D-vitamiini mõju naha vananemisele

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:D3-vitamiini (D3) ja lumisterooli (L3) aktiivsed metaboliidid avaldavad nahale mitmesuguseid vananemisvastaseid ja fotokaitsvaid toimeid. Need saavutatakse immunomodulatsiooni kaudu ja hõlmavad põletikuvastaseid toimeid, keratinotsüütide proliferatsiooni reguleerimist ja diferentseerumisprogramme, et ehitada naha homöostaasi säilitamiseks vajalik epidermaalne barjäär. Lisaks kutsuvad nad esile antioksüdatiivseid reaktsioone, inhibeerivad DNA kahjustusi ja kutsuvad esile DNA parandamise mehhanismid, et nõrgendada naha enneaegset vananemist ja vähi teket. Toimemehhanism hõlmab interaktsiooni mitme tuuma retseptoriga, sealhulgas VDR, AhR, LXR, pöördagonismi ROR-i ja-, ja mittegenoomilisi toimeid 1,25D3-MARRS-retseptori kaudu ning interaktsiooni VDR-i mittegenoomilise sidumissaidiga. Seetõttu on D3-vitamiini aktiivsed vormid, sealhulgas selle kanoonilised (1,25(OH), D3) ja mittekanoonilised (CYP11A1-initsieeritud)D, derivaadid, aga ka L3 derivaadid paljulubavad ained ennetamiseks, nõrgestamiseks või raviks. naha enneaegsest vananemisest. Neid võib manustada suu kaudu ja/või paikselt. Kaaluda tuleks teisi D3-vitamiini prekursori parenteraalse manustamise vorme, et vältida selle valdavat metabolismi 25(OH)D-ks: mida CYP11A1 ensüüm ära ei tunne. D3- ja L3-vitamiini paikselt manustatavate derivaatide efektiivsus vajab edasistes uuringutes täiendavat kliinilist hindamist.

Märksõnad:naha vananemine; fotovananemine; naha immuunvastused; D-vitamiin; D-vitamiini metaboliidid; fotokaitse

1. Sissejuhatus

Nahk, nagu iga teine ​​organ, läbib vananemise käigus oma füsioloogiliste, morfoloogiliste ja funktsionaalsete omaduste järkjärgulist langust[1-4]. Vananemisnähtus on loomulik ja geneetiliselt eelsoodumusega. Naha funktsioonid on homöostaasi ja ellujäämise jaoks üliolulised. Inimkeha suurima organina on nahk koos hüpodermise (subkutaanse rasvkoega) nii mitmete hormoonide ja neuromodulaatorite [5-17l] allikas ja sihtmärk, muutes selle iseseisvaks perifeerseks endokriinseks organiks [5 ,18]. Nahk on võimeline tootma ka prohormooni D-vitamiini ja muudab selle aktiivseteks metaboliitideks [19-25], mis võivad avaldada peamistele naharakkudele (keratinotsüütidele ja fibroblastidele) mitmeid erinevaid toimeid [20,25-29 ] ja immuunrakud [4,28,30,31]tuuma D-vitamiini retseptori (VDR) aktiveerimise kaudu[29,32-35].kadunud impeerium cistancheVitamiin mängib keskset rolli naha homöostaasis, aidates kaasa selle barjäärifunktsioonile [20,29,36-38]. Lisaks moduleerivad D-vitamiini aktiivsed vormid toimiva immuunsüsteemi olulise osana naha immuunsust [8, 30, 39].

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

D-vitamiini seisundi analüüsimise kuldstandardiks on selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi 25-hüdroksüvitamiin D3 (25(OH)D3) mõõtmine kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (HPLC) või vedelikkromatograafia-tandemmassispektromeetria (LC) abil. -MS/MS)[40-42]Hiljuti esitleti uudset tundlikku ja spetsiifilist LC-MS/MS meetodit D- ja D-vitamiini 13 ringleva metaboliidi samaaegseks mõõtmiseks [43].

Oluline on see, et subkliiniline (30-50 nmol/L) ja kliiniline D-vitamiini puudus (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">mikroniseeritud puhastatud flavonoidifraktsioon 1000 mg kasutusalasidMõnede naha pigmentatsiooniga seotud geenide (TYR, TYRP1, EXOC2 ja DCT) geneetilised polümorfismid on samuti seotud 25(OH)D3 seerumikontsentratsiooniga [54]. D-vitamiini puudust soodustavad paljud keskkonnategurid, näiteks talvehooaeg, ebapiisav päikese käes viibimine ja asukoht kõrgel laiuskraadil [55,56]. Päikese vältimine ja õhusaaste on peamised tegurid, mis põhjustavad ebapiisavat UVB-kiirgust. Lisaks võivad osoon ja tahked osakesed (PM) otseselt mõjutada D-vitamiini tootmist nahas[57]. Lisaks võivad õhusaasteained, püsivad orgaanilised saasteained ja raskmetallid käituda nagu endokriinsüsteemi kahjustavad kemikaalid (EDC), mis võivad otseselt või kaudselt põhjustada D-vitamiini vaegust. Viimane oleks sekundaarne kaalutõusu, paratüreoidhormooni ja kaltsiumi homöostaasi düsregulatsiooni ning kilpnäärme talitlushäirete korral [57,58]. Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et suitsetamine võib samuti vähendada 25(OH)D3 taset seerumis [57].

Vanuse kasvades väheneb naha võime toota D-vitamiini (olenemata aastaajast) ja suureneb selle aktiivsete vormide lagunemine [59,60]. Leiti, et D-vitamiini eelkäija: 7-dehüdrokolesterooli (7-DHC) kontsentratsioon nahas väheneb 20. eluaastast 80. eluaastani ligikaudu 50 protsenti [59]. D-vitamiini vaegusseisundit soodustavad mitmed muud tegurid kiirenenud vanuses, sealhulgas piiratud päikese käes viibimine, ebapiisav D-vitamiini toiduga tarbimine või malabsorptsiooni põhjustavad haigused. D-vitamiini vaegus, mis on levinud kõrges eas, võib vähendada naha olulisi füsioloogilisi funktsioone, nagu kaitse keskkonna eest ja vähi arengu ennetamine [25,39,61-66]. Selles ülevaates püüdsime arutada D-vitamiini tähtsust naha vananemisprotsessis.

2. Naha vananemine – teie nahk võib paljastada lugusid

Naha vananemine on keeruline protsess, mida mõjutab nii sisemiste kui ka väliste tegurite kokkupuude inimese eluea jooksul (naha eksponaat), mis põhjustab vananeva naha järkjärgulisi morfoloogilisi ja funktsionaalseid muutusi[167-69]. Peamised sisemised tegurid, mis mõjutavad kronoloogilist (füsioloogilist) naha vananemist, on hormonaalne langus ja muutused geeniekspressioonis koos vanusega[1]. Lisaks väheneb naha regeneratiivne potentsiaal koos vanusega keratinotsüütide, fibroblastide ja melanotsüütide liigse vananemise tõttu aja jooksul, mis aitab kaasa naha vananemisele [70-72]. Vananenud nahka iseloomustavad peened kortsud ja atroofia koos vähenenud elastsusega. See kronoloogiline vananemine mõjutab kõiki nahapiirkondi, kuid näitab fenotüüpseid erinevusi erinevate anatoomiliste piirkondade vahel ja see varieerub märkimisväärselt erinevates populatsioonides [67, 73]. MC1Rgeeni (peamine melaniini pigmentatsiooni regulaator [74]) ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP-d) on märkimisväärselt seotud tajutava näo vanusega, pakkudes noorusliku välimuse uut molekulaarset alust [75].

Cistanche on vananemisvastane toime

Kõige silmapaistvamad nahka mõjutavad ja selle enneaegset vananemist põhjustavad välised stressitegurid on ultraviolettkiirgus (UV) [76,77], ümbritsevad saasteained [78-82] ja suitsetamine [57,83]. Naha pidev kokkupuude nende keskkonnamõjudega stimuleerib reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist ja tekitab oksüdatiivset stressi [84, 85]. Keskkonnategurid võivad samuti põhjustada epidermise barjääri funktsiooni halvenemist [69] ja naha mikrofloora muutusi [86, 87], mis toob kaasa märkimisväärse haigestumuse [2, 88].

ultraviolettkiirgus (UVR) on kõige kahjulikum väline tegur, mis soodustab naha fotokahjustusi päikese käes. Fotovananenud nahka esitletakse kuiva, sügavate kortsude ja kareda tekstuuriga nahana, düskroomia, seniilsed lentigiinid, vaskulaarsed tüsistused jne [68,89]. UVR vähendab filaggriini ekspressiooni, mis aitab kaasa epidermise hüdratatsioonile, seega võib selle UVR-i allareguleerimine seletada naha kseroosi fotovananemisel [90]. On näidatud, et nii UVA (315-400 nm) kui ka UVB (280-315 nm) aitavad kaasa fotovananemisele kas tasakaalustamata ROS-i tootmise või otsese DNA kahjustuse tõttu [83]. UVA-kiirgust peetakse aga vananemisprotsessis oluliseks rolliks. UVA moodustab enam kui 80 protsenti kogu päevasest UV-kiirgusest ja võib tungida 5-10 korda sügavamale retikulaarsesse dermisse, kus see võib kahjustada rakuvälist maatriksit (ECM) oluliselt rohkem kui UVB [91]. Lisaks suurendab UVA kokkupuude maatriksi metalloproteinaaside (MMP) ekspressiooni, eriti kollagenolüütilise ensüümi MMP{11}} ekspressiooni naha fibroblastides, mis toimib fotovananemise olulise regulaatorina[92,93]Lisaks kroonilise UVA kiirituse. pärsib hüaluronaani sünteesi, muutes seega proteoglükaanide koostist pärisnahas [94]. Pikaajaline kokkupuude UVA-ga on seotud fotovananemise ja fotovähiga, mis on tingitud ROS-i ja reaktiivsete lämmastikuliikide (RNS) ületootmisest, mis võib häirida nii tuuma- kui ka mitokondriaalset DNA-d [95, 96]. UVB võib tungida ainult läbi epidermise, kuid on bioloogiliselt aktiivsem. Samuti kutsub see esile 7-DHC muundumise D-vitamiiniks:[97,98]. DNA ja RNA poolt neeldunud UVB indutseerib tsüklobutaanpürimidiini dimeeride (CPD) ja muude fotoproduktide moodustumist [99], indutseerides seega erinevaid päikesesignatuuri mutatsioone spetsiifilistes geenides, sealhulgas kasvaja supressorgeenis p53[100,101]. UVR indutseerib p53 valgu akumuleerumist tuumas, mis omakorda aktiveerib rakutsükli peatamise eest vastutavate geenide transkriptsiooni, võimaldades DNA paranemist, samuti põhjustades parandamata DNA kahjustusega rakkude apoptoosi [102, 103]. Spetsiifilisi p53 mutatsioone võib leida suurel määral, mitte ainult aktiinilise keratoosi (vähieelne seisund) ja lamerakk-kartsinoomide (60-90 protsenti) korral, millel on tüüpiline UV-signaal, vaid ka UV-kiirgusega kokkupuutuva naha normaalse välimuse korral (umbes 75 protsenti). ), võrreldes selliste mutatsioonide palju väiksema esinemissagedusega terve päikese eest kaitstud naha puhul (5 protsenti kõigist juhtudest) [104].

Krooniline kokkupuude päikesevalgusega koos rakkude vananemise püsimisega võivad põhjustada naha taastumisvõime halvenemist, kroonilist põletikku ja fotovananemist, mis on korrelatsioonis suurenenud vähiriskiga[77,105-107]. Seega põhjustab fotovananemine naha enneaegset vananemist. Kuigi mõnel vananemismehhanismil on mitmeid sarnasusi või kattumisi, erineb fotovananenud nahk füsioloogiliselt vananenud nahast ECM-i muutuste poolest. Fotovananenud nahka iseloomustavad lagunenud kollageen ja akumuleerunud ebanormaalsed elastiinikiud ja glükoosaminoglükaanid, samas kui füsioloogiliselt vananenud nahka iseloomustab dermaalsete struktuuride atroofia [108].

Üha enam tekitab muret väliskeskkonna saasteainete negatiivne mõju inimeste tervisele ja nahale [109]. Sudu ja osakeste osoon (O3), mis puutub kokku peamiselt nahaga, on võimeline stimuleerima ROS-i tootmist ja tekitama oksüdatiivset stressi, mis põhjustab välise vananemise fenotüüpseid tunnuseid [69]. Leiti, et krooniline kokkupuude PM-ga põhjustab pigmendilaike ja sügavaid nasolaabiaalseid voldid[110,111]. Lisaks ülipeened osakesed （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, peamiselt UVA, aktiveerib liigse ROS-i koguse tõttu mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid (MAPK-d) ja transkriptsioonifaktorid, nagu tuumafaktori erütroidi 2-sarnane (Nrf2), c-Jun-N-terminaalne kinaas (INK) ja tuumafaktor-K (NF-kB) ning suurendab MMP-de transkriptsiooni[114]. Aktiveeritud MMP-d koos MMP inhibiitorite (TIMP) vähenenud ekspressiooniga põhjustavad ECM-i homöostaasi düsregulatsiooni ning kollageeni ja elastiini progresseeruvat kahjustust [115]. Lisaks kahjustab UVR endogeenseid antioksüdantseid ensüüme, mis suurendab kollageeni oksüdatiivset kahjustust. ECM-i terviklikkuse hävimist visualiseeritakse kortsudena fotokahjustatud nahal [93]. Redoks-tundlike transkriptsioonifaktorite, aktivaatorvalgu -1 (AP-1) ja NF-k aktiveerimine, mis on seotud kortsude moodustumisega ja põletikuga, mängib naha vananemises üliolulist rolli [88]. Mõlemad tegurid, NF-k ja AP-1, on tõusnud mõne tunni jooksul pärast naha kokkupuudet väikeses annuses UVB-kiirgusega. AP-1 ülesreguleerimine pärsib transformeeriva kasvufaktori (TGF-) retseptoreid, mis veelgi blokeerib prokollageeni sünteesi [116,117]. Lisaks stimuleerib aktiveeritud AP-1 kollageeni lagunemist MMP-de poolt ja käivitab peamise põletikulise reaktsiooni NF-k aktivaatori [118]. NF-k signaalimine on hästi tuntud kudede homeostaasi regulaator ja selle keskset rolli naha vananemises rõhutati hiljuti [119]. ROS-indutseeritud NF-k aktiveerimine suurendab põletikueelsete tsütokiinide ja MMP-de arvu ning vähendab TGF- ja I tüüpi kollageeni sünteesi [119]. Põletikueelsed tsütokiinid (interleukiin (IL)-1, IL-6 ja tuumori nekroosifaktor (TNF)-c) stimuleerivad põletikulisi reaktsioone ja suurendavad NF-k 93 aktivatsiooni]. Leiti, et NF-k ekspressioon võib suureneda mitokondriaalse DNA (mtDNA) kahandavatel hiirtel ja pärast mitokondriaalse funktsiooni taastamist võib NF-k ekspressioon väheneda. Need andmed kinnitavad, et NF-k signaalimine on peamine mehhanism, mis aitab kaasa naha ja juuksefolliikulite patoloogiatele[120]. Pikema lainepikkuse tõttu jõuab UVA naha fibroblastideni in vivo, aktiveerides antioksüdantsete geenide Nrf{44}}vahendatud ekspressiooni. Erinevalt UVA-st ei aktiveeri UVB naharakkudes Nrf2 või näib olevat isegi pärssiv toime [121]. Kuid D-vitamiin: derivaadid, mis on UVB toime produktid, aktiveerivad Nrf2 signaaliülekande [122]. Endogeenne Nrf2 on oluline naharakkude kaitsmiseks oksüdatiivsete kahjustuste eest ja redoks-tasakaalu reguleerimiseks naha vananemise ajal [123,124]. Paljud in vitro ja in vivo uuringud kinnitasid transkriptsioonifaktori Nrf2 ja selle allavoolu signaalimise tähtsust UV-kaitses [125,126].

Inimese naha vananemine on tõepoolest tingitud peamiselt oksüdatiivsetest sündmustest. Ulatuslik ROS-i tootmine ja ebapiisav puhastusaktiivsus või mitokondriaalne düsfunktsioon on oksüdatiivsest stressist põhjustatud naha vananemise olulised sündmused. ROS-i kõrge tase põhjustab lipiidide, valkude, genoomse ja mtDNA oksüdatiivseid kahjustusi ning võib kahandada ja kahjustada naha antioksüdantide kaitsesüsteeme (nii mitte-ensümaatilisi kui ka ensümaatilisi)[85,127].

Kogunev tõendusmaterjal toetab tugevat seost mitokondriaalse düsfunktsiooni ja vananemisprotsessi vahel [126]. Paljud uuringud näitavad mtDNA sisalduse ja mitokondrite arvu vähenemist vananemise ajal. Arvatakse, et mitokondriaalne düsfunktsioon mängib rolli rakkude kiirenenud vananemises, mida täheldatakse vanuse tõusu [128-130]. Lisaks arvatakse, et mitokondrid moodustavad 90 protsenti rakkudes tekkivast ROS-ist [95]. mtDNA kui ROS-i oluline sihtmärk on oksüdatiivsete kahjustuste suhtes väga haavatav ja sellel on ebatõhusad DNA parandamise mehhanismid [96, 131]. Mitokondrite funktsionaalne langus põhjustab nõiaringi efekti, mis aitab kaasa ROS-i tootmise edasisele paranemisele [127, 132].

3. D3-vitamiini mõju nahale

3.1. Mõjuteed nahale

Liigne kokkupuude päikese UVR-kiirgusega kiirendab naha vananemist ja võib vallandada naha vähktõve tekke [133].oteflavonoidUVR mängib aga kasulikku rolli paljude nahafunktsioonide reguleerimisel [56,/7,134]. Sama UVB-kiirgus, mis vastutab mittemelanoomse nahavähi sagenemise eest, on vajalik D-vitamiini jaoks: naha tootmine, mis varustab rohkem kui 90 protsenti D-vitamiinist: keha vajadus [44,55,135]. Nahas vitamiin D3 on oluline epidermise barjääri ja juuksefolliikulite moodustamiseks ning selle puudust on seostatud paljude proliferatiivsete ja põletikuliste nahahaigustega [20,2944,136].

UVB-kiirguse neeldumisel{0}}DHC muundub D-vitamiiniks; nahas protsess, mida kiirendab soojusenergia. Pikaajaline kokkupuude UVB-kiirgusega võib tekitada ka tahhüsterooli (T3) ja lumisterooli (L3)24,97]. Need reaktsioonid on mitteensümaatilised ja sõltuvad UVB annusest ja temperatuurist. D3-vitamiini saab aktiveerida kanooniliste ja mittekanooniliste radade kaudu, kus L3 aktiveerub sarnaselt bioloogiliselt aktiivseteks metaboliitideks (joonis 1). Klassikalisel viisil hüdroksüülitakse Da-vitamiin maksas CYP2R1 ja/või CYP27A1 toimel 25-hüdroksüvitamiiniks D;(25(OH)D3) ning edasine hüdroksüülimine CYP27B1 toimel neerudes, nahas ja muudes kudedes. bioloogiliselt aktiivne metaboliit 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148].Lisaks võib 20(OH)D3 määratleda ka loodusliku tootena, kuna see sisaldub mesis [149]. L-i saab ka metaboliseerida bioloogiliselt aktiivseteks derivaatideks [150-152], mida 7-DHC reduktaas ei tunne ära [153].

D-vitamiini metaboliitide peamised genoomsed mõjud ja bioloogilised reaktsioonid nahas on vahendatud nende seondumise kaudu tuuma VDR-iga [32,61,154-156]. Nimelt on teatatud, et VDR reguleerib umbes 3 protsenti imetajate genoomist tänu selle laiale ekspressioonile kõigis kudedes [4,34,157,158]. Nahk väljendab ka VDR-i ja ei toimi mitte ainult D3-vitamiini allikana, vaid ka toimimiskohana[28,39]. Lisaks võib klassikalise 1,25(OH), D: poolt aktiveeritud VDR indutseerida kiire reageerimise signaalimist mittegenoomse, membraaniga seotud mehhanismi kaudu, mis põhineb alternatiivsel ligandi sidumissaidil [159] või toimel 1,25D{ {19}}MARRS-retseptor [156,160,161]. Sarnased mittegenoomilised aktiivsused CYP11A1-tuletatud hüdroksüderivaatide puhul ei ole siiani kindlaks tehtud. SNP-d võivad mõjutada VDR-i aktiivsust, soodustades melanoomi ja mitte-melanoomsete nahakasvajate teket [162,163]. VDR toimib kasvaja supressorina [164] ja selle ekspressiooni vähenemist seostatakse naha melanoomi progresseerumisega |165,166].puritaanid c-vitamiinVastupidiselt on leitud, et VDR-i tuuma ekspressioon on märkimisväärselt kõrgem (mõõdukas kuni tugev) lamerakk-kartsinoomide (SCC) ja basaalrakuliste kartsinoomide (BCC) korral võrreldes normaalse nahaga [167, 168]. Seega oleks VDR-i sihtimine D-vitamiini sekosteroididega (eriti madala kalteemiasisaldusega) nahavähi ennetamisel, nõrgestamisel või ravis ratsionaalne [62,64,169].

Joonis 1. D-vitamiini mittekanoonilised rajad; ja lumisterooli (L3) aktiveerimine (Springeri loal uuesti trükitud saidist [61]). D, L ja 7-DHC on CYP11A1 substraadid, mis toodavad vastavaid hüdroksüderivaate. L- ja 7-DHC puhul võib CYP11A1 lõhustada kõrvalahelat, et toota 7DHP või pL, mida saab edasi metaboliseerida steroidogeensete ensüümide (ES) abil. Nahas mõjutab UVB 5,{{ 11}}dieenid võivad viia täispika kõrvalahelaga D, La ja T3 derivaatide ning lühendatud külgahelaga PD, pL ja pT derivaatide tootmiseni. Kuigi UVC/UVB piir on 280 nm, näitame vahemikku 290-315 nm, kuna alla 290 nm lainepikkusi filtreerib osoonikiht ja täiendavat eel-D-d pole; toodetakse lainepikkusel üle 315 nm [170]. 7DHC, 7-dehüdrokolesterool; 7DHP, 7-dehüdropregnenoloon; PD, preganakaltsiferool; pL, preganalumisterool; D3, vitamiin D3; L3, lumisterool; T3, tahhüsterool; OH, hüdroksüülrühm; arv enne OH, süsinikuarv koos OH-ga; arv alaindeksites pärast (OH), hüdroksüülrühmade arv.

CYP11A1-st pärinevad hüdroksüderivaadid võivad reguleerida mõningaid nahafunktsioone teiste tuumaretseptorite kaudu, nagu retinoehappega seotud harvaesinevad retseptorid (ROR) ja y, mis avalduvad nahas [171]. Endogeenselt toodetud mitteklassikaline D-vitamiin; hüdroksüderivaadid 20(OH)D3: ja 20,23(OH)2D3 võivad toimida nõrkade RORa ja Rory pöördagonistidena [155,171,172]. Lisaks võivad need hüdroksüderivaadid avaldada põletikuvastast toimet ja pärssida kasvaja progresseerumist nahas RORy-vahendatud mehhanismi kaudu [173].

Teise võimalusena võivad klassikalised 1,25(OH)2D3 ja CYP11A{5}}initsieeritud D3-vitamiini derivaadid toimida arüülsüsivesinike retseptori (AhR)[174] ja maksa X retseptori (LXR)[175] agonistidena. Veelgi enam, AhR aktiveerimine ülemises kanoonilises rajas 20,23 (OH) 2D3 jaoks [174]. See retseptor reguleerib rakkude proliferatsiooni, põletikku ja melanogeneesi nahas [176]. Kuigi paljud erinevad ligandid võivad AhR-i sihtida, võivad mõned funktsionaalsed uuringud ja molekulaarne modelleerimine ennustada, et sekosteroidide signaaliülekanne viib veelgi põletikueelsete reaktsioonide [177], detoksikatsiooni ja antioksüdatiivse toime [61,174] allareguleerimiseni.

Kokkuvõtteks võib öelda, et bioloogiliselt aktiivne klassikaline ja uudne D-vitamiin; metaboliidid avaldavad erinevat afiinsust mitmete naha retseptorite suhtes ja oma modulatsiooni kaudu võivad nad mõjutada erinevaid nahapatoloogiaid. Lisaks võivad D-vitamiini aktiivsed vormid VDR-ile toimida alternatiivsetele tuumaretseptoritele, sealhulgas ROR-, AhR-, LXR- ja 1,25D3-MARRS-retseptoritele. D3-vitamiini aktiivsetel vormidel on erinevad funktsioonid, mis osaliselt kattuvad oma põletikuvastase, antimikroobse, antiproliferatiivse, diferentseeriva, antifibrootilise ja antioksüdatiivse toimega nahale [20,38,63,141,145,178].sistancheKoos kõige paremini iseloomustatud 1,25(OH), D, CYP11A1-D- ja L3-vitamiini derivaatidega on fotokaitsvad omadused UVR-indutseeritud nahakahjustuste vastu (joonis 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Mõju naha immuunfunktsioonile

D-vitamiin; ning selle analoogid ja prekursorid mängivad olulist keerulist rolli nii kaasasündinud kui ka adaptiivse immuunsüsteemi, sealhulgas naha, reguleerimisel [8 184 185] D-vitamiini vaeguse ning infektsioonide ja immuunvahendatud nahahaiguste vahel on selge seos. [31, 186-188]. VDR ekspressiooni on leitud peaaegu kõigis immuunrakkudes, sealhulgas T- ja B-lümfotsüütides (Lym), makrofaagides, nuumrakkudes, looduslikes tapjarakkudes (NK) ja regulatoorsetes T-rakkudes (Tregs), kuid see on erinevalt reguleeritud. 189]. Näiteks monotsüüdid kaotavad VDR-i ekspressioonitaseme makrofaagideks ja dendriitrakkudeks (DC) diferentseerumisel [190, 191]. D3-vitamiini aktiivsete metaboliitide immunomoduleerivad toimed hõlmavad Tregi [192] ja T-helper-2(Th2)-Lym indutseerimist koos põletikueelse Th1/Th17/Th9-Lymi [193] allareguleerimisega. 1,25(OH)2D3 võib avaldada T-Lymile nii otsest kui kaudset mõju [194]. Kaudne toime põhineb DC-st pärinevatel tsütokiinidel, mis moduleerivad Th-Lymi vastust [30]. Otseselt võib 1,25(OH)D3 pärssida põletikuliste tsütokiinide, nagu gamma-interferoon (IFN-y), TNF-x ja IL-2 (Th1 tsütokiinid), IL{{38} immuunrakkude tootmist. }/21 (Th17 tsütokiinid) ja Th9 tsütokiinid [193, 195, 196], samal ajal kui see suurendab kas Tregs[197] või Th2-tuletatud IL-4 põletikuvastase IL-10 taset. [198]. Selle tulemusena nihkub D-vitamiin põletikulist vastust tolerogeensema Th2 vastuse suunas koos CD4 pluss CD25 pluss Treg-i suurenemisega, mis peegeldub tsütokiiniprofiili muutuses nahas [19]. Lisaks mõjutab 1,25(OH)2D aktiveeritud B-Lym-i, kutsudes esile apoptoosi[200], pärssides immunoglobuliin E (IgE)-sõltuvat nuumrakkude aktivatsiooni [201,202] ja reguleerides üles IL-10 tootmist [203]. Tugevdatud IL-10 süntees aitab kaasa nuumrakkude poolt vahendatud põletiku ja IgE-ga seotud allergiliste reaktsioonide allasurumisele [201].1,25(OH)2D; ja selle analoogid reguleerivad otseselt antimikroobse peptiidi (AMP) geeni ekspressiooni kaasasündinud immuunrakkudes [204,205]. Lisaks on leitud, et D-vitamiin on võimeline esile kutsuma antimikroobse kaitse, katelitsidiini (LL37) tootmist[204] ning moduleerima makrofaagide ja NK-rakkude fagotsüütilist aktiivsust[193]. Lisaks avaldab D-vitamiin immunosupressiivset toimet epidermaalsete Langerhansi rakkude moduleerimise [206] ja Tregi numbri [184, 185, 197] proliferatsiooni kaudu.

CYP11Al ekspresseeritakse ka immuunrakkudes [207], kus D-vitamiini saab edasi metaboliseerida bioloogiliselt aktiivseteks hüdroksüderivaatideks [31,39]. VDR-i aktiveerimise või Rory-vahendatud aktivatsiooni pärssimise kaudu võivad 20(OH)D3 ja 20,23(OH)2D3, nagu 1,25(OH)2D3, nõrgendada Th17 diferentseerumist, samuti moodustumist ja aktiivsust. põletikulise tsütokiini IL-17 eest immuunrakkude poolt[155,208,209]. Seega saab Th{20}}seotud nahapõletikku edukalt moduleerida Rory pöördagonistide, nagu CYP11A1-st pärinevate Dg-hüdroksüderivaatide abil, põhjustades immuunsüsteemi reguleerimist ja resistentsust autoimmuunsuse vastu [210,211]. Teatati viimasest kollageenist põhjustatud autoimmuunse artriidi pärssimisest CYP11A1--st tuletatud 20(OH)D3 poolt [212]. 3.3.Mõju naha vananemisele

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (suurtes annustes hüperkaltseemiline) immuunvastuste pärssimise kaudu T- ja B-lym-i poolt [155,212].

D-vitamiini aktiivsed metaboliidid võivad kaitsta nahka naha vananemist käivitavate ainete, sealhulgas UV-kiirguse, saaste ja mikroobsete infektsioonide eest [179,226-230]. On näidatud, et suurtes annustes D-vitamiini suukaudne manustamine: vahetult pärast UVB-kiirgust võib fotost põhjustatud nahakahjustused kiiresti tagasi pöörata, vähendades põletikku ja indutseerides epidermise barjääri parandusmehhanisme [38]. On tugevaid eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et aktiivsed D- ja L-vitamiini hüdroksüderivaadid võivad annusest sõltuval viisil esile kutsuda antioksüdatiivseid reaktsioone ja pöörata tagasi UVB-vahendatud ROS-i tootmist keratinotsüütides, aktiveerides Nrf2, mis toimib tsütokaitseks ja detoksifitseerimiseks, nõrgendades seega fotovananemist. 122]. Seetõttu on need kaitsvad ained UVB-indutseeritud oksüdatiivse stressi eest rakkudes, mida on eelnevalt töödeldud kõigi nende aktiivsete metaboliitidega 24 tundi enne UVB-kiirgust (50 mJ/cm²) 【122】. Need hüdroksüderivaadid stimuleerivad Nrf2-st allavoolu antioksüdant-reaktsiooni geenide (GR, HO-1, CAT, SOD-1 ja SOD-2) ekspressiooni, aga ka HO{{20 }}, CAT ja MnSOD valgu tasemel[122]. Transkriptsioonifaktor Nrf2 mängib olulist rolli liigsete ROS-i ja RNS-i tuvastamisel ning UVA poolt tekitatud oksüdatiivsete kahjustuste ja naha pigmentatsiooni vastu võitlevate mehhanismide esilekutsumisel [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, UVB-indutseeritud CPD-de ja DNA fragmentatsiooni vähendamine in vivo [181,182] ja in vitro [178]. Lisaks stimuleerivad nii 20(OH)D kui ka 20,23(OH), D diferentseerumist, inhibeerivad proliferatsiooni ja vähendavad NFk aktiivsuse vähenemise kaudu põletikueelseid reaktsioone keratinotsüütides [240,241]. Hiljuti näidati, et keratinotsüütide mitte ainult eeltöötlemine, vaid ka järeltöötlus CYP11A1-tuletatud D ja L3 derivaatidega võivad nende UVB-indutseeritud kahjustusi tagasi pöörata [37 230].

Lisaks võib 1,25(OH)2D indutseerida naharakkude apoptoosi kiiret ja annusest sõltuvat vähenemist ning suurendada CPD paranemist ja vähendada oksüdatiivset DNA kahjustust mittegenoomilise energiasäästliku autofagia ja mitofagia kaudu [227], seega aidates kaasa naha sisemisele fotokaitsemehhanismile [242].

4. Järeldused ja tulevikuperspektiivid

D-vitamiin: ja selle aktiivsed metaboliidid avaldavad nahale erinevat vananemisvastast ja (foto)kaitset. Need saavutatakse immunomodulatsiooniga, mis hõlmab põletikuvastaseid toimeid ning keratinotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumisprogrammi reguleerimist, et ehitada epidermise barjäär, mis on vajalik naha homöostaasi säilitamiseks. Lisaks kutsuvad nad esile antioksüdatiivseid reaktsioone, inhibeerivad DNA kahjustusi ja kutsuvad esile DNA parandamise mehhanismid, et nõrgendada naha enneaegset vananemist ja vähi teket. Sarnaseid toimeid võib omistada lumisterooli metaboliitidele. Seetõttu on D-vitamiini aktiivsed vormid: sealhulgas selle kanoonilised (1,25(OH), D) ja mittekanoonilised (CYP11A1-initsieeritud)D3-hüdroksüderivaadid, samuti L3- derivaadid, on paljulubavad ained naha enneaegse vananemise ennetamiseks, nõrgendamiseks või raviks paikselt manustatuna. Eeldatakse, et need nõrgendavad fotovananemist ja võivad parandada olemasolevaid väliste stressitegurite põhjustatud kahjustusi. Toimemehhanism hõlmab koostoimet tuumaretseptoritega, sealhulgas VDR-iga. AhR, LXR, pöördagonism ROR-i ja Rory suhtes ning mittegenoomilised toimed 1,25D3-MARRS-retseptori kaudu ja interaktsioon VDR-i mittegenoomse sidumissaidiga. D: ja L3 derivaatide poolt mõjutatud regulatiivne mehhanism hõlmaks Nrt2 ja p53 aktiveerimist ning NFk signaaliradade allareguleerimist või mitokondriaalsete funktsioonide reguleerimist. Naha vananemise vältimiseks võib D3-vitamiini ja lumisterooli või nende derivaate manustada suukaudselt ja/või paikselt. Kaaluda tuleks teisi D3-vitamiini prekursori parenteraalse manustamise vorme, et vältida selle metabolismi suunamist 25(OH)D-ks, mida CYP11A1 ensüüm ära ei tunne[243]. Lokaalselt manustatava D-vitamiini efektiivsus; ja L3 derivaadid vajavad tulevastes uuringutes täiendavat kliinilist hindamist.

See artikkel on välja võetud artiklist Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms