Translatsioonijärgsete modifikatsioonide sihtimine rinnavähi kombinatoorsete ravimeetodite parandamiseks: fukosüülimise roll, 1. osa

Abstraktne:

Erinevad kasvajad tuginevad translatsioonijärgsetele modifikatsioonidele (PTM), et soodustada invasiivsust ja angiogeneesi ning programmeerida ümber raku energeetika, et vähendada vähivastast immuunsust. PTM-ide hulgas on fukosüülimine teatud tüüpi glükosüülimine, mida on seostatud immuun- ja hormonaalsete füsioloogiliste funktsioonide erinevate aspektidega ning mida on kaaperdanud mitut tüüpi kasvajad. Mitut kasvajat, sealhulgas rinnavähki, on seostatud halbade prognooside ja suurenenud metastaatilise potentsiaaliga, mis on tingitud glükaani tuuma fukosüülimisest, nimelt tuuma-fukosüülimisest.

Agressiivsus viitab organismi võimele sunniviisiliselt ümbritsevat sekkuda. Veresooned ja immuunsus on inimeste tervise olulised komponendid. Niisiis, milline on seos agressiivsuse ning veresoonte ja immuunsuse vahel?

Nagu me kõik teame, on veresooned kanalid, mille kaudu veri inimkehas voolab. Immuunsus viitab keha võimele seista vastu väliste mikroobide ja viiruste sissetungile. Need kaks aspekti on inimkehas väga olulised. Veresoonte ülesanne on transportida verd erinevatesse keha organitesse, varustada neid toitainete ja hapnikuga, samuti aidata organismil väljutada jääkaineid ja toksiine. Immuunsus on keha esimene kaitseliin väliste patogeenide vastu ja takistab haiguste esinemist.

Uuringud on näidanud tugevat seost agressiivsuse ning veresoonte ja immuunsuse vahel. Agressiivsed inimesed kogevad sageli ägedaid stressireaktsioone, mis võivad põhjustada veresoonte pinget ja vererõhu tõusu, suurendades seeläbi südame-veresoonkonna haiguste riski. Samal ajal on agressiivsed inimesed altid vaimsele stressile, mis mõjutab negatiivselt keha immuunsüsteemi ja vähendab organismi vastupanuvõimet.

Seetõttu peaksime tugevdama oma võimete paranemist, tugevdama immuunsust ja vähendama agressiivsuse negatiivset mõju kehale. Täpsemalt saate tervishoiu saavutamiseks teha aeroobseid treeninguid, kohandada toitumist ja kujundada häid eluharjumusi.

Kokkuvõttes peame täielikult mõistma seost invasiivsuse, veresoonte ja immuunsuse vahel, mõistlikult kontrollima invasiivsuse mõju kehale ning hoidma aktiivselt head füüsilist ja vaimset tervist. Sellest vaatenurgast peame oma immuunsust parandama. Tistanche võib oluliselt parandada immuunsust, kuna lihas sisalduvad polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust, parandada immuunrakkude stressivõimet ja tugevdada immuunrakkude immuunsust. Bakteritsiidne toime.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisand

Prekliinilistes uuringutes on uuritud molekulaarseid mehhanisme, mis reguleerivad tuuma-fukosüülimist rinnavähi mudelites, selle negatiivset prognostilist väärtust mitmes haiguse staadiumis ja in vivo farmakoloogilise inhibeerimise aktiivsust, juhendades kombinatoorseid ravimeetodeid ja ülekandmist kliinilisse praktikasse. Selles ülevaates kirjeldame fukosüülimise rolli soliidtuumorites, pöörates erilist tähelepanu rinnavähile, samuti immuunsüsteemi ja hormoonide füsioloogilistele seisunditele, andes ülevaate selle potentsiaalist biomarkerina vähi tulemuste ennustamisel või ennustamisel. samuti potentsiaalne kliiniline toimivus biomarkerina.

Märksõnad:

Fukosüülimine; glükosüülimine; rinnavähk; metastaasid; biomarkerid.

1. Sissejuhatus

Rinnavähk on maailmas kõige levinum pahaloomuline kasvaja, mis moodustab 31 protsenti naiste vähkidest [1]. Kui varajases staadiumis rinnavähki iseloomustab Euroopas 5-aastane elulemus 96%, siis metastaatilised haigused on endiselt ravimatud ja 5-aastane elulemus on 38%. Uudsed ravivõimalused seavad praegu selle metastaatilise rinnavähi paradigma kahtluse alla, keskendudes peamiselt spetsiifilistele molekulaarsetele muutustele või metaboolsetele haavatavustele [2, 3].

Veelgi enam, rinnavähk on heterogeenne haigus, mille võib jagada kolme suurde rühma: hormoonretseptori (HR) positiivsed kasvajad, mis põhinevad östrogeeni ja/või progesterooni retseptori (ER, PgR) staatusel; inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2) positiivsed kasvajad; või kolmiknegatiivsed rinnavähid (TNBC). Lisaks tuleneb kasvaja heterogeensus ka mitmetest interaktsioonidest kasvajarakkude ja peremeesorganismidega seotud tegurite, näiteks immuunsüsteemi või hormonaalse telje vahel. Üldiselt kasutatakse neid tegureid praegu rinnavähi diagnoosimise, prognoosi ja ravi spetsiifilisuse parandamiseks [4].

Selle stsenaariumi kohaselt on vähi glükosüülimist tunnistatud võtmeteguriks, mis on seotud kasvaja metabolismi, agressiivse kliinilise käitumise ja raviresistentsusega, kusjuures kavandatud roll on ennustav ja prognostiline biomarker [5]. Fukosüülimine on spetsiifiline glükosüülimise tüüp, mida iseloomustab fukoosijäägi ülekandmine guanosiindifosfaadi (GDP)-fukoosist oligosahhariidahelatesse [6]. Vähi fukosüülimine, eriti glükaani tuumas, on seotud rakkude agressiivsuse, proliferatsiooni ja metastaatilise külvamisega erinevatesse patoloogiatesse ning selle prekliiniline pärssimine on näidanud, et see aeglustab kasvaja kasvu ja loob sünergilise toime erinevate vähivastaste ravimitega. 7].

Käesolevas töös käsitleme fukosüülimise rolli vähis, keskendudes eelkõige rinnavähile ja selle koostoimetele immuun- ja hormonaalsüsteemidega, pakkudes väljavaateid selle rakendustele biomarkerina ja uudsele terapeutilisele haavatavusele.

2. Fukosüülimine: üldpõhimõtted ja regulatsioon

2.1. Fukoosi sünteesi rajad

Fukoos (6-desoksü-L-galaktoos) on ainus vasakule pöörav suhkur, mida sünteesivad ja kasutavad imetajad ning mis mängib olulist rolli oligosahhariidide translatsioonijärgses modifikatsioonis. Seda saab integreerida N-, O- või lipiididega seotud oligosahhariidahelate terminaalsetesse osadesse terminaalse fukosüülimise kaudu, see võib tuuma-fukosüülimise teel ümber korraldada komplekssete N-glükaanide tuuma või olla otse treoniini või seriini külge kinnitatud. jäägid mõnedes glükoproteiinides [8]. Kõiki neid protsesse juhib fukoosi süntees, fukoosi transport tsütoplasmast Golgi aparaati ja seal kanduvad fukoosijäägid üle glükaaniahelatele (joonis 1).

Esimene toimub de novo raja kaudu 90 protsendi ulatuses SKT-fukoosi biosünteesist, kui D-mannoosi modifitseerivad kolm ensüümi: GDP-mannoosi fosforülaas A (GMPPA), GDP-mannoos 4, 6-dehüdraas (GMDS) ja koespetsiifiline siirdamisantigeen p35B (TSTA3). Ülejäänud 10 protsenti SKT-st-fukoosi süntees põhineb selle asemel päästerajal, mille käigus fukoosi kinaas (FUK) ja fukoosi{12}fosfaatguanüültransferaas (FPGT) kasutavad ära toiduga saadavat vaba fukoosi [9]. Ainus seni tuvastatud SKT-fukoosi transporter on SLC35C1, mis leiti olevat hepatotsellulaarse ja kolorektaalse kartsinoomi korral ülesreguleeritud [5]. SKT-fukoosi seondumist glükopeptiididega vahendavad kolmteist fukosüültransferaasi ensüümi (FUT), mis on sõltuvalt sideme tüübist liigitatud viide rühma, millest ainult FUT8 (a1-6 fukosüültransferaas) katalüüsib sisemise N-fukosüülimise tuuma. N-glükaanide atsetüülglükoosamiini (GlcNAc) jääk C6 positsioonis (joonis 1) [7–9].

2.2. Fukosüülimine mitmesuguste vähivormide korral

Südamiku fukosüülimine on kõige levinum fukosüülimise vorm ning seda on seostatud põletiku ja vähi agressiivsusega [9]. Eelkõige on tuuma-fukosüülimist seostatud halvema prognoosiga, samuti suurenenud proliferatsiooni, metastaatilise potentsiaali ja raviresistentsusega melanoomi [10], hepatotsellulaarse kartsinoomi [11], kopsuvähi [12–14] ja eesnäärmevähi korral [15]. ,16], pankrease duktaalne adenokartsinoom [17], glioblastoom [18] ja rinnavähk [19,20]

Seos aberrantse tuuma-fukosüülimise ja melanoomi leviku vahel tõestati nii in vitro kui ka in vivo, esiteks seostades glükoomika abil FUT8 üleekspressiooni metastaatiliste kasvajatega ja seejärel kinnitades selle rolli rakkude invasiooni ja migratsiooni reguleerimisel. L1CAM tuvastati kui üks peamisi valke, mis pärast tuuma-fukosüülimist vahendab melanoomi proinvasiivset fenotüüpi [10].

Veel üks oluline protsess, mis on näidatud olevat seotud FUT8 ülesreguleerimisega, on epiteeli-mesenhümaalne üleminek (EMT), mida uuriti mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) kontekstis. Lisaks sellele, et FUT8 suurenemine oli oluliselt korrelatsioonis kasvaja kordumise ja metastaasidega, näis, et FUT8 suurenemise käivitas kateniini/lümfoidsete võimendajate sidumisfaktori -1 (LEF-1) signaalimine [14]. EMT-le vastavat protsessi glioblastoomi korral nimetatakse proneuraalseks-mesenhümaalseks üleminekuks (PMT), mis tähendab, et närvirakud/oligodendrotsüütide-eellas-sarnases olekus kalduvad kohanema hüpoksilise keskkonnaga ja muutuma kemoradioresistentseks, nihkudes rohkem pahaloomuline mesenhümaalne seisund.

NSCLC EMT kohta tehtud tulemuste kohaselt on ka GBM-i PMT-d seostatud hiljuti FUT8 ekspressiooni ja tuuma-fukosüülimise suurenemisega paralleelselt oluliselt kiirema kasvaja kasvu ja maatriksi invasiooniga. Patsientidelt saadud kudedega testimisel põhjustasid FUT8 valgu ja tuuma-fukosüülimise mesenhümaalse sarnase GBM piiratud alamhulga enamasti ülesreguleerimise ja seda seostati halva prognoosiga [18].

Joonis 1. Fukoosi biosünteesirakud. Tüüpiline joonis kujutab fukoosi biosünteesi radasid, nimelt päästerada (ülemine) ja de novo rada (alumine). Ühest küljest pärineb 90 protsenti SKT-L-fukoosi biosünteesist de novo rajast: D-mannoosi töötleb GDPmannoos-fosforülaas A (GMPPA), GDP-mannoos 4, 6-dehüdraas (GMDS) ja koespetsiifiline siirdamisantigeen p35B (TSTA3). Teisest küljest pärineb 10 protsenti SKT-L-fukoosi biosünteesist päästerada, mille käigus toiduga saadud vaba fukoosi taaskasutatakse fukoosi kinaasi (FUK) ja fukoosi -1-fosfaatguanüülüültransferaasi (FPGT) poolt.

Seejärel viiakse äsja sünteesitud GDP-Lfucose spetsiifilise transporteri SLC35C1 abil tsütoplasmast Golgi aparaati. Lõpuks on Golgi sees, et GDP-L-fukoos konjugeeritakse glükopeptiididega kõrgelt spetsialiseerunud ensüümide, mida nimetatakse FUT-deks. Lühendid: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-mannosefosforülaas A; GMDS: GDP-mannoos 4,{10}}dehüdraas; TSTA3: koespetsiifiline siirdamisantigeen p35B; FUK: fukoosi kinaas; FPGT: fukoos-1-fosfaatguanilüültransferaas; SLC35C1: lahustunud kandja perekond 35 liiget C1; FUT-id: fukosüültransferaasi ensüümid.

Uute vähi biomarkeritena kasutatavate spetsiifiliste tuumafukosüülitud antigeenide usaldusväärne prognostiline väärtus on juba viimastes töödes näidatud. Tõepoolest, tuumafukosüülitud alfa-fetoproteiini (AFP) sisalduse suurenemine HCC-ga patsientide seerumis võib viidata vähi progresseerumisele täpsemalt kui kogu AFP suurenemine [21]; lisaks on kirjeldatud tuumafukosüülitud haptoglobiini rolli kõhunäärmevähi diagnoosimisel [22].

Kuigi viimastel aastatel on mitmed tööd näidanud, et tuuma-fukosüülimine moduleerib paljusid onkoloogilisi sündmusi, on oluline rõhutada, et ka transformeerunud rakkude poolt ekspresseeritud hälbivad O- ja N-seotud glükaani struktuurid võivad mõjutada erinevate vähivormide progresseerumist ja on olnud osutunud potentsiaalseteks terapeutilisteks sihtmärkideks [23–27].

2.3. Keskenduge fukosüülimisele rinnavähi korral

Mitmed uuringud on uurinud terminaalse ja tuuma-fukosüülimise rolli rinnavähiga patsientidelt saadud kliinilistes proovides, kasutades erinevaid metoodikaid.

Alguses olid glükosüülimise mustrite uurimiseks valitud meetodid vedelikkromatograafia ja massispektromeetria (LC-MS). Kuid need meetodid ei suuda säilitada koe histoloogiat [28]. Sellele tuginedes võeti kasutusele maatriksi abil laser-desorptsiooni ionisatsiooni MS-kuvamine (MALDI-MSI), et võimaldada N-glükaanide otsest lokaalset tuvastamist koepindadel, säilitades samal ajal histopatoloogilise arhitektuuri [29].

MALDI-MSI esimene kasutamine rinnavähi kliinilistes proovides hõlmas primaarsete kasvajate analüüsi. Tõepoolest, rinnavähi piirkondi iseloomustasid mitmed fukosüülitud, kõrge mannoosisisaldusega hargnenud glükaanid, millel oli erinev spetsiifiline N-glükaanide jaotus HER2 pluss ja TNBC proovide vahel [30]. Lisaks tuvastati muutusi glükosüülimismustrites ka nekrootilistes kudedes, millel puuduvad fukoosi modifikatsioonid ja millel on piiratud hargnemine, samuti siaalhappe modifikatsioonid [31]. Kombineerides MALDI-MSI hüdrofiilse interaktsiooni ülikõrge jõudlusega vedelikkromatograafiaga, on Herrera et al. tuvastas ka spetsiifilise tuumaga fukosüülitud tetra-antennaarse Nglükaani (F(6)A4G4Lac1) negatiivse prognostilise väärtuse, mis on samuti seotud lümfisõlmede metastaaside ja haiguse kordumisega, rinnavähiga patsientidel [32]. Nendest töödest tulenevad Šˇcupáková et al. kasutas MALDI-MSI-d, et uurida glükosüülimise variatsioone primaarsete ja metastaatiliste kahjustuste vahel 17 kaugelearenenud rinnavähiga patsiendil kiirlahkamisprogrammist.

Märkimisväärne on see, et autorid leidsid N-glükaani järkjärgulise suurenemise normaalsetest rinnakudedest primaarsete kasvajateni kuni metastaatiliste kahjustusteni, mis viitab kõrge mannoosisisaldusega, fukosüülitud ja komplekssete N-glükaanide potentsiaalsele tulevasele diagnostilisele ja terapeutilisele kasutamata potentsiaalile arenenud kliinilistes uuringutes. seadistus. Eelkõige näitasid luumetastaasid kõige tugevamini tuuma-fukosüülimise suurenemist, mida peegeldas kõrge mannoosisisaldusega glükaanide vähenemine [33].

Fukosüülimise teist tunnustatud rolli rinnavähi korral on näidatud kasvaja angiogeneesis ja vaskularisatsioonis. Sellega seoses on klastri glükoproteiini terminaalne fukosüülimine vähispetsiifiline translatsioonijärgne modifikatsioon, mida leidub peamiselt inimese luminaalse rinnavähi korral. See muutus võimaldab koostoimet fukosüülitud klastri ja makrofaagidel/müeloidrakkudel leiduva C-tüüpi lektiini (DC-SIGN) vahel, soodustades angiogeensete tsütokiinide (st veresoonte endoteeli kasvufaktori, VEGF; IL{{) tootmist. 6}}), takistades samal ajal HLA-DR ekspressiooni [34].

Seoses tuuma-fukosüülimise rolliga rinnavähi biomarkerina on FUT8 immunohistokeemilised ja kudede mikrokiibi analüüsid näidanud seost kõrge FUT8 taseme, lümfisõlmede metastaaside ja haiguse staadiumi vahel, säilitades ka negatiivse prognostilise väärtuse, seostades haiguse vähenemisega. vaba ja üldine ellujäämine [35]. Seni ei ole aga ühtegi tuumafukosüülitud biomarkerit rinnanäärme jaoks valideeritud, ei ennustamise ega prognoosimise eesmärgil [36]. Kasvajakoest ja rinnavähiga patsientide plasmast pärinevad glükoproteoomilised analüüsid võivad teavitada uudseid biomarkereid ja pakkuda eristavaid terapeutilisi haavatavust.

2.4. FUT8 ja Core-Fucosylation reguleerimine

Kuna FUT8 on tuuma-fukosüülimise reguleerimisel hädavajalik, on selle reguleerimise täpne hindamine rakutasandil ülimalt oluline. Epigeneetilised analüüsid on näidanud FUT8 metüülimise madalat taset vähkkasvajates, nagu hepatotsellulaarne kartsinoom, mis viitab sellele, et FUT8 regulatsiooni kõige olulisem osa võib olla transkriptsioonilisel ja posttranskriptsioonilisel tasemel [37], mis on suuresti uurimata valdkond.

2.4.1. Transkriptsioonimäärus

FUT8 transkriptsiooni võtmemängijaid pole veel täielikult välja selgitatud. Kromosoomil 14q23.3 kodeeritud FUT8 geeni genoomianalüüsid on näidanud vähemalt üheksa eksoni olemasolu, millest kodeerivat järjestust katavad kaheksa eksoni, ning vähemalt kolme erineva promootori olemasolu [38]. Täpsemalt kodeerib ekson 1 ainult 50 Untranslated Regions (UTR) järjestust, mis sisaldavad potentsiaalseid transkriptsioonifaktorite sidumissaite (st TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) [39].

Tähelepanuväärne on see, et transformeeriva kasvufaktori (TGF-)-indutseeritud faktori homeobox 2 (TGIF2) melanoomi puhul on tuvastatud positiivne transkriptsioonitelg [10], samas kui väikerakk-kopsuvähi puhul on kujutatud transkriptsioonifaktoriga ASCL1 negatiivset. 40] ja glioblastoom [18]. Teave TGIF2 ja ASCL1 olulisuse kohta rinnavähi FUT8 regulatsioonis on endiselt puudulik [10, 40].

Üks kavandatud FUT8 indutseerimise mehhanism rinnavähi korral on tuvastatud TGF-indutseeritud EMT korral (joonis 2). Kui FUT8 üleekspressioon toimib stiimulina TGF-indutseeritud EMT-le, siis FUT8 knockdown pärsib rakkude invasiivsust ja metastaatilise potentsiaali. Täpseid seda telge juhtivaid molekulaarseid mängijaid ei ole aga veel kindlaks tehtud, kuna kateniini/lümfoidse tugevdaja sidumisfaktor-1 või E-kasti siduvad transkriptsioonifaktorid (st SNAIL või TWIST) on esimesed kandidaadid, kuna struktuursed promootorjärjestused ja muudes kasvajaseadetes saadud andmed [14,20].

Joonis 2. Fukosüülimine rinnavähi korral (BC): biomarker ja terapeutiline haavatavus. Fukosüülimise roll eKr. Ülemine: FUT8 ekspressiooni transkriptsiooniline ja transkriptsioonijärgne regulatsioon BC-s (punane: soodustab FUT8 transkriptsiooni; roheline: inhibeerib FUT8 transkriptsiooni / translatsiooni). Keskel: Fukosüülimine kui biomarker haiguse staadiumides, mis ei näita ekspressiooni tervetes piimanäärmetes, vahepealne ekspressioon lokaalselt kaugelearenenud haiguse korral (seotud lümfisõlmede metastaasidega) ja kõrgeim ekspressioon metastaatilise haiguse korral. Alumine: Farmakoloogiline inhibeerimine prekliinilistes kasvajamudelites 2FF kaudu kutsub esile CTL-/NK-vahendatud kasvaja tapmise ja sünergilise aktiivsuse immuunkontrollpunkti inhibiitoritega (st anti-PDL1 mAb), vähendades lõpuks kasvaja kasvu kineetikat.

Lühendid: LN: lümfisõlm; TGF: Transforming Growth Factor beeta; miR: mikroRNA; circERBB2: ringikujuline ERBB2 RNA; EMT: epiteeli üleminek mesenhümaalseks; AP-2: aktivaatorvalk 2; STAT3: signaalimuundur ja transkriptsiooni aktiveerija 3; FUT8: fukosüültransferaas 8; PDL1, programmeeritud surma ligand 1; mAb, monoklonaalne antikeha; Mφ: makrofaag; VEGF: veresoonte endoteeli kasvufaktor; CTL: tsütotoksilised T-lümfotsüüdid; ICB: immuunkontrollpunkti blokaad; HLA-DR: inimese leukotsüütidega seotud antigeen-DR; IL: interleukiin; IFN: gamma-interferoon; 2FF: 2-fluorofukoos; G-CSF: granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor; DC-SIGN: dendriitraku-spetsiifiline rakkudevaheline adhesioonimolekul-3-Haarav mitteintegriin. Loodud saidil BioRender.com.

Teises töös on avaldatud rinnavähi FUT8 regulatsioonitelg, mis põhineb transkriptsioonifaktori aktivaatorvalk 2 (AP-2) seondumisel signaalimuunduri ja transkriptsiooni 3 aktivaatoriga (STAT3) [41]. See kompleks takistab STAT3 fosforüülimist ja STAT{7}}vahendatud FUT8 transkriptsiooni. Kaasimmunosadestamise testid on näidanud tugevat koostoimet AP-2 ja STAT3 (kuid mitte fosfo-STAT3) vahel ning kromatiini immunosadestamise analüüs on näidanud fosfo-STAT3 seondumist FUT8 promootoriga (joonis 2) [41]. Lisaks immuunsüsteemi pärssiva kasvaja mikrokeskkonna edendamisele ei aita STAT3 signaaliülekanne rinnavähirakkudes kaasa mitte ainult proliferatsioonile ja metastaatilisele käitumisele, vaid vahendab ka immuunsüsteemi vältimist ja resistentsust tsükliinist sõltuvate kinaasi inhibiitorite (CDKi) suhtes [42,43]. Eespool nimetatud põhjustel peetakse STAT3 rinnavähi terapeutiliseks sihtmärgiks, kuigi otsene sihtimine on näidanud suuri takistusi farmakokineetilistes profiilides, kusjuures kaudne või kombinatoorne sihtimine on praegu kliinilistes katsetes [44–46].

2.4.2. Transkriptsioonijärgne regulatsioon: miRNA-d

In vitro uuringud, milles kasutati hepatotsellulaarse kartsinoomi rakuliine, näitasid lutsiferaasi reportertehnoloogia abil, et kaks mikroRNA-d, miR-34a ja miR-122, mängivad FUT8 transkriptsioonijärgses regulatsioonis negatiivset rolli, toimides FUT-ga{{ 4}}UTR ja nad võivad lõpuks moduleerida glükosüülimise mustreid [47]. Huvitav on see, et 25 rinnavähiga patsiendist koosnevas kohordis on neoadjuvant-keemiaravi käigus tuvastatud nii miR-34a kui ka miR-122 ringlevate mikroRNA-dena. Nende tase oli rinnavähiga patsientidel oluliselt ülesreguleeritud, saavutades pärast neoadjuvantset keemiaravi täieliku patoloogilise vastuse (pCR) [48]. MiR-34a ja miR-122 ekspressiooni spetsiifilised rakulised tegurid peavad olema täielikult välja selgitatud ja suunatud (joonis 2).

Teine miRNA, mida iseloomustatakse võimaliku FUT8 regulaatorina, on miR-10b, millel on oletatav positiivne mõju tuuma-fukosüülimisele, rakkude liikuvusele ja proliferatsioonile [19]. Mehaaniliselt on näidatud, et miR-10b vähendab transkriptsioonifaktorit AP-2, mis omakorda seondub STAT3-ga, takistades selle fosforüülimist, seega ka FUT8 transkriptsiooni [41]. Arvatakse, et miR-10 b roll metastaatilise rinnavähiga patsientidel on kaugelearenenud haiguse puhul ülioluline, tuginedes Twisti transkriptsioonifaktori aktiveerimisele [49]. Siiski on kogutud vastuolulisi andmeid, hinnates miR-10b prognostilist rolli rinnavähiga patsientidel [50,51]. Üldiselt puuduvad glükosüülimise andmed ja proteoomiline analüüs, mis kirjeldavad miR-10b mõju FUT8-le ja raku fukosüülimismustritele ning neid tuleb põhjalikult hinnata.

miR-198 toimib ka FUT8 ekspressiooni otsese negatiivse regulaatorina nii kolorektaalse kui ka mitteväikerakk-kopsuvähi mudelis, kusjuures miR-198 inhibeerimine põhjustab agressiivse fenotüübi ja ebasoodsa ellujäämise [52, 53]. Kuigi mehhaanilist seost miR198 ja FUT8 vahel ei ole veel uuritud, on näidatud, et tsirkulaarne ERBB2 RNA (circ-ERBB2) soodustab rinnavähi metastaatilist protsessi, rakkude invasiooni ja proliferatsiooni, konkureerides miR-198 ja miR{-ga. {12}}p endogeense RNA käsnana (joonis 2) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com