc.), kuna BG on peamine seente komponent, mis on peremeesorganismile võõras molekul. normaalse vahemikuga (alla 60 pg/ml), mis võib peegeldada lekkivat soolestikku tervetel inimestel (tuvastatav seerumi BG ilma kahjuliku seisundita) [17,35,36]. Sellisena on BG looduslik polüsahhariid, mis koosneb järjestikustest D-glükoosi fragmentidest, mis on seotud allikate -(1-ga), näiteks seente BG koosneb →3)-glükosiidsidemetest koos muude struktuurimuutustega, mis sõltuvad -(1→6)- seotud harud -(1→3) selgroost [43]. Sageli mainitakse BG põletikueelset mõju, eriti sünergias LPS-iga [44–48].

Seevastu ei tohiks endotokseemia olla terves peremeesorganismis tuvastatav, hoolimata võimalikust lekkiva soolestiku tasemest, mis võib olla tingitud mitmest LPS-i neutraliseerimisest, nagu deatsüülimine ja defosforüülimine vastavalt atsüüloksüatsüülhüdrolaasi ja aluselise fosfataasi poolt [49– 51]. Eelkõige ei eksisteeri BG neutraliseerimiseks ensümaatilist reaktsiooni [52]. Seega on LPS ja BG seerumis, muude ilmsete allikate puudumisel, huvitavad lekkivad soolestiku biomarkerid, mis on kliiniliseks kasutamiseks praktilisemad, võrreldes standardse suukaudse süsivesikute manustamisega. LPS-i ja BG tase seerumis ei sõltu aga mitte ainult lekkiva soolestiku raskusastmest, vaid korreleerub ka gramnegatiivsete bakterite ja seente arvu suurenemisega soolestikus. Loommudelites põhjustavad mitmed seisundid gramnegatiivsete bakterite (Bacteroides ja Proteobacteria) ja võib-olla ka LPS-i arvu suurenemist soolestiku sisus, sealhulgas sepsis, DSS-i põhjustatud mukosiit, ureemia, rasvumine ja seente manustamine [39, 48, 53–55 ], samas kui väljaheite seente (ja BG) sisalduse suurenemine soolestikus on võimalik pärast antibiootikumide kasutamist, soolepõletikku (põletikuline soolehaigus; IBD) ja alkoholitarbimist [44, 45, 56–58]. Seega on LPS ja BG tegelike kogusetasemete kasutamine lekkiva soolestiku raskusastme määramiseks keeruline; need võivad siiski olla kasulikud soolebarjääri kahjustuse kvalitatiivseks näitamiseks.

Lekkiva soolestiku jälgimine ei ole üllatav pärast ägedat või kroonilist kõhulahtisust mis tahes põhjustel (infektsioon, immuunvahendatud haigused ja DSS) [53, 59–61], mis on tingitud TJ otsesest kahjustusest. Süsteemsest põletikust põhjustatud lekkiva soolestiku patofüsioloogia võib aga hõlmata põletikust põhjustatud paratsellulaarsete enterotsüütide läbilaskvust (nagu on näidanud LPS-i süstimismudelid) [62] ja/või stressist põhjustatud soolestiku düsbioosi [63,64]. Tõepoolest, LPS-i süstimine käivitab seerumi tsütokiinide tootmise, mis võivad mõjutada kõiki keharakke, sealhulgas enterotsüüte, ja tsütokiinide aktiveerimine halvendab enterotsüütide terviklikkust, mida näitab enterotsüütide transepiteliaalse elektritakistuse vähenemine pärast inkubeerimist põletikku soodustavate tsütokiinidega [65]. . Lisaks võivad stressile (ja depressioonile) reageerivad neurohormonaalsed häired, eriti katehhoolamiini aktiivsuse suurenemine, muuta soolestiku bakterite koostist, osaliselt katehhoolamiini raua kelaatimise tõttu, mis soodustab rauda metaboliseerivate bakterite kasvu [66] ]. Enteraalsete neuronite aktiveerimine immuunrakkudes (makrofaagid ja nuumrakud) kortikotropiini vabastavate faktorite poolt võib samuti muuta mikroobide kontrollimehhanismi soolestikus [67]. Samuti on huvitav märkida, et raske süsteemse põletiku, eriti sepsise, hüperpõletikulise aktiivsuse ajal on immuunvastuste tasakaal, mida nimetatakse põletikuvastaseks vastuseks, ning immuunregulatsiooni homöostaas näib olevat tasakaalust väljas. indutseerida kas hüperpõletikulist septilist šokki või immuunkurnatust (suurenenud vastuvõtlikkus sekundaarsele infektsioonile) [68–70], mis võib erinevate protsesside korral põhjustada enterotsüütide vigastusi ja lekkivat soolestikku. Rohkem selleteemalisi uuringuid oleks huvitav.

Tsistantsi mõjudtubulosa- Ravige kõhukinnisust

Lekkiv soolestik ja soolestiku düsbioos

Tasakaal peremeesorganismi immuuntegevuse ja soolestikus olevate mikroorganismide vahel toob kaasa soolestiku mikrobiota spetsiifilised omadused erinevates peremeesorganismides, kuna geneetilised immuunvastused ja soolestiku mikrokeskkonna aspektid (toitumine ja regulaarne tegevus) võivad indiviididel olla erinevad. Sellisena võib vananemisest, antibiootikumidest, toidust või mõne süsteemse haiguse uuest ilmnemisest tingitud muutused peremeesorganismis immuuntegevuses põhjustada muutusi soolestiku mikrobiootas [71–73]. Näiteks vähendab makrofaagide ammendumine või splenektoomia peremeesorganismis mikrobitsiidset aktiivsust mõne soolestiku organismi vastu, mis põhjustab soolestiku düsbioosi [64,74] ja erinevate antibiootikumide selektiivne mikrobitsiidne toime kutsub esile peremeesorganismis erineva düsbioosi [75,76]. Seevastu soolestiku düsbioos võib esile kutsuda mõningaid muutusi immuunvastustes, mis võivad mõjutada soolestiku terviklikkust. Sellisena soodustab patogeensete bakterite või seente suukaudse manustamisega indutseeritud soolestiku düsbioos enterotsüütide otsest invasiooni ja aktiveerib silmatorkavamad immuunreaktsioonid, mille tulemuseks on raskem lekkiv sool, kui peremeesorganismis vähem kahjulikke mikroobe [37, 45, 77 ]. Eelkõige muudab soolestiku seente esinemine soolestiku bakterite koostist mitme mehhanismi kaudu, näiteks bakterite valik, mis suudab seedida mõningaid seene rakuseintel olevaid molekule, või seente toksiiniresistentsusega bakterid [39, 74]. Seega mõjutavad immuuntegevused, nii lokaalne soolestiku immuunsus kui ka süsteemsed immuunvastused, soolestiku düsbioosi ja vastupidi ning võivad immuunvastuste kahjustuste kaudu põhjustada soolebarjääri defekte (lekkiv soolestik) (enterotsüüdid on mikrobitsiidse immuunsuse kõrvalseisjad) ja/või patogeensete mikroobide invasiivsusest.

Sepsise ajal muutusid immuunvastused ja soolestiku düsbioosi mitmed sepsise tegurid, mis suurendavad soolebarjääri defekti. Sepsisest põhjustatud immuunvastuste korral võivad hüperpõletikulised tsütokiinid, immuunrakkude surm ülekaaluka immuuntegevuse tõttu ja stressihormoonide poolt aktiveeritud soole immuunsus [8, 78, 79] mõjutada normaalset tasakaalu peremeesorganismi immuunsuse ja mikroobide vahel. Sepsisest põhjustatud soolestiku düsbioosi korral võib kõrge virulentsusega organismide arvukus soolestikus sepsise ajal suureneda, kuna neil bakteritel on tavaliselt karmi mikrokeskkonna vastu mitu tegurit, samas kui normaalne mikrobiota näitas enamasti nende tegurite puudumist [80]. Veelgi enam, mitmed sepsiseaegsed defektid, näiteks soolestiku hüpoperfusioon süsteemsest vasodilatatsioonist ja/või sepsisest põhjustatud kardiomüopaatiast, soole hüpomotiilsus ja soole limaskesta kahjustus [81], kutsuvad samuti otseselt esile soolebarjääri defekti ja lekkiva soolestiku. Seega põhjustavad enterotsüütide hüperpermeaablust sepsise korral mitmed tegurid, sealhulgas soole hüpoperfusioon, enterotsüütide apoptoos, süsteemne tsütokiinide torm ja soolestiku düsbioos, mis võivad soodustada mikroobide molekulide translokatsiooni soolestikust vereringesse (lekkiv soolestik või soolestiku leke) [16] ,17]. Kuigi bakteriaalse sepsise korral täheldatud endotokseemia ja ringlevad rakuvabad DNA-d (cf-DNA-d) võivad pärineda veres surnud bakteritest, võivad mõned LPS-i molekulid olla korrelatsioonis translokatsiooniga soolestikust vereringesse (soolestiku translokatsioon). Parem tõend lekkiva soolestiku kohta sepsise ajal tuleneb endotokseemia ja glükeemia (seerumi BG) olemasolust ilma baktereemiata viirussepsise ajal, nagu seda on täheldatud kõrge raskusastmega dengue- ja koroonaviirushaiguse 2019 (COVID-19) korral [35, 82–84]. Kuigi bakteriaalne-viiruslik segainfektsioon on võimalik, ei ole antibiootikumid (ja seenevastased ravimid) enamiku raske viirussepsisega patsientide jaoks vajalikud. Lisaks suurendab ka bakteriaalset DNA-d sisaldava bakterilüsaadi manustamine lekkiva soolestiku induktsiooni ajal hiirtel DSS-i poolt cf-DNA-de taset veres [34], mis viitab võimalikule soolestiku translokatsioonile sepsise ajal. Üks huvitav leid on see, et lekkiv soolestik võib olla bakteriaalse sepsise põhjus ja/või tagajärg, kuna (i) raske soolebarjääri defekt kutsub esile elujõulise bakterite translokatsiooni ja baktereemia, nagu näitab DSS-i poolt põhjustatud sepsis [64,77] ja ( ii) enterotsüütide TJ kahjustus sepsise ajal soodustab lekkivat soolestikku [45]. Mõlemas olukorras suurendab lekkiv soolestik süsteemset põletikku kaasasündinud immuunsusreaktsioonide kaudu, eriti makrofaagide ja neutrofiilide kaudu [40, 46, 85]. Samamoodi võib soolestiku düsbioos (soolestiku mikrobiota ebatervisliku tulemusega seotud tasakaalustamatus) olla bakteriaalse sepsise põhjus ja/või tagajärg, kuna soolestiku mikrobiota on soolestiku terviklikkuse säilitamisel oluline [86].

Praegu on lekkiva soolestiku mõõtmiseks saadaval mitu meetodit (multi-sugar sondi, LPS, BG ja muud molekulid) [87], kuid nende mõõtmiste teostamine sepsise ajal on keeruline, kuna süsivesikute suukaudne manustamine kriitilises seisundis patsientidele on piiratud. võimalikud erinevused LPS-i ja BG arvukuses soolestiku sisus, gramnegatiivne baktereemia (mis piirab LPS-i kasutamist lekkiva soolestiku markerina) ja mitmete molekulide (zonuliin, rasvhappeid siduv valk ja teised) ebaselge kliiniline kasulikkus . Sepsise ajal lekkiva soolestiku kõrge tundlikkuse tõttu ei pruugi lekkiva soolestiku kvantitatiivne test olla vajalik ja lekkiva soolestiku kvalitatiivsed testid (nt BG) düsbioosinäitajatega (nt Firmicutes, Bacteroides ja Proteobakterite arvukus mikrobioloogide poolt analüüs või polümeraasi ahelreaktsioon [PCR]) võib olla kliiniliseks kasutamiseks piisav. Kuigi mikrobioomi analüüsiga tuvastatud liigierinevused on informatiivsemad, võivad valitud praimeritega PCR-i kasutades erinevused varjupaiga tasemetes olla odavamad ja sobivamad reaalseks kliiniliseks kasutamiseks. Rohkem uuringuid sellel teemal on õigustatud.

Soolestiku bakteriaalne mikrobioom

Kuna bakterid on soolestikus kõige domineerivamad organismid, viitab enamik uuringutes mainitud soolestiku düsbioosist peamiselt bakteriaalset düsbioosi. Normaalses soolestiku mikrobiootas on ülekaalus Firmicutes (Bacillota) (enamasti grampositiivsed bakterid koos kohustuslike aeroobidega või fakultatiivsete anaeroobidega) ja Bacteroides (enamasti gramnegatiivsed anaeroobid, mis on teatud olukordades patogeenid) [88]. Firmikud on terve soolestiku kõige silmapaistvamad bakterid, mis on osaliselt tingitud liitsüsivesikute muundamisest lühikese ahelaga rasvhapeteks (SCFA-d, eriti butüraat), mis on sooleepiteeli olulised kasvufaktorid. Bakteroidid on kõige domineerivamad gramnegatiivsed bakterid soolestikus ja võivad olla LPS-i peamiseks allikaks soolestikus [89]. Firmicutes/Bacteroides'i suhe võib olla soolebarjääri tervise biomarker, kuna see on madalam mitme haigusseisundi korral, sealhulgas infektsiooni, DSS-i koliidi, põrnajärgse operatsiooni, makrofaagide ammendumise, rasvumise, ureemia, raua ülekoormuse ja sepsise korral [24 , 48, 55, 77, 90, 91] ja IBD puhul on teatatud Firmicutes/Bacteroides'i suhte suurenemisest [92, 93]. Hoolimata enamiku Firmicutes'i bakterite (nagu laktobatsillide ja enterokokkide probiootilised tüved) SCFA tootmise eelistest, on mõned rühmad (nt klostriidide liikide alamhulk) patogeenid, mis võivad põhjustada soolebarjääri kahjustusi [94, 95]. Samamoodi varustavad mitmed Bacteroides bakteriliigid toitainetega teisi mikroobide elanikke ja vähendavad patogeene soolestikus, hoolimata teiste Bacteroides'ide võimalikust patogeensusest [88]. Proteobakterid (Pseudomonadota), peamine gramnegatiivsete bakterite (sealhulgas mitmesugused patogeenid) hõimkond, on veel üks bakterite rühm, mis sageli suureneb soolestiku düsbioosi ajal [96–98]. Seega viitavad nii Firmicutes/Bacteroides suhte suurenemine kui ka vähenemine proteobakterite arvu suurenemisega soolestiku düsbioosile; enne selle suhte kasutuselevõttu kliiniliseks kasutamiseks on siiski vaja teha rohkem uuringuid.

Normaalne soolestiku mikrobiota on mikrokeskkonna suhtes tundlik, kuna bakterite või seente suukaudne manustamine põhjustab patobiontide arvu suurenemise tõttu lekkivat soolestikku [37, 45], samas kui DSS-i tõttu lekkiv soolestik kutsub esile düsbioosi soole limaskesta põletiku kaudu [53]. Soolepõletik võib seetõttu olla veel üks soolestiku düsbioosi esilekutsuv tegur, kuna Candida albicansi suukaudne manustamine kontrollhiirtele ei muuda väljaheite mikrobiota mustreid, samas kui C. Albi saab septilistel hiirtel pärast umbsoole ligeerimise ja punktsiooni (CLP) operatsiooni või DSS-i manustada sondi. koliit suurendas gammaproteobakterite (patogeensete bakterite rühm, sealhulgas Pseudomonas aeruginosa) osakaalu [39,53]. Tõepoolest, mitmel põhjusel põhjustatud soolepõletik, sealhulgas mõned dieedid (rasvarikkad dieedid), ravimid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid; MSPVA-d) ja stress (raske treening), võivad vähendada mutsiini tootmist (mutsiinibarjäär) ja suurendada nende arvu. põletikueelsetest rakkudest (ja vahendajatest), mille tulemuseks on mõned bakterirühmad, mis on peremeesorganismi immuunsuse suhtes vastupidavamad (peamiselt väga virulentsed patogeensed bakterid) [18, 19, 99–101]. Vastupidi, immuunvastuste vähenemine, nagu makrofaagide ammendumine, võib samuti suurendada mõningaid baktereid, mida loomulikult kontrollivad soolestiku makrofaagid, ja põhjustab soole düsbioosi [74].

Cistanche tubulosa eelised

Soolestiku mikrobiota haavatavuse tõttu võidakse mõned peremeesorganismi omadused teoreetiliselt klassifitseerida sepsise suhtes haavatavateks tunnusteks. See võib ilmneda inimestel, kellel on väiksem SCFA-d tootvate bakterite arvukus, geneetiline puudulikkus normaalses soolebarjääris (mutsiini ja antimikroobsete peptiidide tootmine; AMP-d) või alatoitumise või immuunpuudulikkusega inimestel, kuna väljaheite mikrobioom on tundlik biomarker nende seisundite jaoks [102,103]. Näiteks Mucin 2 puudulikkusega (Muc2-/-) hiirtel tekib 6 kuu vanuselt koliit, millega kaasneb Firmicutes/Bacteroidetes ja mõnede proteobakterite (Desulfovibrio ja Escherichia) suurenemine [104]. AMP-de defekti mainitakse IBD-st põhjustatud düsbioosi puhul [105] ning raske ägeda alatoitumusega lastel on suurenenud Proteobakterite ja vähenenud Bacteroides roojas [106, 107]. Seetõttu võib Firmicutes'i vähenemine või madal Firmicutes/Bacteroides'i suhe olla SCFA-d tootvate bakterite väikese arvu näitajaks ja see võib olla soolestiku sepsise vastuvõtlikkuse tunnus, kuna patogeensed bakterid tungivad soolestikku kergemini [93,108]. Siiski ei pruugi võimalike kahjulike bakterirühmade tuvastamine tervetel inimestel olla kliiniliselt oluline muude puutumatute kaitsefaktorite (nagu mutsiin ja soolestiku immuunsus) tõttu. Veelgi enam, organismi molekulid mööduvast lekkivast soolestikust, isegi raskest, võivad kiiresti neutraliseerida mitmete protsessidega, mis on sarnased füsioloogilises lekkivas soolestikus toimuvatega. Seetõttu võib tegelike patsientide puhul olla vajalik lekkiva soolestiku mõõtmine mitmel ajahetkel, et tuvastada tüüpiline ja kliiniliselt oluline lekkiv sool, kuna see võib erineda loommudelitest, mille tingimused on väiksemad. Meie katsed on näidanud, et spontaanne baktereemia mõnel ägedal ureemilisel hiirtel pärast 48-tunnist kahepoolset nefrektoomiat on tõenäoliselt põhjustatud soolestiku apoptoosist, mis põhjustab soolestiku tugevat lekkimist [90], mis viitab taas soolebarjääri tähtsusele. Kuigi sepsise tundlikkuse ennustamine ainult soolestiku düsbioosi või võib-olla Firmicutes'i (või Bacteroides'i ja Proteobakterite arvu suurenemise) tõttu ilma lekkiva soolestiku mõõtmiseta võib anda piiratud teavet, toetavad mitmed aruanded mõningaid düsbioosi ennustavaid omadusi. Näiteks Rosburia (phylum Firmicutes) vähenemine ja Prevotella (Phylum Bacteroides) suurenemine soolestikus on vastavalt insuldiga seotud kopsupõletiku ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) riskitegurid [109 110], samas kui Klebsiella variicola sagenemine ja Enterobacteriaceae (proteobakterite perekond) seostatakse sepsise kardiomüopaatiaga [111]. Märkimisväärne on see, et mõned bakteriaalsed metaboliidid, mis pärinevad enamasti toitainete (nt polüamiinide) seedimisest, on piisavalt väikesed, et normaalset soolebarjääri läbida; aga nende molekulide mõju sepsisele ei ole nii selge kui suuremate mikroobsete molekulide (LPS, BG ja cf-DNA) mõju [112,113].

Erinevalt intaktsest soolebarjäärist düsbioosi korral enne sepsist põhjustab sepsis koos lekkiva soolestikuga otse soole düsbioosi ja võimaldab mikroobsete molekulide või elujõuliste mikroorganismide ümberpaiknemist. Elujõuline mikroobide translokatsioon soolestikust on enamasti pigem bakterid kui seened (Candida spp.), kuna seened on suuremad kui bakterid. Soolestiku vähenenud perfusiooni võib ära tunda sepsise varases faasis normaalse vererõhuga (šokieelne staadium), vaatamata süsteemsele vasodilatatsioonile (jaotusšokk) ja müokardi depressioonile (osaliselt hüpertsütokineesist) [114,115], soolestiku mikrotsirkulatsiooni vähenemise järgi. nagu näitab sepsisest põhjustatud iileus [116]. Kuna iileus võib olla süsteemse põletiku varajane märk kas infektsioonist (sepsis) või mitteinfektsioonist (hulgivigastus või mitme organi puudulikkus; MOF), kuid see avaldub normaalse vererõhuga, võib sepsise ja MOF-i korral tekkida sooleperfusiooni vähenemine. haiguste loomuliku kulgemise väga varajases staadiumis [117]. Mitmete sepsisest põhjustatud soolehäiretega seotud tegurite hulgas [81] on soole hüpoperfusioon oluline tegur, mis võib põhjustada (i) enterotsüütide kahjustusi (nekroosi ja apoptoosi) koos lekkiva soolestikuga ja (ii) soolestiku immuunsuse defekte (immuunrakkude surm). ) vähenenud mikroobide kontrollifunktsiooni ja suurenenud soolestiku düsbioosiga (ainult väga virulentsete bakterite valik). Sepsisega kaasneb kõigi immuunrakkude (neutrofiilid, makrofaagid, dendriitrakud ja lümfotsüüdid) apoptoos, mis on osaliselt tingitud nii organismidest pärinevate PAMP-ide kui ka kahjustusega seotud molekulaarsete mustrite (DAMP) poolt põhjustatud ülekaalukast immuunaktivatsioonist, mis tulenevad inimese surmast. peremeesrakud [118]. See immuunrakkude apoptoos on üks mehhanismidest, mis kutsub esile immuunsüsteemi kurnatuse (vähenenud võime ennetada teisi infektsioone, mis põhjustab sekundaarseid infektsioone) [119]. Sepsis põhjustab ka mitme organi (neerud, maks, kopsud, põrn ja närvisüsteem) talitlushäireid ning iga organi kahjustus võib veelgi mõjutada soolestiku düsbioosi. Näiteks võib neeru- ja maksakahjustus sepsise ajal viia akumuleeritud metaboliitide (toksiinide) eritumiseni soolestikku, mis võib otseselt mõjutada enterotsüüte ja stimuleerida mõnede bakterite (nt bakterid, mis võivad neid toksiine metaboliseerida) kasvu, mille tulemuseks on lekkiva soolestikuga düsbioos [90 120]. Samuti võib sepsis muuta immuunvastuseid, näiteks kopsudes toodetud I tüüpi interferoonide esilekutsumist, mis võib otseselt muuta soolestiku mikrobioomi [121], vähendades seeläbi kohustuslike anaeroobsete bakterite arvu ja suurendades proteobakterite osakaalu [122]. Samamoodi võib neuro-immuno-endokriinse telje muutumine sepsise ajal mõjutada ka soolestiku düsbioosi [113]. Seega kutsub sepsis esile soolestiku düsbioosi, mõjutades soolestiku hüpoperfusiooni, immuunsüsteemi düsregulatsiooni ja elundipuudulikkust. Huvitav on see, et mitmest erinevast nakkusallikast tuleneva sepsise vahel on mõningaid sarnasusi. See on osaliselt tingitud kriitiliselt haigete ja süsteemse põletikulise reaktsiooni seisundite ühistest teguritest, sealhulgas võimalike kasulike bakterite ja mikroobide mitmekesisuse kadumisest ning patogeenide arvu suurenemisest [123, 124]. Näiteks sepsisehaigete laste väljaheidete mikrobiota sisaldab suuremat osakaalu patogeene (Acinetobacter ja Enterococcus), millel on vähem kasulikke baktereid (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium ja Blautia) ning need muutused on tihedalt seotud kliiniliste tunnustega, kuid näitavad negatiivseid seoseid antibiootikumide kestus [125]. Sarnaselt on sepsise süsteemses ülevaates näidatud Lachnospiraceae, Ruminococcaceae ja Ruminococcus'e ammendumine ja Enterococcus'e suurenemine [126]. Rasked viirusinfektsioonid (COVID-19, gripp ja denguepalavik) võivad samuti suurendada patogeenide, eriti gramnegatiivsete bakterite arvu sepsise ajal ja hõlbustada LPS-i (endotokseemia) või elujõuliste bakterite (baktereemia) translokatsiooni soolestikus, olenevalt lekkest. soolestiku raskusaste, mis halvendavad infektsiooni raskust [127–129] (joonis 1).

Joonis 1. Kõikide sepsise ja soolestiku immuunsusega seotud organismide (bakterid, seened ja faagid) muutused Sepsis kutsub esile soolestiku immuunsuse defekte soole hüpoperfusiooni (vasodilatatsioon ja kardiomüopaatia), immuunrakkude apoptoosi, stressihormooni (kortikotropiini)/enteraalse neuroni kaudu -indutseeritud immuunvastused ja süsteemne põletik, mis kutsub esile soolestiku düsbioosi (vasak pool). Paralleelselt soodustab sepsisest põhjustatud soolestiku düsbioos, mis on põhjustatud soolestiku immuunpuudulikkusest, antibiootikumidest ning seente ja faagide muutustest, mikroobsete molekulide või elujõuliste organismide translokatsiooni soolestikus (lekkiv soolestik), põhjustades süsteemset põletikku (paremal pool), mis halvendab soolestiku terviklikkust ja indutseerib soolestiku terviklikkust. soolestiku düsbioos kui nõiaring. Pildi tegi BioRender.com.

Soolestiku mükobioom

Hoolimata seente suuremast suurusest (10–12 μm; Candida pärm) kui bakterid (0,5–2 μm), on seened soolestikus esinevate organismide poolest teisel kohal. Sellisena on bakterite (16S rRNA) arvukus (geenikoopiate järgi) 1000- korda suurem kui seente (18S rRNA) puhul, rohkem kui 3500 bakteriliigiga võrreldes 267 seeneliigiga soolestikus [29]. Bakterikooslus varieerub koguse ja koostise poolest maost jämesooleni (vastavalt 102 vs 1011 rakku grammi kohta maos ja käärsooles), samas kui seened näivad paiknevat peamiselt käärsooles, keskmiselt 106 seenerakku ühe kohta. grammi käärsoolesisaldust [130]. Tervetel inimestel on domineeriv soolestiku seente mükobioota Ascomycota (63%) (eriti Candida albicans) ja Basidiomycota (32%) [131] ning C. albicansi ülekasv, mida tavaliselt esineb bakteriaalse sepsise all kannatavatel patsientidel, tuleneb osaliselt sellest, et antibiootikumi selektiivsele rõhule [132]. Candida kolonisatsioon soolestikus on samuti oluline riskitegur süsteemse kandidoosi tekkeks pärast bakteriaalset sepsist [133]. Tõepoolest, Candida koloniseerimine soolestikus on intensiivravi osakonnas (ICU+) patsientidel väga levinud [134 135] ja bakteriaalse sepsise ajal on Candida translokatsioon soolestikust vereringesse võimalik [136 137]. Kuna hiirte väljaheites on seeni vähem kui inimese väljaheites (positiivset kultuuri on inimestel lihtsam leida), kasutatakse C. albicansi manustamist hiirtele Candida tähtsuse uurimiseks sepsise korral. Vaatamata väiksemale arvukusele suurendab Candida esinemine soolestikus mõningaid bakteriliike (nt Pseudomonas spp.) [44,53], osaliselt glükaani seedimise tõttu, kuna glükaani segamine söötmesse suurendab isoleeritud bakterite kasvu [39]. ]. Huvitav on see, et seente ja bakterite koostoime on keeruline ja võib sõltuda kokkupuute ajaraamist, kuna Pseudomonas aeruginosa kliinilise tüve inkubeerimisel C. albicansiga puudub sünergia biokile tootmisel, samas kui seente lisamine Pseudomonase biokiledele või rakuliinid hõlbustavad rohkem biokile tootmist [138, 139]. Sellegipoolest võib Candida suurenemine soolestikus sepsise ajal bakteriaalse sepsise raskust halvendada mitmel viisil, sealhulgas veresuhkru kõrgem translokatsioon (Candida suurendab soolestiku veresuhkru sisaldust), invasiivsete bakterite arvu suurenemine soolestikus ja enterotsüütide otsene kahjustus. võib-olla Candida idutoru või limaskestade immuunvastusest seente vastu) [44,77]. Eelkõige aktiveerib LPS-i ja BG koosesitlemine sünergistlikult makrofaagide immuunvastuseid, osaliselt TLR-4 ja dektiini-1 samaaegse aktiveerimise kaudu LPS-i ja BG poolt [45,46,85].

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Vaatamata teabe puudumisele soolestiku mükobioota kohta sepsisega patsientidel, näitavad septilised hiired soolestiku seentes peeneid muutusi (seene 18sRNA arvukus PCR abil sepsise korral erineb kontrollrühmast), sealhulgas ainult Myrothecium spp. seened, mis suudavad toota mõningaid molekule mitme kahjuliku teguri (mõned organismid ja mürgised ained) vastu [15]. Inimeste ja hiirte sepsise seisundite erinevused [140, 141] suurendavad võimalust, et sepsisehaigetel võivad soolestiku seente esinemist soodustada mitmed tegurid, mis erinevad hiirte omadest, näiteks sepsise kestus (inimpatsiendid elavad kauem kui hiired), antibiootikumide kasutamine (inimtingimustes tugevam), intensiivravi osakonna (ICU) keskkond (intensiivraviosakonnas viibivatel patsientidel on haiglanakkused tõenäolisemad kui kontrollitavate loomade puhul hiirtel) ja loomulikult kõrgem Candida tase inimese väljaheites ja kaasnevad haigused (nt soolestiku muutused). seened II tüüpi diabeedi korral) [142–144]. Tuginedes soolestiku seente väljakujunenud sagenemisele IBD-ga ja alkoholi tarvitavatel patsientidel [56–58], võivad soolepõletik ja limaskestade immuunsuse vähenemine olla olulised ägenevad tegurid sepsisega (süsteemne tsütokiinist põhjustatud soolebarjäär) seotud soolestiku seente arengus. immuunrakkude defektid ja apoptoos) [65,118]. Huvitav on bakteriaalse sepsisega patsientide soolestiku seente uurimine. Pange tähele, et mükobioota tuvastamine varjupaiga tasandil võib anda ainult piiratud teavet, kuna Ascomycota domineerib; seetõttu võib väljaheite seenepopulatsiooni uurimiseks olla vajalik väljaheidete mikrobioomi analüüs.

Soolestiku mikrobioom

Praegu ei kuulu soolestikus leiduvad viirused soolestiku mikrobiota hulka, kuna viirused on rakusisesed organismid ja viiruste esinemine enterotsüütides liigitatakse viirusnakkuse alla. Kuid bakteriofaage, mis on soolebakterite viirused (või genoomid), võib pidada viiruste rühmaks, mida võib leida soolestiku sisust ja liigitada soolestiku mikrobiota alla, kuna soolestiku bakterite muutumine muudab bakteriofaagide arvukust automaatselt. (või faagid). Faagid on spetsiifilised bakterite liigitasemele, osaliselt erinevate sisenemisteede tõttu, ja sama bakteri faagidel võib olla erinev reaktsioon erinevatele bakteriisolaatidele [145]. Näiteks ei pruugi tõhusad faagid isiku A P. aeruginosa vastu avaldada mõju isiku B P. aeruginosa vastu. See nõuab tohutul hulgal faagiteavet (faagiteek) mis tahes tegelikuks kliiniliseks kasutamiseks [146]. Bakteriofaagide tsükkel jaguneb lüsogeenseteks ja lüütilisteks mustriteks. Lüsogeenne tsükkel hõlmab viiruse geneetiliste materjalide sisestamist bakteri genoomi replikatsiooniks koos bakteritega. Neid faage nimetatakse "parasvöötme faagideks või profaagideks" ja neid saab üle kanda mitmesse bakteripõlvkonda ilma viiruse geeniekspressioonita. Seevastu lüütiline tsükkel on lülitus lüsogeensest faasist uute viirusosakeste vabanemisele [147, 148]. Kuna faagid on üks loomulikest kontrollidest bakterite vastu [149] ja kuna profaagid võivad läbida mitu põlvkonda baktereid, enne kui nad indutseeritakse (nt stressi tõttu) lüütilistesse faagidesse ja tapavad bakterid [150], võivad sepsise ajal tekkida kõik muutused bakteriaalses mikrobioomis. võib automaatselt esile kutsuda muutusi Sirotas (viromes). Tõepoolest, septiliste hiirte fekaalne Sirota näitab mitmete bakteriofaagide rühmade arvukuse muutumist, sealhulgas Myoviridae (võltsitud hiirtel) ja Podoviridae (septilistel hiirtel), mis on mitmete teistes uuringutes kasutatud faagikokteilide komponendid [15]. Tähelepanek, et septilise hiire väljaheitest eraldatud viirusosakesed võivad nõrgendada sepsist mõnel teisel hiirel [15], tõstatab võimaluse, et bakteriaalne stress sepsise ajal aktiveerib lüütilisi faage, mis võivad olla võimelised kontrollima mõningaid sepsisest põhjustatud patogeenseid baktereid. Limaskesta kihti kogunevad faagid võivad olla takistuseks bakterite invasioonile; aga faagide poolt kodeeritud valke ekspresseerivatel bakteritel võib olla suurenenud virulentsus (epiteeli invasioon, adhesioon, antibiootikumiresistentsus, fagotsütoosi blokeerimine ja biokile moodustumine) ning faagide transport faagiosakeste transtsütoosi ja/või apikaalse-basaalse transpordi kaudu vereringet ja tugevdavad põletikulisi reaktsioone [151,152]. Kahjuks on soolestiku virota (või fageoomide), eriti sepsise kohta tehtud uuringuid vähe.

Joonis 2. Prebiootikumide, probiootikumide ja FMT täiendav ravi soolestiku läbilaskvuse mõjude seisukohast Kõik need strateegiad parandavad soolestiku mikrobiota tasakaalu, suurendades organismi mitmekesisust, mis on peremeesorganismile kasulik tänu patogeensete mikroobide vähenemisele, tugevdab soolebarjääri ja indutseerib soole epiteeli rekonstrueerimine. Pildi on loonud BioRender.com

Täiendavad ravimeetodid

Soole düsbioosi ja sepsise raskusastme vahelise võimaliku korrelatsiooni tõttu võib soolestiku mikrobioomi (ja soolebarjääride) manipuleerimine ennetada soolestiku sepsist või nõrgendada sepsise raskusastet, tugevdades soolebarjääri, vähendades soolestiku patogeene, vähendades PAMP sisaldust (LPS ja BG) soolestikus ja kutsudes esile otseseid põletikuvastaseid reaktsioone. Soolestiku mikrobiota normaliseerimist mitme meetodi abil, sealhulgas väljaheite siirdamine (terve mikrobiota manustamine), probiootikumid (kasulikud bakterid) (joonis 2), prebiootikumid (probiootikume võimendavad ained) ja sünbiootikumid (probiootikumid koos prebiootikumidega), on testitud sepsise korral. .

Fekaalse mikrobiota siirdamine

Mitmed loomkatsed ja juhtumite seeriad on teatanud fekaalse mikrobiota siirdamise (FMT) võimest leevendada sepsise raskusastet, osaliselt butüraati tootvate bakterite taastamise, soolebarjääri tugevdamise, kaasasündinud immuunsuse tugevdamise, immuunrepertuaari muutumise ja patogeenide eemaldamise kaudu; mõned uuringud on siiski teatanud surmavast baktereemiast [153]. Eelkõige on immuunrepertuaariks T- ja B-rakkude mitmesugused retseptorid, millel on suur järjestuste mitmekesisus, et ära tunda erinevaid organismi molekule adaptiivse immuunsüsteemi osana [154], ja kaasasündinud immuunsus, näiteks makrofaagid, on oluline peremeesorganismi vastus patogeensete sooleorganismide vastu [74].

Samal ajal on butüraat oluline lühikese ahelaga rasvhape, mis on klassifitseeritud enterotsüütide energiaallikaks ning põletikuvastaseks ja pahaloomulise kasvajavastaseks teguriks [155]. Seejärel näib, et FMT manustamine suurendab peremeesorganismi organismi kontrolli tõhusust paranenud kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse ning tugevdatud enterotsüütide terviklikkuse kaudu, mis on kasulik sepsise korral [156]. Clostridium difficile näib olevat esimene patogeen, millel on FMT kliinilised tagajärjed. C. difficile klassifitseeritakse grampositiivseks bakteriaalseks patogeenseks nakkusliku koliidi põhjustajaks, mis tekib sageli pärast antibiootikumide liigset kasutamist [157]. C. difficile soodustab korduvate infektsioonide tõttu antibiootikumravi tüsistusi. Huvitav on see, et FMT kasutamine suukaudsete pillide või FMT kolonoskoopiaga korduva C. difficile'ga patsientidel andis paljulubavaid tulemusi (96,2% ja 96,1% patsientidest paranesid pärast 12-nädalast ravi suukaudse FMT ja kolonoskoopia FMT abil). [158]. FMT ajakohasem mõju hõlmab nüüd selle rakendusi vähiravina. Seda ravivõimalust täheldati esmakordselt vähiga hiirtel, kuid ilma mikrobioomita, kuna neil loomadel ilmnes vähivastaste ravimite, sealhulgas tsisplatiini, tsüklofosfamiidi ja programmeeritud rakusurma 1 valgu (PD-1) ravimisel erinev reaktsioon. immunoteraapia [159 160]. Neid leide toetavad ka tõendid, et Enterococcus faecalis võib levodopat otseselt metaboliseerida [161]. Sellisena võib soolestiku mikrobiota kasutamine koos ravimitega aidata kaasa soolestiku mikroobide tasakaalule, pärssides samal ajal soolestiku patogeene teatud haiguste ravi ajal. Sellegipoolest teatas USA toidu- ja ravimiamet (FDA) keskpaigas-2019, et FMT-ravi tuleb kasutada tõsise ettevaatusega, tuginedes laiendatud spektriga laktamaasi (ESBL) tootva Escherichia coli nakkuse suremuse juhtumite aruandele. [162]. Seetõttu on FDA postitanud hoiatusavalduse, et enne FMT-d tuleb läbi viia kõigi resistentsete patogeenide põhjalik sõeluuring.

Probiootikumid

Erinevalt FMT võimalikest tõsistest kõrvalmõjudest sepsise ravis on probiootikumide kõrvalmõjud tavaliselt minimaalsed, kuna enamik probiootikume on anaeroobid ja anaeroobne baktereemia ei ole tavaliselt raske ja seda on lihtsam ravida võrreldes aeroobse bakterieemiaga [163]. Probiootikumid koosnevad PAMP-idest; seega võib probiootikumide või nende komponentide translokatsioon soolestikus aktiveerida kaasasündinud immuunvastuseid. Seetõttu võib probiootikumide manustamine immuunpuudulikkusega või äärmuslikus vanuses, kriitilises seisundis või raske soolestikuga inimestele põhjustada baktereemiat [164, 165]. Mõnel juhul võib sobivate probiootikumidega lekkiv soolestik olla kasulik, kuna mõned suhteliselt suured probiootikumide kasulikud molekulid võivad transportida läbi kahjustatud soolebarjääri [54,55]. Probiootikumid võimendavad koloniseerimisresistentsust tänu nende funktsioonidele, milleks on luminaalse pH vähenemine, antimikroobsed omadused ning konkureerimine toitainete ja adhesioonipinna pärast [36,37]. Tõepoolest, mõned Lactobacilluse ja Bifidobacteriumi tüved toodavad mõningaid immunomoduleeriva toimega eksopolüsahhariide [166, 167], vähendades samal ajal patogeene toitainete konkurentsi, kvoorumit tuvastavate antagonistide ja baktereid otseselt inhibeerivate ainete tootmise kaudu [168]. Mitmed bakteritüved on probiootikumide valikud, kuid mõned bakterid võivad olla kahjulikumad kui teised. Näiteks võivad enterokokid teatud haigusseisundite korral põhjustada endokardiiti, samas kui laktobatsillid ja bifidobakterid on kergesti ravitavad [169]. Probiootikumid suurendavad ka soolestiku barjääri funktsiooni mutsiini tootmise ja tihedate ühendusvalkude kaudu. Nüüd laiendatakse probiootikume ka muudele kasutusviisidele, sealhulgas naha kaitsmisele erinevate peremeespatogeenide, nagu Staphylococcus, Corynebacterium ja Propionibacterium, eest, kuid see kasutamine võib põhjustada naha immuunsüsteemi desorientatsiooni, näiteks rosaatsea [170]. Huvitaval kombel parandas probiootikumide kohalik kasutamine naha kolonisatsiooni Cutibacterium acnes'i poolt [171]. Lisaks näitasid probiootikumide suukaudsed vormid, nagu Lactobacillus reuteri, võimet nõrgendada perifollikulaarset põletikku, soodustades soolestiku-aju-naha (GBS) telge [172].

Prebiootikumid

Prebiootikumide kasutamise põhjus lekkiva soole sündroomi korral on see, et teatud toidukomponendid võivad soodustada teatud soolestiku bakteritüvede kasvu, mis on tihedalt seotud peremeesorganismi tervisega seotud eelistega [173]. Prebiootikumid ei ole mitte ainult peremeesorganismi poolt mitteseeditavad toidukomponendid, mis soodustavad käärsooles kääritavaid baktereid [174], vaid on ka seedetrakti mikrobiota poolt lagundatavad toitained, mis muudavad mikrobioomi aktiivsust ja koostist [175]. Paljusid toidutoitaineid nimetatakse nendes kategooriates prebiootikumideks, eriti kaubanduslikult saadavaid süsivesikupõhiseid kiudaineid (monosahhariidide polümeere), mida kääritavad soolestiku mikroorganismid. Need toitained seeditakse, et toota mitmeid molekule, nagu SCFA-d ja peptidoglükaan, mis mõjutavad kaasasündinud immuunsüsteemi [176]. Prebiootikumid võivad suurendada insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust [177] ning vähendada soolepõletikku, endotokseemiat ja tsütokiine, mis võivad olla kasulikud sepsise korral. Sellisena säilitab desaminotürosiin (DAT) limaskesta immunoloogilist homöostaasi ja barjääri terviklikkust ning vähendab limaskesta põletikku DSS-indutseeritud endotokseemia ja septilise šoki korral närilistel [178]. Mõned Hiina ürtide prebiootikumid, Xuanbai Chengqi keetmine (XBCQ), nõrgendavad ka näriliste kopsuinfektsiooni paranenud soolebarjääri funktsiooni kaudu ja soodustavad ellujäämist [179,180]. Lisaks nõrgendab Finger Millet arabinoksülaan (FM-AX), teraviljast toodetud tärklisevaba polüsahhariid, hiirte endotokseemiat, vähendades rasvarikka dieedi poolt põhjustatud lekkivat soolestikku [181]. Inimuuringutes vähendasid prebiootikumid enneaegsetel imikutel sepsise esinemissagedust, suremust ja haiglaravi kestust [182]. Kui FMT ja probiootikumide valmistamise kulud on elujõuliste organismide juhtimise tõttu keeruka tehnoloogiaga tavaliselt kõrged, näib prebiootikumide valmistamine olevat odavam, võib-olla pikema säilivusajaga. Prebiootikumid ei saa aga soodustada soolestikus mitte leiduvate bakterite kasvu ning enamik müügilolevaid tooteid on prebiootikumide ja probiootikumide kombinatsioon. Odavama valmistamisprotsessi tõttu soodustavad prebiootikumid, üksikult või kombinatsioonis, selektiivselt kasulike bakterite kasvu, mida sepsises peremeesorganismis tavaliselt leidub. Rohkem uuringuid on õigustatud.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Järeldused

Soole lekkimine ja muutused soolestiku mikrobioomis sepsise korral on soole hüpoperfusioonist, immuunrakkude apoptoosist ja enteraalsetest neuro-humoraalsetest immuunvastustest põhjustatud soole immuunsuse defektide tagajärg. Lekkiva soolestikuga seotud patogeenide suurenenud arvukus bakteriaalses mikrobioomis võib põhjustada mikroobsete molekulide ja isegi elujõuliste mikroorganismide translokatsiooni, mis lõpuks halvendab sepsise kulgu. Hoolimata mitmest varasemast ülevaatest soolestiku mikrobiota kohta sepsises [183–186], piirdub andmete kogumine soolestiku mükobioomi (fungioomi) ja mikrobioomi kohta tavaliselt mittesepsise seisundiga [187–190] ja soolestiku mikrobioomi ülevaatamisega koos lekkega. soolestik sepsises on ikka vähem. Siin viitab tihe korrelatsioon soolestiku mikrobiota (bakterid, seened ja viirused) ja sepsise raskusastme vahel ka sellele, et lekkiva soolestiku ja soolestiku düsbioosi nõrgenemine võib olla tulevaste täiendavate ravimeetodite sihtmärk. Veelgi enam, viroomi, mükobioomi ja mikroobide identifitseerimise uudse metagenoomika roll peab olema tulevaste uurimisvaldkondade jaoks ette nähtud ja need on hädasti vajalikud valdkonnad.

Viited

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Kolmas rahvusvaheline konsensusmääratlus sepsise ja septilise šoki (Sepsis-3) kohta. JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik sepsise esinemissagedus ja suremus, 1990-2017: globaalse haiguskoormuse uuringu analüüs. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. ja Cadwell, KK (2019) Septilise šoki sagedus ja suremus Euroopas ja Põhja-Ameerikas: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. ja Karnad, DR (2003) Raske falciparum-malaaria: India intensiivravi osakonna patsientide hulgiorgani puudulikkuse oluline põhjus. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) Sepsisega sepsisega patsientide juhtimine ja tulemused troopilises riigis. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. ja Andes, D. (2011) Seente sepsis: seenevastase ravi optimeerimine intensiivravi keskkonnas. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Nosokomiaalse bakteriaalse sepsise kliiniline lähenemine. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. ja Leelahavanichkul, A. (2021) 1-päevase ja 7-päevase sepsise võrdlus hiirtel katsetega LPS-iga aktiveeritud makrofaagid toetavad intravenoosse immunoglobuliini kasutamist sepsise nõrgendamiseks. J. Põletik. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF ja Moldawer, LL (2013) DAMP-id, PAMP-id ja SIRS-i päritolu bakteriaalses sepsises. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K. jt. (2009) Luuüdi stroomarakud nõrgendavad sepsist prostaglandiin E(2)-st sõltuva peremees-makrofaagide ümberprogrammeerimise kaudu, et suurendada nende interleukiini{4}} tootmist. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. ja Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. ja Ren, Y. (2021) Kas heas või halvas: ülevaade neutrofiilidest traumaatilise seljaaju vigastuse korral. Esiraku neurooskid. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. ja Lee, BL (2012) Lipoproteiinid bakterites: struktuurid ja biosünteesirajad. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Soole barjääri kahjustus ja patogeeni molekulide soolte translokatsioon luupuses, kaasasündinud immuunsuse (makrofaagid ja neutrofiilid) mõju autoimmuunhaiguste korral. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S. jt. (2022) Sepsise ümberkujundatud fekaalse Sirota kriitilised rollid sepsise raskuse leevendamisel. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML ja Coopersmith, CM (2017) Intestinal microenvironment in sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Alus Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Seerumi (1→3)- -D-glükaan tuvastatud seedetrakti leke hiiremudelites ja pilootuuring sepsisega patsientidel. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus nõrgendab Tai tšilli ekstraktidest põhjustatud soolepõletikku ja düsbioosi, hoolimata kapsaitsiini bakteritsiidsest toimest probiootikumide suhtes, mis on kapsaitsiini suurte annuste võimalik toksilisus. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Silmapaistev indometatsiinist põhjustatud enteropaatia Fcgriibi puudulikkusega luupuse hiirtel: makrofaagide reaktsioonide ja immuunsüsteemi ladestumise mõju soolestikus. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) Kas on olemas treeningu intensiivsuse lävi, mis võimaldab vältida lekkivat soolestikku? Esiosa. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. ja Leelahavanichkul, A. (2020) Syk inhibiitor nõrgendab põletikku luupushiirtel FcgRIIb puudulikkusest, kuid mitte pristane induktsioonist: luupuse mõju terapeutilise toime patogenees. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. jt. (2022) Candida manustamine 5/6 nefrektoomiaga hiirtel, suurendas siseorganite fibroosi: lipopolüsahhariidi ja (1→3)- -D-glükaani mõju lekkivast soolestikust. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Rasvumine süvendab luupuse aktiivsust Fc gamma retseptori IIb puudulikkusega luupuse hiirtel, osaliselt küllastunud rasvhappest põhjustatud soolebarjääri defekti ja süsteemse põletiku tõttu. J. Kaasasündinud immuunsus. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Candida suukaudne manustamine Clostridium difficile hiiremudelis halvendab haiguse tõsidust, kuid seda nõrgendab Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. ja Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stress, depressioon, toitumine ja soolestiku mikrobiota: inimese ja bakterite koostoimed psühhoneuroimmunoloogia ja toitumise keskmes. Curr. Arvamus. Behav. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Soolestiku sepsis: kontseptsiooni areng. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Soolestikust tulenev sepsis tekib siis, kui õige patogeen õigete virulentsusgeenidega kohtub õige peremehega: tõendid in vivo virulentsuse ekspressiooni kohta Pseudomonas aeruginosa puhul. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF and F ¨andriks, L. (2014) Surface area of ​​the seedetrakti – uuesti läbi vaadatud. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA ja Leelahavanichkul, A. (2019) Seentest pärinevate põletikuliste vahendajate leke soolestikus: osa soolestiku-maksa-neeru teljest bakteriaalse sepsise korral. Dig. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s{10}}y

30 Vojdani, A. (2013) Soolestiku läbilaskvuse hindamiseks loeb suurus. Altern. Seal. Tervis. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Ärritatud soole sündroomiga patsientide ja tervete kontrollide vahel ei ole peensoole mikrobiota erinevusi. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. ja Lesaffer, G. (1999) p-kresool: toksiin, mis paljastab palju tähelepanuta jäetud, kuid olulisi ureemilise toksilisuse aspekte. Nephrol. Helista. Siirdamine. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. ja Ochman, H. (2013) Järjestuste korduste kiire kvantifitseerimine, et määrata kindlaks bakterigenoomide suurus, struktuur ja sisu. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) Verebakterite vaba DNA septilistel hiirtel suurendab LPS-i indutseeritud põletikku hiirtel makrofaagide vastuse kaudu. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Ebanormaalne vere bakterioom, soolestiku düsbioos ja progresseerumine raskeks dengue tõveks. Esiraku nakatamine. Microbiol. 12 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Lekkiva soole sündroomi seostatakse endotokseemia ja seerumiga (1→3)- -D-glükaaniga raske dengue-põletiku korral. Mikroorganismid 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 nõrgendab soolestiku translokatsioonist põhjustatud bakteriaalset sepsist lekkiva soolestiku hiiremudelites. Nakata. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.{2}}

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU jt. (2012) Soole läbilaskvuse ja endotokseemia mõju ägeda pankreatiidi prognoosile. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Candida Albicansi manustamine dekstraansulfaadi lahusega töödeldud hiirtele põhjustab soole düsbioosi, soolestiku Pseudomonas Aeruginosa tekkimist ja levikut ning surmavat sepsist. Shock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P. jt. (2020) Lekkiv soolestik suurendas luupuse progresseerumist Fc gamma-retseptor-IIb puudulikkusega ja pristane-indutseeritud luupuse hiiremudelites. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. ja Chen, YG (2020) Soole epiteeli plastilisus ja regenereerimine rakkude dediferentseerumise kaudu. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. ja Mao, F. (2022) Intestinal fibrosis in põletikuline soolehaigus ja mesenhümaalsete tüvirakkude ravi väljavaated. Esiosa. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Silmapaistvam põletikuline reaktsioon Bachmanile kui täisglükaaniosakeste ja kaera- -glükaanidele dekstraansulfaadis -indutseeritud mukosiidi hiirtele ja hiirtele süstimine põletikuliste makrofaagide kaudu. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Candida Albicansi gastrointestinaalne kolonisatsioon suurendab seerumit (1→3)- -D-glükaani ilma kandideemiata ja süvendab umbsoole ligeerimist ja punktsioonisepsist hiiremudelis. Šokk 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.00000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Elus- või kuumusega tapetud Candida albicansi suukaudne manustamine halvendas hiiremudelil umbsoole ligeerimist ja punktsiooni sepsist, mis võib olla tingitud seerumi (1→3)- -D-glükaani suurenemisest. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Endotoksiini ja (1→3)- -D-glükaani sünergia soolestiku translokatsioonist halvendab sepsise raskust Fc gammaretseptori IIb puudulikkusega hiirte luupuse mudelis. J. Kaasasündinud immuunsus. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Soolestiku translokatsioonist pärinevad patogeeniga seotud molekulid suurendavad raua ülekoormuse-talasseemia hiirte umbsoole ligeerimise ja punktsiooni sepsise raskust. J. Põletik. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Candida manustamine halvendab rasvunud hiirte umbsoole ligeerimist ja punktsioonist põhjustatud sepsist, suurendades soolestiku düsbioosi süsteemset põletikku, patogeeniga seotud molekulide mõju soolestiku translokatsioonist ja küllastunud rasvhappeid. Esiosa. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. ja Guillemin, K. (2007) Soole leeliseline fosfataas detoksifitseerib lipopolüsahhariidi ja takistab sebrakala põletikku vastusena soolestiku mikrobiootale. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z. jt. (2017) Atsüüloksüatsüülhüdrolaas soodustab lipopolüsahhariididest põhjustatud ägeda kopsukahjustuse lahenemist. PLoS patog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA ja Munford, RS (2004) Lipopolüsahhariidi detoksifitseeriva ensüümi atsüüloksüatsüülhüdrolaasi identifitseerimine hiire kuseteedes. Nakata. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M. jt. (2019) Ringlev LPS ja (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux, mis aitab kaasa HIV-ga seotud immuunsüsteemi aktiveerimisele. Esiosa. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Candida albicansi täiendav manustamine suurendab dekstraansulfaadi lahusest põhjustatud koliidi hiiremudeli raskust lekkiva soolestiku tugevdatud süsteemse põletiku ja soolestiku düsbioosi kaudu, mida nõrgestab Lactobacillus rhamnosus L34. Soolestiku mikroobid 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 nõrgendab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist 5/6 nefrektoomiaga hiiremudelis põletikuvastaste molekulide eritumise kaudu. Nephrol. Helista. Siirdamine. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. jt. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 parandab küllastunud rasvast põhjustatud rasvumise hiiremudelit täiustatud soole Akkermansia muciniphila kaudu. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM ja Braun, J. (2022) Seente mikrobioom põletikulise soolehaiguse korral: kriitiline hinnang. J. Clin. Investeeri. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C. jt. (2017) Seente mikrobiota düsbioos IBD-s. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C. jt. (2017) Sooleseened aitavad kaasa alkohoolse maksahaiguse tekkele. J. Clin. Investeeri. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Seedetrakti lekke hindamine seerumi (1→3)- -D-glükaani abil hiire Clostridium difficile mudelis. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. ja Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei tüvi T21 nõrgendab Clostridioides difficile Infection and Redummation of a Murine Inflaction Model Thought Soolestiku düsbioos vähenenud toksiinide suremuse ja suurenenud mutsiini tootmisega. Eesmine mikrobiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. ja D'Inc `a, R. (2015) Soole läbilaskvus põletikulise soolehaiguse korral: patogenees, kliiniline hindamine ja lekkiva soolestiku ravi. Vahendajad Põletik. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Süsteemne põletik suurendab inimese eksperimentaalse endotokseemia ajal soolestiku läbilaskvust. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. ja Nu ˜nez, G. (2017) Põletikupõhise bakteriaalse düsbioosi mehhanismid soolestikus. Limaskestade immunool. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. jt. (2022) Tõhustatud baktereemia dekstraansulfaadist põhjustatud koliidi korral splenektoomiaga hiirtel korreleerub soolestiku düsbioosi ja LPS-taluvusega. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH ja Coran, AG (2003) Interleukiin-6 muudab inimese enterotsüütide rakukultuuri mudelis tiheda ristmiku läbilaskvust ja intratsellulaarset fosfolipiidide sisaldust. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP ja Lyte, M. (2002) Soole kommensaalse Escherichia coli kasvu stimuleerimine katehhoolamiinidega: traumast põhjustatud sepsise võimalik soodustav tegur. Shock 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. ja Laroche, M. (2016) Stress, seks ja enteraalne närvisüsteem. Neurogastroenterool. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. jt. (2020) PD blokaad-1 nõrgestas postsepsise aspergilloosi IFN-i aktiveerimise ja IL-i summutamise kaudu-10. Shock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. ja Ritprajak, P. (2022) Makrofaagide immuunfenotüübi muutmine hiire sepsise mudelis on seotud vastuvõtlikkusega sekundaarsele seeninfektsioonile. Aasia Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. ja Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicidal Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM jt. (2018) USA immigratsioon läänestab inimese soolestiku mikrobiomi. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. ja O'Toole, PW (2022) Soolestiku mikrobioom kui tervisliku vananemise modulaator. Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. ja Biragyn, A. (2021) Soolestiku mikrobiota kui eakate inimeste "tervisliku" vananemise peamised kontrollijad. Immun. Vananemine 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. ja Leelahavanichkul, A. (2022) Makrofaagide kahanemine muudab soolestiku bakteriaalset mikrobiotat osaliselt seente ülekasvu tõttu väljaheites, mis halvendab umbsoole ligeerimist ja sepsise hiirte punktsiooni. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM ja Wiersinga, WJ (2019) Suukaudse vankomütsiini, tsiprofloksatsiini ja metronidasooli pikaajaline mõju tervete inimeste soolestiku mikrobiootale. J. Antimicrob. Keemiaravi. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. ja Belenky, P. (2021) Kohvitarbimine moduleerib amoksitsilliinist põhjustatud düsbioosi hiire soolestiku mikrobioomis. Esiosa. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N. jt. (2022) Candida Worsens Klebsiella pneumoniae põhjustatud sepsis hiiremudelil väikeses annuses dekstraansulfaadi lahusega soolestiku düsbioosi ja suurenenud põletiku tõttu. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. ja Schulze-Osthoff, K. (2009) Rakusurm sepsises: küsimus, kuidas, millal ja kus. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stress moduleerib soole sekretoorset immunoglobuliini A. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. ja Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. ja Huber-Lang, M. (2019) Väljakutse soole limaskestale sepsise ajal. Esiosa. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891