Energiaradade sihtimine neeruhaiguste korral: Sirtuinsi, AMPK ja PGC1 rollid, 1. osa
Apr 18, 2023
Abstraktne
Neerul on erakordsed metaboolsed nõuded, et säilitada lahustunud ainete aktiivset transporti, mis on neerude filtreerimise ja kliirensi jaoks kriitilise tähtsusega. Mitokondriaalne tervis on nende nõudmiste täitmiseks ja neerude vormis hoidmiseks ülioluline. Aastakümneid kestnud uuringud on seostanud kehva mitokondriaalse tervise neeruhaigusega. Mitokondriaalse tervise võtmeregulaatorid - 5-AMP-aktiveeritud proteiinkinaas (AMPK), sirtuiinid ja peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori koaktivaator-1alfa (PGC1) – kõik on näidanud, et neil on oluline roll neerude vastupanuvõimes. haigus. Selles ülevaates tehakse kokkuvõte viimastest uuringutest nende regulaatorite tegevuse kohta ning hinnatakse nende regulaatorite rolli ja terapeutilist potentsiaali ägeda neerukahjustuse, glomerulaarneeruhaiguse ja neerufibroosi korral.
Cistancheon traditsiooniline hiina meditsiin, millel arvatakse olevat mitmesuguseid tervisega seotud eeliseid, sealhulgasneerufunktsiooni parandamine. Arvatakse, et rohul on atoniseeriv toime neerudeleja seda kasutatakse sageli raviksneerupuudulikkusja sellega seotud tingimused naguimpotentsus, viljatus ja sagedane urineerimine. Kuigi on tõendeid, mis viitavad sellele, et cistanche võib aidataparandada neerufunktsiooni, on vaja rohkem uuringuid, et täielikult mõista selle mõju neeruhaigustele. Oluline on märkida, et tsistanche ei tohiks kasutada meditsiinilise ravi asendajana ja neeruhaigusega inimesed peaksid enne mis tahes taimsete toidulisandite kasutamist konsulteerima oma tervishoiuteenuse osutajaga.
Neeruhaiguse jaoks klõpsake valikul Cistanche Tubulosa
Lisateabe saamiseks:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Märksõnad
mitokondrid; äge neerukahjustus; diabeetiline nefropaatia; fibroos; proteinuuria
Sissejuhatus
Normaalse seerumi naatriumitaseme säilitamiseks peab inimese neer filtreerima ja uuesti absorbeerima peaaegu 20,000 milliekvivalenti naatriumi päevas, mis on üle naela naatriumi, mis reabsorbeerub aktiivselt sajakordse gradiendi taustal. Pole üllatav, et seda ülesannet täitvad spetsiaalsed rakud nõuavad tohutult energiat. Selle energiasõltuvuse tõttu on suur hulk kirjandust küsinud, kas neer on metaboolsete solvangute suhtes eriti vastuvõtlik ja kas need vastuvõtlikud võivad pakkuda ravivõimalusi. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori (PPAR) koaktivaator-1alfa (PGC1), mis on mitokondriaalse biogeneesi pearegulaator, ja PGC1 reguleerivad ensüümid pakuvad selles osas tohutut potentsiaali.
PGC1 on transkriptsiooni koaktivaatorite PGC1 perekonna liige koos PGC1 ja PGC 1 -seotud koaktivaatoritega (PRC), mis mängivad metaboolses homöostaasis reguleerivat rolli tuumaretseptorite aktiivsuse suurendamise kaudu. PGC1 toimib spetsiifiliselt mitokondriaalse biogeneesi pearegulaatorina. PGC1 kirjeldati esmakordselt 1998. aastal, kui rasvumisest ja pruuni rasva lahtiühendamise valkude reguleerimisest huvitatud rühm tuvastas selle valgu PPAR-i tugeva transkriptsiooni koaktivaatorina.1 Nad näitasid, et PGC1 ekspresseerub tugevalt pärast külmaga kokkupuudet ja samal ajal suureneb lahtiühendamise ekspressioon. valgud, mis häirivad mitokondriaalset prootonite gradienti, et tekitada soojust. Varsti pärast seda kirjeldati PGC1 palju laiemat rolli. Lisaks metaboolse soojusenergia "raiskamisele" lahtiühendamise kaudu näidati, et PGC1 juhib mitmekülgset programmi kogu energia tasakaalu säilitamiseks, suurendades oksüdatiivse fosforüülimise geenide ekspressiooni ja suurendades mitokondriaalset biogeneesi mitokondriaalse DNA ülesreguleeritud proliferatsiooni ja peamiste mitokondriaalsete transkriptsioonifaktorite suurenenud ekspressiooni kaudu. tuuma respiratoorset faktorit (NRF1/2) ja mitokondriaalset transkriptsioonifaktorit A (TFAM).2 Kõiki toiminguid kombineerides kujunes PGC1 tugevaks hingamisvõime indutseerijaks, vaatamata lahtiühendamisel tekkinud energiakadudele.
PGC1 regulatsioon ja mõjurid
Lisaks külmale kokkupuutele on näidatud, et paljud teised stiimulid indutseerivad PGC1 ekspressiooni, sealhulgas treening AMPK3 kaudu, 3 kalorite piiramine, oksüdatiivne stress SIRT1,4 kaudu ja hüpoksia AMPK kaudu (joonis 1).5 PGC1 allavoolu mõju hõlmab peaaegu kõiki mitokondriaalse funktsiooni aspekt. Eelkõige stimuleerib see mitokondriaalset biogeneesi TFAM-i ja NRF1/2.6 translatsiooni suurendamise kaudu, 7 Kuid PGC1 aitab kaasa ka kaitsele oksüdatiivse stressi vastu, aktiveerides SIRT 3,4,8, parandab mitokondriaalse kogumi tervist, aktiveerides östrogeeniga seotud retseptoreid ( ERR ) ja transkriptsioonifaktor EB (TFEB), et optimeerida mitokondriaalset dünaamikat,9 stimuleerib nikotiinamiidadeniini dinukleotiidi (NAD plus ),10, 11 biosünteesi ja stimuleerib rasvhapete oksüdatsiooni PPAR-ide ja retinoid-X-retseptorite (RXR-de) kaudu.12,113 Seda võivad alareguleerida paljud tegurid, mis on traditsiooniliselt seotud põletikueelsete ja profibrootiliste kaskaadidega, nagu kasvaja nekroosifaktor (TNF), transformeeriv kasvufaktor (TGF) ja teemaksulaadne retseptor 4 (TLR4).14–16 PGC1 on mida reguleerivad üles mitmed metaboolselt olulised transkriptsioonifaktorid, sealhulgas hepatotsüütide tuumafaktor 1 homeoboksi- (HNF1 ), TFEB ja püruvaatkinaas M2 (PKM2).17–19 Pärast ekspresseerimist võib PGC1 valk läbida translatsioonijärgseid modifikatsioone, mis muudavad selle aktiivsust. Kõige paremini mõistetavad ja võib-olla kõige olulisemad PGC1 translatsioonijärgsed modifikatsioonid on fosforüülimine 5-AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) poolt ja deatsetüülimine Sirtuin1 (SIRT1) poolt. PGC1 regulatsiooni üksikasjalik arutelu ei kuulu selle ülevaate reguleerimisalasse, kuna see artikkel keskendub PGC1 mõjudele neerudes. Arutleme lühidalt AMPK-st ja sirtuiinidest, peamiselt siis, kui nad töötavad PGC1 kaudu, kuid põhjalikumaid arutelusid PGC1 regulatsiooni kohta on avaldatud varem.20
AMPK
AMPK toimib raku energiavajaduse jälgija ja kaitsjana läbi kahe kriitilise funktsiooni: energiatarbimise pärssimine ja energiatootmise stimuleerimine. AMPK pärsib suures osas anaboolseid radu, mis tarbivad energiat suuremate molekulide ehitamiseks ja säilitamiseks. Näiteks katalüüsib HMG-CoA reduktaas kolesterooli sünteesi kiirust piiravat etappi ja pärsib seda AMPK poolt põhjustatud fosforüülimisel.21 Samuti fosforüleerib ja inhibeerib AMPK atsetüül-CoA karboksülaase ACC1 ja ACC2, mis käivitavad lipiidide sünteesi esimesed etapid.22 AMPK. pärsib glükogeeni ladustamist, inaktiveerides glükogeeni süntaase GYS1 ja GYS223 ning glükoneogeneesi, inaktiveerides CREB reguleeritud transkriptsiooni koaktivaatori 2 (CRTC2), mis on paljude glükoneogeensete geenide tugev aktivaator.24 AMPK toimib ka energia säästmiseks, inhibeerides rakkude kasvu ja valkude translatsiooni protsesse. ATP kauplustes. Rapamütsiini (mTOR) imetajate sihtmärk on tsentraalne kinaas, mis stimuleerib rakkude kasvu. AMPK inhibeerib mTOR-i, deaktiveerides Raptori, valgu, mis moodustab komplekse mTOR-iga, et aktiveerida valkude translatsiooni ja raku kasvu.25 AMPK lisaks fosforüülib ja aktiveerib eukarüootse elongatsioonifaktori 2 kinaasi (eEF2K), mis pärsib valgu pikenemist.26
Energia kättesaadavaks tegemiseks soodustab AMPK makromolekulide katabolismi, suurendab glükoosi kasutamist ja mobiliseerib lipiidide varusid. Raptori desaktiveerimisega eemaldab AMPK loomuliku piduri autofagiast, protsessist, mille käigus rakulised komponendid lagundatakse ja taaskasutatakse. Aktiivse Raptori korral inhibeerivad mTOR kompleksid autofagiat fosforüülimise teel Unc-51 Sarnaselt autofagiaga aktiveeriv kinaasi 1 (ULK1).25 AMPK aktiveerib ka otseselt ULK1, et stimuleerida autofagiat.27 Rakkude glükoosi sisenemise ja kasutamise suurendamiseks stimuleerib AMPK glükoosi membraani lokaliseerimist. transportijad GLUT1 ja GLUT428 ning stimuleerib glükoosi voogu glükolüüsi kaudu, aktiveerides glükolüüsi kiirust piirava ensüümi fosfofruktokinaasi-1.29 AMPK aktiveerib ka lipaase, et vabastada rasvhapped triglütseriidide ladudest30 ja indutseerida rasvhapete importi mitomalonüüli inaktiveerimise teel. CoA tootmist, leevendades seeläbi mitokondriaalse rasvhapete oksüdatsiooni kiirust piirava ensüümi karnitiini palmitoüültransferaas I (CPT1) inhibeerimist (joonis 2).31
Lõpuks mängib AMPK suurt rolli mitokondriaalse homöostaasi säilitamisel ja oksüdatiivse fosforüülimise optimeerimisel, mis on raku kõige tõhusam energiatootmisprotsess. Eelkõige stimuleerib AMPK mitokondriaalset biogeneesi PGC1 aktiveerimise kaudu. AMPK fosforüülib vähemalt kahte unikaalset PGC1 saiti32 ja ka kaudselt aktiveerib PGC1 SIRT1 ja TFEB.18 aktiveerimise kaudu, 33 Nagu eespool mainitud, vabastab AMPK CPT1 inhibeerimise. See stimuleerib rasvhapete transporti mitokondritesse, kus need läbivad järjestikust oksüdatsiooni, et saada Krebsi tsükli ja elektronide transpordiahela (ETC) kriitilisteks kütusesubstraatideks.31 AMPK moduleerib ka mitokondriaalset dünaamikat, koordineeritud protsessi, kus mitokondrid läbivad lõhustumise tsüklid. ja sulandumine sobiva suuruse, kuju ja üldise tervise säilitamiseks. Ülekaalulise mitokondriaalse stressi korral ei suuda normaalne dünaamiline protsess sammu pidada ja mitokondrid killustuvad.34 AMPK aktiveerib dünamiinitaolise valgu (DRP1) primaarse retseptori, mis on mitokondriaalse lõhustumise põhikomponent.35 Samamoodi aktiveerib AMPK. ULK1 autofagia rada kutsub esile mitokondriaalse autofagia, mida nimetatakse mitofagiaks, et eemaldada kahjustatud mitokondrid.36 Kokkuvõttes toimib AMPK tõelise energiakulu valvurina, vähendades anabolismi, suurendades kütuse katabolismi energia tootmiseks ja optimeerides mitmemõõtmeliselt mitokondrite sobivust.
Neeruhaiguste korral on näidatud, et AMPK kaitseb fibroosi, diabeetilise neeruhaiguse (DKD) ja ägeda neerukahjustuse (AKI) eest. AMPK ekspressioon leevendas progresseeruvat neerufibroosi kõrge rasvasisaldusega dieedist, vananemisest, foolhappe nefropaatiast ja kusejuha obstruktsioonist hiirtel. 37–40 AMPK aktiveerimine nõrgendas ka diabeetilist nefropaatiat hiirtel ja vähendas hüperglükeemiaga seotud fibroosigeenide ekspressiooni podotsüütides.41, 42 AMPK aktiveerimine vähendas tsisplatiiniga kokkupuutunud rottidel ja hiirtel ägedat tubulaarset vigastust.43–45 Hiirte proksimaalsete tuubulite eelkonditsioneerimine. AMPK aktivaatorid vähendasid isheemilise neerukahjustuse raskust.46 Tänu oma laiaulatuslikele toimetele seostatakse AMPK aktiivsust üldiselt paranenud tulemustega pärast erinevaid eksperimentaalseid neerukahjustusi. Kuigi see ülevaade keskendub PGC1 aktiveerimisele, nõuavad ka muud AMPK-põhised mõjud täiendavat uurimist kui potentsiaalseid teid neeruhaiguse moduleerimiseks.
Sirtuinid
Sirtuiinid on NAD pluss-tarvitavate deatsetülaaside klass, millel on lai valik rakulisi funktsioone. Kaks enim uuritud sirtuiini ja kaks selle ülevaate jaoks kõige asjakohasemat on SIRT1 ja SIRT3. SIRT1 asub tuumas, kus see reguleerib peamiste transkriptsioonifaktorite aktiivsust. Inhibeerides deatsetüülimise kaudu NFkB-d, vähendab SIRT1 TNF-i signaaliülekannet, et avaldada põletikuvastast toimet.47 SIRT1 vähendab ka rakkude vananemist, rakusurma ja vastuvõtlikkust oksüdatiivsele stressile, deatsetüülides p5348 ja otsmikukasti O tüüpi (FoxO) transkriptsioonifaktoreid.49 SIRT1 stimuleerib. erütropoetiini ekspressioon vastuseks hüpoksiale, reguleerides hüpoksiast indutseeritavat faktorit-2 .50 Samuti stimuleerib see mitokondriaalset biogeneesi, deatsetüülides ja aktiveerides PGC1 .51 (joonis 2)SIRT3 asub mitokondriaalses maatriksis, kus see deatsetüülib ETC lahutamatuid komplekse, sealhulgas adenosiintrifosfaadi (ATP) süntaasi, et suurendada ATP tootmist.52, 53 SIRT3 vähendab ka oksüdatiivset stressi, seondudes otseselt paljude mitokondriaalsete ensüümidega ja muutes nende funktsiooni. reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmine või eemaldamine, sealhulgas ketoglutaraatdehüdrogenaas (KGDH),54-elektronflavoproteiinidehüdrogenaas (ETFDH),55 ja superoksiiddismutaas 2 (SOD2).8 Lõpuks suurendab SIRT3 mitokondriaalset kütusevarustust pika ahelaga atsüüli deatsetüülimise teel. -koensüüm A dehüdrogenaas (LCAD), mis suurendab rasvhapete oksüdatsiooni.56 Võib-olla kasuliku ülelihtsustamisega võitleb SIRT1 üldiselt stressi vastu põletikuvastaste toimete kaudu, mis suurendavad ka PGC1.ekspressiooni, samas kui SIRT3 toimib spetsiaalselt mitokondriaalse funktsiooni ja rakuhingamise suurendamiseks.
Ulatuslikud uuringud on selgitanud sirtuiinide kaitsvat rolli neeruhaiguste korral.57 Nii SIRT1 kui ka SIRT3 ekspressioon vähenes vananevates neerudes.58–60 SIRT1 kadumine kiirendas vananevatel hiirtel glomeruloskleroosi ja albuminuuriat,61 samas kui ülesreguleerimist seostati pikaealisusega.58– 62 SIRT1 nõrgendas neerufibroosi hiirtel, kellel oli kusejuha obstruktsioon63 ja 5/6 nefrektoomia64, 65 samas kui SIRT3 leevendas hüpertensiooniga seotud fibroosi.66 AKI-s on sirtuiinid tundmatute mehhanismide tõttu allareguleeritud. SIRT3 väljalangemine viis hiire sepsise mudelis raskema vigastuseni.67 SIRT1 eksperimentaalsed aktiveerimised kaitsesid isheemia-reperfusioonikahjustuse (IRI) eest;68 SIRT3 üleekspressioon kaitses sepsisega seotud AKI eest;69 ja nii SIRT1 üleekspressioon kui ka SIRT3 farmakoloogiline aktiveerimine. tsisplatiinist põhjustatud vigastuste vastu.70, 71 Inimese glomerulites vähendas diabeet SIRT1, mis halvendas hiirtel albuminuuriat ja haiguse progresseerumist.72
Väljaspool SIRT1 ja SIRT3 mängivad neeruhaiguses rolli ka teised sirtuiinid, kuigi võib-olla mitte otseselt kooskõlas PGC1-ga. SIRT6 oli hiire fibroosimudelis ülesreguleeritud ja inhibeerimine või geneetiline väljalülitamine põhjustas raskema fibroosi73 ja raskema vanusega seotud neeruhaiguse.74 Rakumudelites suhtles SIRT6 -kateniiniga, et deatsetüülida histoone ja takistada fibrogeense geeni ekspressiooni.73 SIRT7 ja SIRT5 ei pruugi olla renoprotektiivne nagu teised sirtuiinid. Näiteks teise histooni deatsetülaasi SIRT7 väljalülitamine põhjustas TNF ekspressiooni vähenemise ja kaitses tsisplatiinist põhjustatud AKI eest.75 Lüsiini deatsetülaasi SIRT5 väljatõrjumine leevendas neerukahjustust pärast IRI- või tsisplatiinravi, kahjustades mitokondriaalset ja peroksistomaalset tasakaalu. -oksüdatsioon.76 Rakumudelites näis SIRT5 kaitsvam, kuna üleekspressioon leevendas tsisplatiini kahjustusi.77 Nagu AMPK puhul, on sirtuiinide lai roll neeruteraapiate otsimisel aktiivne uurimisvaldkond.
PGC1 ja neeruhaigus
Neerudes ekspresseerub PGC1 kõrgelt neerukoores ja kortikomedullaarses ristmikus, piirkondades, kus rakuhingamine on kõrgeim.78 PGC1 on laialdaselt uuritud osana laiemast püüdest mõista mitokondriaalse tervise rolli omandatud neeruhaiguste korral. Ebanormaalse välimusega mitokondreid on seostatud inimese neerukahjustusega alates varastest elektronmikroskoopia uuringutest 1970. aastatel.79 Uuemad uuringud on näidanud, et neerutuubulite rakkudes, mis kannatavad AKI-d, tekivad mitokondriaalsed düsfunktsioonid, millega kaasneb vähem tõhus hapnikutarbimine,80 rasvhapete akumuleerumine81. NAD pluss 82 biosünteesi rikkumine vähendas mitokondriaalset biogeneesi ja mitokondriaalse dünaamika nihkumist sulandatud olekust eemale. Kõik need muutused vähendavad normaalseks neerude terviseks ja funktsiooniks vajalike mitokondrite kogumit.83 Üha suurem hulk kirjandust on näidanud, et PGC1 võib mängida olulist rolli mitte ainult AKI, vaid ka glomerulaarse neeruhaiguse ja neerufibroosi leevendamisel.
PGC1 ja äge neerukahjustus
Neeru sees on neerutorukeste rakud kõige rohkem mitokondrites, need on kõige oksüdatiivsemad ja AKI-st kõige enam mõjutatud. Kuid AKI-ga seotud mitokondriaalne düsfunktsioon ei ole pelgalt neerude verevoolu ja hapnikuvarustuse vähenemise tagajärg; tõepoolest ei paista kudede hapnikutase muutuvat isegi hapnikuvaeguse korral.78 Mitokondriaalne kogum muutub "haigeks" vastuseks isheemilisele, põletikulisele või toksilisele stressile. AKI poolt mitokondreid mõjutavate mehhanismide tuvastamine võib viia strateegiateni, mis optimeerivad neerude mitokondrite kogumi tervist, et vältida ja võidelda AKI-ga.
AKI-s on peaaegu kõik mitokondriaalse funktsiooni tahud sõltumata etioloogiast kahjustatud (joonis 3). Mitokondriaalne turse on inimese neeruisheemia varane tunnus, isegi kui AKI-d ei teki;84 see on levinud leid AKI eksperimentaalsetes mudelites ja seda peetakse mitokondriaalse depolarisatsiooni ja düsfunktsiooni struktuurseks tõendiks.85, 86 Mürgine, põletikuline , ja AKI isheemilised vormid põhjustavad triglütseriidide kortikaalset kuhjumist, mis võib peroksüdeerida ja veelgi süvendada neerukahjustust.87, 88 AKI muudab ka mitokondriaalset dünaamikat, mille tulemuseks on vähenenud sulandumine, suurenenud killustatus, suurenenud tsütokroom C ja ROS vabanemine, ja suurenenud apoptoos.45, 71, 89 On näidatud, et sekkumised, mis nihutavad mitokondriaalset dünaamikat fragmentatsioonist eemale kas laialdaselt SIRT1 aktiveerimise või spetsiifiliselt lõhustumise vahendaja DRP1 allasurumise kaudu, vähendavad AKI raskust.71, 90 Rakuline hingamine märkimisväärselt halvenenud AKI puhul vähenenud hapnikutarbimine, vähenenud ETC komponentide, sealhulgas ATP süntaasi, ekspressioon, mitokondriaalse membraani depolarisatsioon, vähenenud mitokondriaalne NAD pluss tase ja vähenenud ATP tootmine.10, 78, 91, 92
IRI ja sepsise mudelitest saadud tõendid näitasid, et mitokondriaalne tervisekahjustus viis energiatootmise nihkumiseni oksüdatiivselt fosforüülimiselt glükolüüsile tubulaarsetes epiteelirakkudes, kuid selle nihke käivitavaid mehhanisme ei ole selgitatud.93, 94 Rakud, mis nihkusid tagasi oksüdatiivne hingamine lõpuks taastus, samas kui need, mis ei suutnud oksüdatiivset fosforüülimist taastada, atrofeerusid ja aitasid kaasa fibroosi arengule.94 Glükolüütilise nihke pärssimine 2-desoksüglükoosiga (2DG) rakkudes parandas mitokondriaalset funktsiooni,93 inhibeerides samal ajal glükolüüs neerutuubulite spetsiifilise PKM2 väljalülitamise kaudu põhjustas resistentsuse IRI vastu.95 On näidatud, et muud sekkumised, mis kaitsevad mitokondriaalse membraani potentsiaali, säilitavad ATP süntaasi ja ATP tootmist või täiendavad NAD pluss tasemeid, leevendavad neerukahjustusi. 10, 96, 97
Laialdaselt teatatakse, et PGC1 ja selle allavoolu sihtgeenid on AKI.10, 78, 98–100 korral allareguleeritud. Septilise hiiremudeli korral supresseeriti nii PGC1 enda ekspressioon kui ka allavoolu ETC komponentide ja oksüdatsiooniensüümide ekspressioon otseses proportsioonis neerukahjustuse tõsidusega. Veelgi enam, PGC1 ja selle sihtmärkide transkriptsioonitasemed taastusid vigastuste lahendamisega. 78 PGC1 knockout hiired olid sepsise, foolhappe ja tsisplatiini AKI suhtes vastuvõtlikumad,11, 78, 99, samas kui neerutuubulispetsiifilise PGC1 üleekspressiooniga hiired olid IRI suhtes vastupidavamad. ja tsisplatiini poolt indutseeritud AKI.10, 11 PGC1 ülesvoolu reguleerivate regulaatorite moduleerimine on näidanud sarnaseid toimeid: AICAR ja resveratrool – vastavalt AMPK ja sirtuiinide väikemolekulilised aktivaatorid – vähendasid tsisplatiini AKI ja neerude isheemilise kahjustuse raskust44, PGC üleekspressioon 101–10,3 võib muutuda AKI-s kahjulikuks, kui selle allavoolu vahendajad on inhibeeritud, potentsiaalselt oksüdatiivsete vabade radikaalide ja muude vigastatud mitokondrite suurenenud populatsiooni toksiliste mõjude kaudu. Näiteks lüsosoomide inhibeerimine klorokviiniga ja seeläbi PGC1 positiivse mõju inhibeerimine mitofagia indutseerimisel ei kõrvaldanud mitte ainult PGC1 kaitsvat toimet, vaid muutis PGC1 üleekspressiooni toksiliseks koos tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse halvenemise ja oksüdatiivse stressi suurenemisega.11
AKI ja PGC1 mahasurumist ühendavate mehhanismide kohta on veel palju õppida. On hästi arusaadav, et sirtuiine saab AKI-s alla reguleerida;67 ja samuti, et NAD pluss, mis on sirtuiini funktsiooniks vajalik kofaktor, biosüntees on vähenenud AKI-s.10, 82 Samuti on tõendeid selle kohta, et põletikulised rajad on seotud TLR4, IL{{ 5}}, NKκ ja ERK1/2 – mis kõik inhibeerivad PGC1 – on AKI-s ülesreguleeritud; Nende põletikuliste radade blokeerimine kas geneetiliselt või farmakoloogilise sihtimisega võib kaitsta PGC1 taset ja leevendada neerukahjustusi loommudelites.16, 98, 104 PGC1 regulaatorite ja efektorite kompleksse koosmõju edasine selgitamine on sihipäraste AKI-teraapiate väljatöötamisel ülimalt oluline.
PGC1 ja glomerulaarhaigus
Kuigi in situ hübridisatsioonipildistamine ei näita PGC1 tugevat lokaliseerumist glomerulitesse, on mitmed uuringud piiritlenud selle transkriptsioonilise koaktivaatori olulise rolli glomerulaarse tervise säilitamisel. Seda rolli on kõige paremini uuritud DKD.105 läätse kaudu (joonis 4). Inimese neerude metaboolsed proovid näitasid erinevalt rohkete metaboliitide paneeli, mis on seotud mitokondriaalse aktiivsuse pärssimisega diabeetilistes neerudes. Samuti näitas DKD-ga patsientide neerukoores PGC1 ekspressiooni vähenemist.106 See on vähemalt osaliselt tingitud peamiste PGC1 regulaatorite, sealhulgas sirtuiinide72, 107 ja FoxO1, alareguleerimisest.108 Tegelikult on tõendeid selle kohta, et podotsüütide võime reguleerida mitokondriaalset biogeneesi on diabeedi korral häiritud. Glomerulite RNA sekveneerimine näitas, et pika mittekodeeriva RNA (lncRNA), mida nimetatakse tauriini poolt reguleeritud geeniks 1 (Tug1), väheneb diabeetilistes glomerulites. Seejärel näidati, et Tug1 seondub PPARGC1A lookusest ülesvoolu, et suurendada PGC1 ekspressiooni. Lisaks suhtles Tug1 PGC1-ga, et veelgi suurendada PGC1 ekspressiooni. Tug1 podotsüütide-spetsiifiline üleekspressioon diabeetilistel hiirtel põhjustas PGC1 ekspressiooni suurenemise, hüperglükeemiaga seotud histoloogia paranemise ja albuminuuria vähenemise.109 Täiendav uuring näitas, et diabeetilised aberratsioonid glükolüütilises rajas mõjutasid PGC1 kliiniliselt olulisel viisil. Neeruhaigusega ja neeruhaiguseta diabeetikutelt tükeldatud glomerulite proteoomiline analüüs näitas, et neeruhaiguseta diabeediga patsientidel oli metaboolsete radade aktiivsus suurenenud. Täpsemalt, PKM2, glükolüütilise raja lõplik ensüüm, reguleeriti üles. Näidati, et hüperglükeemia vähendab PKM2, samas kui podotsüütide spetsiifilistel PKM2 knock-out hiirtel tekkis hullem nefropaatia. Huvitaval kombel viis väikese molekuliga PKM2 aktivaator PGC1 ekspressiooni suurenemiseni ja hüperglükeemiast põhjustatud metaboolsete kõrvalekallete ja mitokondriaalse düsfunktsiooni pöördumiseni.
PGC1 alareguleerimine hüperglükeemia korral põhjustas mitokondriaalse dünaamika halvenemist koos suurenenud mitokondriaalse killustumise ja halvenenud rakuhingamisega.110 PGC1 suurendamine SIRT1 üleekspressiooni või farmakoloogilise stimulatsiooni kaudu vähendas albuminuuriat diabeetilistel hiirtel ja kaitses podotsüüte hingamiskompleksi aktiivsuse vähenemise eest. mitokondriaalse membraani potentsiaal ja kahjustatud autofagia. 72, 107, 111, 112 PGC1 sihtmärkide üleekspressioon PPAR agonisti, rosiglitasooni, kaitstud diabeetilise hiire neerude ja kultiveeritud podotsüütide abil oksüdatiivse kahjustuse ja glomeruloskleroosi vastu. Sarnaselt vähendas stimuleerimine metformiini või AICAR-iga (mõlemad aktiveerivad AMPK-d) või resveratrooliga profibrootilise TGF 1 ja alfa-silelihasaktiini (SMA) ekspressiooni neerudes.91, 92, 111, 112 Samuti on tõendeid diabeetikutelt rottidelt. ja kultiveeritud podotsüüdid, et PGC1 ekspressioon soodustas peamiste podotsüütide geenide, nefriini ja podokalüksiini ekspressiooni, mis säilitavad filtratsioonibarjääri terviklikkuse.107, 113 2. tüüpi diabeediga hiiremudelis põhjustas hüperglükeemia ka lipiidide akumuleerumist diabeetilistes neerudes114, mille tulemuseks oli lipotoksilisus. ja oksüdatiivne stress, mida on pikka aega seostatud DKD progresseerumisega.115 Diabeedi põdevatel hiirtel, kes said fenofibraati, PPAR agonisti, ilmnes suurenenud AMPK, PGC1 ja PGC1 sihtgeeni ekspressioon; neid muutusi seostati albuminuuria vähenemise, neerurasvhapete akumuleerumise, mesangiaalse laienemise ja põletikulise infiltraadiga.114 Väljaspool DKD-d on PGC1 potentsiaalselt kaitsev roll nefrootilise sündroomi korral uus põnev võimalus, mida alles hakatakse uurima. Rottidel kaitses pioglitasoonravi FSGS-i mudelis glomeruloskleroosi eest.116 Ja nagu on teatatud hüperglükeemia uuringutes, vähendas PGC1 raja aktiveerimine proteinuuria koos nefriini ja sünaptopodiini ekspressiooni suurenemisega ägeda nefrootilise sündroomi hiiremudelis.117 Kõige lootustandvamad andmed PGC1 kohta. nefroosi leevendavad sihtgeenid pärinevad PPAR agonistide uuringutest nefrootilise sündroomiga patsientidel. Rosiglitasooni I faasi uuringus oli viiel üheteistkümnest primaarse fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga (FSGS) patsiendil neerufunktsiooni halvenemine 16-kuulise jälgimisperioodi jooksul ravieelsete suundumustega võrreldes edasi lükatud.118 Viimasel ajal esile kerkivad steroidresistentse nefrootilise sündroomiga laste juhtumid, kelle haigus on reageerinud pioglitasoonravile.119 DKD ja nefrootilise sündroomi andmeid silmas pidades loodi podotsüütide-spetsiifilise PGC1 üleekspressiooni hiiremudel. Üllataval kombel põhjustas PGC1 üleekspressioon albuminuuriat, asoteemiat ja histoloogiat, mis on kooskõlas geeniannusele reageeriva FSGS-i kokkuvarisemisega. PGC1 üleekspressioon muutis ka podotsüütide energiaeelistuse glükoosilt rasvhapete oksüdatsioonile.120 Ei ole selge, miks kaudne PGC1 stimulatsioon ülesvoolu regulaatorite aktiveerimise või PGC1 allavoolu sihtmärgi PPAR agonismi kaudu kaitseb podotsüütide tervist, samas kui otsene transgeenne üleekspressioon on kahjulik. . Õppida on veel palju, kuid on lootusrikkaid signaale selle kohta, et vähemalt teatud sihtmärgid PGC1 rajal on glomerulaarsetele suunatud ravidele lubavad.
Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
