Eelsensibiliseerimise ja siiriku hilinenud funktsiooni sünergistlik mõju allografti äratõukereaktsioonile surnud doonorneeru siirdamisel

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hanbi Lee^1,42, Yohan Park^1,6,42 et al

Selle uuringu eesmärk on uurida, kas siiriku hilinenud funktsioonil (DGF) ja siirdamiseelsel sensibiliseerimisel on sünergistlik kahjulik mõju allotransplantaadi tulemustele pärast surnud doonorit.neerudsiirdamine(DDKT), kasutades Korea elundite siirdamise registri (KOTRY) andmebaasi, mis on üleriigiline tulevane kohort. Uuring hõlmas 2014. aasta maist kuni 2019. aasta juunini 1359 juhtumit. Juhtumid jagati 4 alarühma vastavalt eelsensibiliseerimisele ja siirdamisjärgse DGF-i arengule [mitte-eelsensibiliseeritud - DGF(-) (n=1097 ), eelsensibiliseerimata - DGF( plus ) (n=127), eelsensibiliseeritud - DGF(-) (n=116) ja eelsensibiliseeritud - DGF( pluss ) (n { {11}})]. Võrdlesime 4 alarühmas biopsiaga tõestatud allotransplantaadi äratõukereaktsiooni (BPAR), ajaga seotud muutuste esinemissagedust allografti funktsioonis, allografti või patsiendi ellujäämist ja siirdamisjärgseid tüsistusi. Ägeda antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsiooni (ABMR) esinemissagedus oli oluliselt kõrgem eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas kui ülejäänud kolmes alarühmas. Lisaks näitas mitme muutujaga cox regressioonianalüüs, et eelsensibiliseerimine koos DGF-iga on sõltumatu riskitegur ägeda ABMR-i tekkeks (riskisuhe 4,855, 95-protsendiline usaldusvahemik 1,499–15,727). Veelgi enam, DGF ja eelsensibiliseerimine näitasid olulist koostoimet (interaktsiooni p-väärtus=0,008). Eelsensibiliseerimine koos DGF-iga ei avaldanud olulist mõju allografti funktsioonile ning allografti või patsiendi ellujäämisele. Kokkuvõtteks võib öelda, et eelsensibiliseerimise ja DGF-i kombinatsioon näitas olulist sünergistlikku koostoimet allografti äratõukereaktsiooni tekkes pärast DDKT-d.

cistanche ekstrakt: vältige ägedat neerukahjustust

Siirdamise hilinenud funktsioon (DGF) on ägeda haiguse ilmingneerudvigastus(AKI), mis on rohkem levinud surnud doonoritelneerudsiirdamine(DDKT). DGF-i määratlus varieerub sõltuvalt uuringust; see aga põhineb enamasti dialüüsi kasutamisel 1 nädala jooksul pärast siirdamist1–3. DGF-i arengu aluseks olev mehhanism vajab veel avaldamist, kuid on oletatud, et isheemia- ja reperfusioonikahjustusest (IRI) tulenev post-isheemiline äge tubulaarnekroos, mis areneb välja surnud doonori ravi või elundite taastumise ajal, ning kaltsineuriini inhibiitori (CNI) toksilisus võivad olla peamised panustajad4. DGF-i poolt indutseeritud adaptiivse immuunsüsteemi aktiveerimine suurendab ka allografti äratõukereaktsiooni riski.

Samal ajal on hästi teada, et olemasoleva doonor-spetsiifilise inimese leukotsüütide antigeeni vastase antikeha (HLA-DSA) olemasolu, nn eelsensibiliseeritud seisund, on oluliseks takistuseks eduka toime ärahoidmisel.neerudsiirdamine (KT)5.–9. Sellistel patsientidel võib HLA-DSA suurendada ägeda või kroonilise antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsiooni (ABMR) riski, mille tulemuseks on halvemad siirdamise tulemused10,11. DDKT taustal põhjustas DGF koos subkliinilise äratõukereaktsiooniga palju halvemaid siirdamise tulemusi. Lisaks suurendas DGF-i kahjulikku mõju allotransplantaadile siirdamiseelse HLA-DSA olemasolu DDKT12-s.

Ülaltoodud tausta põhjal on võimalik, et DGF-il on eelsensibiliseeritud patsientidel sünergistlik kahjulik mõju allotransplantaadi tulemustele. Siiski tuleb seda veel täielikult uurida ja saadaval on ainult ühe keskuse uuring12. Sellega seoses on selle uuringu eesmärk uurida DGF-i ja sensibiliseerimise kombineeritud mõju allotransplantaadi äratõukereaktsiooni tekkele, kasutades hästi väljakujunenud üleriigilist potentsiaalset kohorti, Korea elundite siirdamise registrit (KOTRY).

Cistanchedeserticola ekstrakt: hoiab äraneerudhaigus

Tulemused

Patsiendi kliinilised ja immunoloogilised põhiomadused.

DGF arenes välja 10,7 protsendil (146/1359) kõigist DDKT adressaatidest. Eelsensibiliseeritud ja sensibiliseerimata alarühmade vahel DGF-i esinemissageduses erinevust ei tuvastatud (9,6 protsenti vs. 13,0 protsenti, p=0,188). Tabelis 1 on kirjeldatud nelja alarühma doonori ja retsipientide lähteomadusi. Algtaseme hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli DGF(pluss) alarühmade doonoritel oluliselt madalam, sõltumata eelnevast sensibiliseerimisest. Külm isheemiline aeg näitas DGF(pluss) alarühmades pikemat tendentsi, sõltumata eelnevast sensibiliseerimisest, ilma statistilise olulisuseta. Siiski ei erinenud doonori vanus, sugu, kehamassiindeks (KMI), põhihaigused, sealhulgas DM või hüpertensioon (HTN) ja doonorite osakaal pärast südamesurma (DCD) või doonorite osakaal pärast ajusurma (DBD) neljas alarühmas oluliselt. . Meie uuringus oli kolmel kahekordneneerudsiirdamine laiendatud kriteeriumidega doonoritelt ja 6 oli en-blocneerudsiirdamine laste doonoritelt. Kõik on jaotatud eelnevalt sensibiliseerimata DGF(-) alarühma. Ennetavaid siirdamise juhtumeid ei olnud.

Retsipientfaktorite hulgas oli mõlemas eelsensibiliseeritud alarühmas oluliselt pikem dialüüsi aastakäik ja ka täiendav arv naispatsiente kui mitte-sensibiliseeritud alarühmades. Nagu oodatud, olid eelnevalt sensibiliseeritud alarühmadel kõrgemad HLA mittevastavuse numbrid. Lisaks oli varasem KT ajalugu ja induktsioonravina kasutatud tümotsüütidevastase globuliini (ATG) osakaal eelsensibiliseeritud alarühmades suurem kui eelnevalt sensibiliseerimata alarühmades. DM kui esmase neeruhaiguse osakaal oli eelsensibiliseeritud alarühmades madalam kui eelsensibiliseerimata alarühmades. Oluliselt suurem osa patsientidest, kes said enne KT-d dialüüsimeetodina hemodialüüsi, valiti eelsensibiliseerimata DGF(pluss) alarühmast, võrreldes mitte-sensibiliseerimata DGF(-) alarühmaga. Kuigi enamik patsiente sai takroliimust peamise immunosupressandina, näitas DGF(pluss) alarühmades rohkem patsiente siroliimust tarvitama võrreldes DGF(-) alarühmadega.

Üldise biopsiaga tõestatud allografti äratõukereaktsiooni (BPAR) ja ägeda ABMR-i võrdlus.

Keskmine aeg BPAR-i ja ABMR-i siirdamisest ei näidanud olulist erinevust 4 alarühma lõikes (BPAR, p=0.357; ABMR, p=0.318). Vaatamata sellele, et üldise BPAR-i esinemissagedus ei olnud neljas alarühmas oluliselt erinev, oli eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühm suurem kui ülejäänud 3 alarühmas. Ägeda ABMR-i esinemissagedus oli kõrgem eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas (21,1 protsenti, 4/19) kui ülejäänud kolmes alarühmas. Täielikult tekkis äge ABMR 53. aastalneerudsiirdamise retsipientidel (KTR-id) ja neist kolmel oli biopsia ajal de novo DSA. 1 oli eelsensibiliseerimata-DGF(-) alarühmas, 1 eelsensibiliseerimata-DGF(pluss) alarühmas, teine ​​eelsensibiliseeritud-DGF(pluss) alarühmas. Kroonilise ABMR-i esinemissagedus oli kõrgem eelsensibiliseeritud alarühmades võrreldes mitte-sensibiliseeritud alarühmadega. Seevastu ägeda ja kroonilise T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsiooni (TCMR) määrad ei näidanud statistiliselt olulist erinevust 4 alarühma vahel (tabel 2).

Kuigi see ei olnud oluline, näitas Kaplan-Meieri kõver, et kumulatiivne üldine BPAR-i määr kaldus olema kõrgem eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas (logaritmiline järjestus p=0.052) (joonis 1). 1a). Kumulatiivne akuutse ABMR-i määr oli märkimisväärselt kõrgeim eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas [logaritmiline järjestus; p < 0,001="" vs.="" eelsensibiliseerimata-dgf(−),="" p="0,004" vs.="" mittesensibiliseeritud-dgf(="" pluss="" ),="" p="0,052" vs.="" eelsensibiliseeritud="" -dgf(-)]="" (joonis="">

Üldise BPAR-i ja ägeda ABMR-i riskitegurid. Coxi regressioonanalüüsis ei olnud eelsensibiliseerimine ja DGF eraldi üldise BPAR-i sõltumatud riskitegurid [eelnev sensibiliseerimine, riskisuhe (HR) 1,353, 95-protsendiline usaldusvahemik (CI) 0,874–2.{{ 14}}97, lk=0.176; DGF, HR 1,292, 95 protsenti CI 0,834–2,001, p=0,252]. Kui aga eelsensibiliseerimist ja DGF-i koos võtta, muutus see üldise BPAR-i sõltumatuks riskifaktoriks (korrigeerimata HR 2,933, 95 protsenti CI 1,299–6,619, p=0,010, korrigeeritud HR 2,663, 95 protsenti CI 1,087–6,525, p=0,032) (tabel 3a).

Ägeda ABMR-i puhul ei olnud DGF üksi sõltumatu riskifaktor (HR 1,787, 95 protsenti CI 0,872–3,660, p=0,113), kuid eelsensibiliseerimine seostati olulise HR-ga (HR 2,977, 95 protsenti CI 1,592–5,566, p=0,001). Interaktsioonianalüüsis oli eelsensibiliseerimise ja DGF-i kombinatsioonil palju kõrgem HR (korrigeerimata HR 6,666, 95 protsenti CI 2,404–18,481, p < 0,001,="" kohandatud="" hr="" 4,855,="" 95="" protsenti="" ci="" 1,499–15,727},="" p="" {{327}="" }.008)="" (tabel="">

Allografti funktsiooni muutuse ja surmaga tsenseeritud allografti ellujäämise võrdlus.

Kuna teave selle kohta, kas KT-retsipiendid said väljakirjutamise ajal dialüüsi, ei olnud saadaval, kasutati seerumi kreatiniinisisaldust 6-kuu jooksul pärast siirdamist, et võrrelda allotransplantaadi funktsiooni neljas alarühmas. 3-aastase jälgimisperioodi jooksul mõõdeti eGFR-i abil allografti funktsiooni, kasutadeskroonilineneerudhaigus-epidemioloogilise koostöö (CKD-EPI) võrrand vähenes mitte-sensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas. Kuigi ajaga seotud allotransplantaadi funktsiooni muutus 12 kuu möödudes eelsensibiliseerimata-DGF(-) alarühma vastavast algtasemest erines oluliselt mitte-sensibiliseerimata DGF(pluss) omast lineaarses segus. mudeliga (p=0.007), teistel alarühmadel olulist erinevust ei ilmnenud. Ajaga seotud siirdamise funktsiooni muutus muudel ajahetkedel ei näidanud olulist erinevust 4 alarühma vahel (p=0,435 24 kuu pärast, p=0,059 36 kuu pärast) (joonis 2).

Kokku tekkis jälgimisperioodil 41 allografti ebaõnnestumise juhtu. Graafiku ebaõnnestumise keskmine jälgimisperiood igas rühmas ei näidanud olulist erinevust [eelsensibiliseerimata-DGF(−) 37,5 (kvartiilne vahemik (IQR) 25.0–50.6). ], eelsensibiliseerimata-DGF( plus ) 36,8 (IQR 21,7–58,3), eelsensibiliseeritud-DGF(-) 37,7 (IQR 23,6–47,36) ja eelsensibiliseeritud-DGF( pluss ) 36,0 (IQR 17,7 44.1) kuud, p=0.610). Peamine allografti kaotust soodustav tegur oli äratõukereaktsioon (15/41, 36,6 protsenti). Neist 5-l oli kliiniline äratõukereaktsioon ja 10-l BPAR. Äge ABMR esines 6/15-l (40 protsenti), millest 5 olid mitte-sensibiliseeritud DGF(-) alarühmas ja 1 eelsensibiliseeritud DGF(-) alarühmas. Eelsensibiliseerimata DGF(-) alarühmas oli siirdamise kaotuse peamine põhjus äratõukereaktsioon (11/30, 36,7 protsenti), millele järgnes teadmata (10/30, 33,3 protsenti). Eelsensibiliseerimata DGF(pluss) alarühmas oli allografti kadumise peamiseks põhjuseks äratõukereaktsioon (3/8, 37,5 protsenti). Eelsensibiliseeritud DGF(-) alarühmas moodustasid nii äratõukereaktsioon (1/3, 33,3 protsenti) kui ka operatsioonijärgsed tüsistused (1/3, 33,3 protsenti) sama osa. Eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas allografti kadu ei teatatud. Te Kaplan-Meieri kõver ei näidanud olulist erinevust surma tsenseeritud allotransplantaadi ellujäämises 4 alarühma vahel (logaritmiline aste p=0,114) (joonis 3).

Patsiendi ellujäämise ja siirdamisjärgsete tüsistuste võrdlus. Meie kohordis suri kokku 55 (4.{2}} protsenti) patsienti südame-veresoonkonna haiguste tõttu 9 juhul, nakkuse tõttu 26, pahaloomuliste kasvajate tõttu 4 juhul, ülejäänud (maksahaigus, ajuinfarkt, äge CNI toksilisus, seedetrakti verejooks, äge äratõukereaktsioon jne) 11 ja teadmata etioloogiaga 5 juhul. Igas alarühmas suri 37 (3,4 protsenti) mitte-sensibiliseeritud DGF(-) alarühmas, 14 (11.{16}} protsenti) eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas ja 4 (3,4). protsenti ) eelsensibiliseeritud DGF(-) alarühmas ja mitte ühtegi (0.0 protsenti ) eelsensibiliseeritud DGF( plus ) alarühmas. Üldine suremuskordaja oli kõrgeim mitte-sensibiliseerimata DGF(pluss) alarühmas (p=0,001) (tabel 4a).

BK-viirusega seotud nefropaatia (BKVAN), tserebrovaskulaarse haiguse, nakkuslike tüsistuste ja pahaloomuliste kasvajate arengus neljas alarühmas ei olnud olulisi erinevusi (tabel 4b).

milleks cistanche'i kasutatakse: krooniliste neeruhaiguste raviks

Arutelu

Eelsensibiliseerimine HLA suhtes on hästi tuntud siirdamiseelne tegur, mis võib suurendada allografti äratõukereaktsiooni ja siirdamise ebaõnnestumise riski. Samal ajal on DGF hästi tuntud siirdamisjärgne tegur, mis kutsub esile ka ebasoodsaid allotransplantaadi tulemusi. See uuring näitas, et siirdamisjärgse faktori (DGF) ja siirdamiseelse riskifaktori (eelnev sensibiliseerimine) kombinatsioonil oli sünergistlik kahjulik mõju allotransplantaadi tulemustele, eriti suurem allotransplantaadi äratõukereaktsiooni esinemissagedus.

Esiteks võrdlesime doonorite ja retsipientide algtaseme omadusi neljas kliinilises alarühmas. Doonorifaktorite osas oli neerufunktsiooni algväärtus oluliselt madalam patsientidel, kellel oli DGF, mis oli kooskõlas varasemate uuringutega, mille kohaselt on madal neerufunktsioon DGF13 riskifaktoriks. Seevastu ei olnud DGF-i esinemissageduses olulist erinevust eelsensibiliseeritud ja eelsensibiliseerimata alarühmade vahel, mis viitab sellele, et eelsensibiliseerimine ei pruugi DGF-i arengut oluliselt mõjutada. Retsipientfaktorite hulgas oli dialüüs märkimisväärselt pikenenud eelnevalt sensibiliseeritud alarühmades, mis viitas sellele, et sensibiliseeritud subjektid vajavad DDKT eraldamiseks pikemat ooteaega14–16. Ootuspäraselt oli naissoost retsipientide osakaal kõrgem mõlemas eelsensibiliseeritud alarühmas15 ja varasema KT ajalooga retsipientide osakaal oli suurem ja kippus olema kõrge mõlemas eelsensibiliseeritud alarühmas kui eelnevalt sensibiliseerimata alarühmas. Lisaks, kuigi enamik patsiente sai esmase säilitava immunosupressiooni takroliimusega, kaldus eelsensibiliseerimata DGF(pluss) alarühmas siroliimust saama suurem arv patsiente. See leid viitas sellele, et arstid otsustasid CNI-lt üle minna rapamütsiini (mTOR) inhibiitori imetajate sihtmärgile, kuna CNI võib kaasa aidata allografti funktsiooni hilinenud taastumisele17.

Teiseks võrdlesime üldise BPAR-i esinemissagedust vastavalt eelsensibiliseerimisele või DGF-i arengule. Selle tulemusena näitas üldise BPAR-i esinemissagedus kalduvust olla kõrgem eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas ja ägeda ABMR-i esinemissagedus oli kõrgeim eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas. Huvitaval kombel näitasid eeltundlikkus ja DGF üksteisega olulist koostoimet, mis viitab nende sünergilisele mõjule üldise BPAR ja ägeda ABMR-i arengule. Seda rahastamist saab seletada kahe teguriga. Esiteks võib DGF iseenesest suurendada allotransplantaadi immunogeensust ja seeläbi suurendada haavatavust eelnevalt moodustatud HLA-DSA immuunreaktsiooni suhtes. Tõepoolest, DGF-i IRI võib ülesreguleerida peamise histo-ühilduvuse kompleksi (MHC) klassi I ja II antigeene ning suurendada allotransplantaadi koe adhesiooni ja kostimuleerivate molekulide ekspressiooni 18–21. Lisaks indutseerib IRI teemaksutaoliste retseptorite (TLR) ligande ja aktiveerib kaasasündinud immuunsüsteemi rakke, indutseerides dendriitrakkude aktivatsiooni ja küpsemist, millele järgneb adaptiivne immuunvastus21. Tõepoolest, varasemad uuringud näitasid, et DGF on seotud allografti kadumise ja ägeda äratõukereaktsiooni suurenenud riskiga 22, 23. Teiseks tuvastati selles uuringus DGF-i põdenud patsientidel sagedamini CNI konversioon mTOR-i inhibiitoriks, võib-olla seetõttu, et CNI-d võib pidada DGF-i soodustajaks. MTOR-i inhibiitori madalam humoraalse immuunsuse supresseeriv tugevus võrreldes takroliimusega on teine ​​võimalik põhjus ägeda ABMR-i esinemissageduse suurenemisele eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas24.

Üllataval kombel ei avaldanud eelsensibiliseerimine või DGF iseenesest olulist mõju üldise BPAR-i arengule. Põhjus on ebaselge, kuid selle põhjuseks võib olla nii eelsensibiliseerimise kui ka DGF-i piiratud määratlus uuringus, milles kasutati üleriigilist kohordi, tagasiulatuvalt. Eelsensibiliseerimise puhul, kuna andmed DSA kohta koguti 2017. aastal, ei olnud HLA-DSA tulemused mõnel retsipiendil saadaval. Seetõttu määratlesime sellistel retsipientidel sensibiliseerimise HLA suhtes paneelireaktiivsete antikehade (PRA) olemasoluga koos positiivsete ristsobivuse testi tulemustega. Kuigi seda määratlust kasutatakse eelsensibiliseerimiseks, ei saa me sensibiliseerimise astet selgelt hinnata. DGF-i puhul on DGF-i määratlus varasemate uuringute lõikes erinev25. Tõepoolest, DGF-i määratlus sõltub ainult dialüüsi tulemuslikkusest pärast KT-d ja otsus, kas dialüüsi teha või mitte, võib olenevalt siirdamiskeskustest erineda. Lisaks ei võetud üksikasjalike andmete puudumise tõttu meie analüüsis arvesse individuaalset immunosupressioonirežiimi vastavalt immunoloogilise riski kihistumisele ja immunosupressantide seerumi tasemele igas retsipiendis. Seetõttu võivad eelnimetatud tegurid põhjustada eelarvamusi, mis võivad mõjutada selle uuringu tulemusi.

cistanche tubolosa testosteroon: vananemisvastane

Huvitaval kombel näitas eelsensibiliseerimata DGF(pluss) rühm halvimat siirdamise funktsiooni 36 kuud pärast siirdamisjärgset jälgimist. Üks võimalikest põhjustest on vastava doonori neeru algseisund (täiendav tabel 1). Selle rühma doonoril oli algtasemel suhteliselt madalam neerufunktsioon, pikem külm isheemiline aeg ja kõrgemneeruddoonori profiili indeksi (KDPI) skoor, kuigi statistiliselt ebaoluline. Kõik eeltoodud leiud viitavad sellele, et doonori neeru algseisund oli selles rühmas halvim, mis võib põhjustada püsivalt madalat allografti funktsiooni. Seoses allografti funktsiooniga võib esialgse neerufunktsiooni mõju piiratud jälgimisperioodi jooksul olla olulisem kui allografti äratõukereaktsioon. Seega ei olnud allografti ellujäämine neljas alarühmas erinev.

Lõpuks võrdlesime siirdamisjärgseid tüsistusi nelja alarühma vahel. Eelsensibiliseerimata DGF(pluss) alarühm näitas kõrgemat patsientide suremust. Siiski leiti ainult 55 juhtu 1359 KTR-st ja eelsensibiliseeritud DGF(pluss) alarühmas patsiendi surma ei esinenud. Seetõttu võib mis tahes järelduse tegemiseks vaja minna pikemaid vaatlusi. Võrreldes siirdamisjärgsete tüsistustega ei tuvastatud BKVAN-i, südame-veresoonkonna haiguste, tserebrovaskulaarsete haiguste, infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate arengus erinevusi neljas alarühmas. Selle probleemi selgitamiseks võib aga vaja minna täiendavat uurimist26.

Sellel uuringul on mõned piirangud. Esiteks kajastab see üleriigiline registrianalüüs sarnaseid piiranguid, mis leiti sarnastes suurtes registrianalüüsides, nagu on näidatud meie varasemates uuringutes27. Kuigi patsientide arv on suurenenud, puuduvad lõpp-punktide olulised üksikasjad, mis vähendab leidude kliinilist kasulikkust. Näiteks ei olnud HLA-DSA mõnel patsiendil analüüsimiseks saadaval (22,6 protsenti). Lisaks ei olnud vastavates keskustes positiivse määratlemiseks rahaloomeasutuste piirväärtus saadaval ning me ei saa analüüsis kasutada DSA klassi ja tugevust, mida on kirjeldatud kui olulist riskitegurit allografti äratõukereaktsiooni ja ebaõnnestumise korral6, 10, 28– 30. Teiseks on selle registri jälgimise kestus piiratud, nagu eelnevalt mainitud. Seetõttu ei mõjutanud traditsioonilised allotransplantaadi ebaõnnestumise riskitegurid, nagu DGF ja eelsensibiliseerimine, oluliselt allografti tulemusi. Kolmandaks ei saanud me DDKT igas keskuses määrata kindlaks määratud protokolle kõrge tundlikkusega retsipientide jaoks, näiteks desensibiliseerimise ja jälgimisbiopsia protokollid. Vaatamata sellele, et siirdamiseelne desensibiliseerimine viidi läbi 35 retsipiendil, sealhulgas neil, kellel oli positiivne B-rakkude ristsobivus, ei olnud protokolli kohta andmeid. Mõned keskused kasutasid selliste patsientide raviks rituksimabi, teised aga mitte, kuid kahjuks ei võetud seda selles analüüsis arvesse. Sellegipoolest on meie uuring esimene mitmekeskuseline kohortuuring, et uurida DGF-i seost ja eelsensibiliseerimist allografti tulemustes.

Kokkuvõtteks oleme näidanud, et DGF-i ja HLA suhtes eelsensibiliseerimise kombinatsioonil oli tagasilükkamise osas kahjulik mõju allografti tulemustele. Seetõttu soovitame allografti äratõukereaktsiooni hoolikamat jälgimist või jälgimist. Lisaks peame kasutama intensiivsemat immunosupressiooniprotokolli, et vältida allografti äratõukereaktsiooni, kui DGF esines DDKT-s koos eelsensibiliseerimisega.

meetodid

Uurimispopulatsioon.

Analüüsisime Korea siirdamisühingu KOTRY andmeid31, kogudes andmeid 30 Korea neerusiirdamiskeskusest32. Te KOTRY andmed hõlmavad 1945 DDKT juhtumit ajavahemikus 2014. aasta maist kuni 2019. aasta juunini, millest jätsime välja 586 DDKT retsipienti, kelle andmed PRA, HLA-DSA, ristsobivustestide või DGF-i väljatöötamise kohta ei olnud kättesaadavad ja kellel oli neeru allotransplantaadi esmane mittefunktsioon. Seetõttu kaasasime käesolevasse uuringusse 1359 DDKT retsipienti ja liigitasime patsiendid nelja alarühma vastavalt siirdamiseelsele sensibiliseerimisele ja DGF-i arengule: eelsensibiliseerimata - DGF(−) (n=1097 ), eelsensibiliseerimata-DGF( plus ) (n=127), eelsensibiliseeritud-DGF(−) (n=116), eelsensibiliseeritud- DGF( pluss ) (n {{ 25}}) (joon. 4). Selle uuringu keskmine jälgimisperiood oli 38,1 (IQR 25,2–50,8) kuud.

Me määratlesime eelsensibiliseerimise HLA suhtes (i) HLA-DSA (Luminexi ühe antigeeni testiga) või (ii) PRA (tahkefaasilise HLA antikehade skriinimise) olemasoluga koos positiivsete ristsobivustesti tulemustega. HLA-DSA andmed olid saadaval 1052 retsipiendi kohta (77,4 protsenti). Seetõttu määrati HLA-le sensibiliseerimine nendel patsientidel HLA-DSA tuvastamisega. Veel 307 (22,6 protsenti) DDKT retsipiendi puhul, kelle kohta HLA-DSA andmed ei olnud kättesaadavad, määratlesime HLA suhtes sensibiliseerimise PRA ja ristsobivuse testi positiivsete tulemuste põhjal, olenemata sellest, kas see oli komplemendist sõltuv tsütotoksilisus või voolutsütomeetria. DGF määratleti kui vajadus dialüüsi järele ühe nädala jooksul pärast siirdamist. Meditsiinilised andmed vaadati üle pärast teadliku nõusoleku saamist32. See uuring viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsioonile ja Istanbuli deklaratsioonile. Uuringu kiitis heaks Souli St. Mary haigla institutsionaalne ülevaatusnõukogu (KC14ONMI0460).

Kliiniliste tulemuste määratlus.

Selles uuringus uuritud kliinilised tulemused hõlmasid üldist BPAR-i, ägeda ABMR-i, ajaga seotud muutusi allotransplantaadi funktsioonis, mõõdetuna eGFR-ina, surma tsenseeritud allotransplantaadi ellujäämise määra ja siirdamisjärgseid tüsistusi, nagu BKVAN, südame-veresoonkonna haigused, tserebrovaskulaarsed haigused, infektsioon ja pahaloomulised kasvajad. BPAR diagnoositi vastavalt Banf 2013 klassifikatsioonile33. Äratõukereaktsioonivaba allotransplantaadi ellujäämine määratleti kui aeg, mis kulus siirdamisest BPAR esimese episoodini. Seerumi kreatiniini taset koguti pärast siirdamist kuus kuud ja hiljem üheaastaste intervallidega. Te eGFR iga kokkusobiva aja kohta hinnati CKD-EPI võrrandi abil34. Allotransplantaadi elulemus määratleti kui aeg siirdamisest kuni alternatiivse neeruasendusravi alustamiseni. Kardiovaskulaarne haigus on defineeritud kui kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi koos asjakohaste kliiniliste tõenditega (millega kaasnevad terapeutiline sekkumine või objektiivsed leiud), äsja ilmnenud kongestiivne südamepuudulikkus, mis vajab haiglaravi, ja arütmia. Tserebrovaskulaarne haigus hõlmas mittetraumaatilist hemorraagilist või isheemilist ajuhaigust, mida kinnitas kompuutertomograafia või magnetresonantstomograafia32. BKVAN diagnoositi allografti biopsiaga. Kõiki kliinilisi parameetreid võrreldi neljas patsiendi alarühmas.

Statistiline meetod.

Kõik pidevad muutujad väljendati kui keskmine ± standardhälve. Kui muutujad järgisid normaaljaotust, viidi läbi dispersioonanalüüs (ANOVA). Kui muutujad näitasid ebanormaalset jaotust, viidi läbi Kruskal-Wallise test. Doktorijärgse analüüsina viidi läbi Tukey meetod ehk Mann-Whitney test. Kõiki kategoorilisi muutujaid võrreldi hii-ruut testi või Fisheri täpse testiga ja väljendati proportsioonidena. Eemaldamise tsenseeritud allotransplantaadi äratõukereaktsiooni ja surmaga tsenseeritud allotransplantaadi ellujäämise määra hinnati Kaplan-Meieri ellujäämisanalüüsi abil ja võrreldi log-rank testiga. DGF-i ja eelsensibiliseerimise mõju ning DGF-i ja eelsensibiliseerimise vahelist koostoimet üldisele BPAR-ile või ägedale ABMR-ile analüüsiti Coxi proportsionaalsete ohtude regressioonianalüüsi abil. Kliinilised ja laboratoorsed algparameetrid, mis näitasid ühemuutuja analüüsis olulisi erinevusi (p-väärtus < {{10}},05)="" või="" mis="" teadaolevalt="" mõjutavad="" allografti="" äratõukereaktsiooni,="" sobitati="" mitme="" muutujaga="" mudelisse.="" valisime="" segajateks="" doonorifaktorid="" (külma="" isheemiline="" aeg,="" kdpi)="" ja="" retsipientfaktorid="" (kmi,="" dialüüsi="" kestus,="" mittevastavuse="" arv,="" eelnev="" kt="" ajalugu,="" pra=""> 50 protsenti). Ajaga seotud allotransplantaadi funktsiooni alarühmade vahel võrreldi lineaarse segamudeli abil. Puuduvate eGFR väärtuste jaoks kasutati viimast vaatluse ülekantud (LOCF) analüüsi. Kõik puuduvad andmed tsenseeriti alates viimasest jälgimiskuupäevast. p väärtused < 0,05="" olid="" statistiliselt="" olulised.="" kõik="" statistilised="" analüüsid="" viidi="" läbi="" spss®="" tarkvara="" versiooni="" 24="" (ibm="" corporation,="" armonk,="" ny,="" usa)="" ja="" microsoft="" excel="" 2016="">

kõrbetsitanche kasu

Andmete kättesaadavus

Käesoleva uuringu käigus loodud ja/või analüüsitud andmekogumid on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Viited

1. Agarwal, A., Murdock, P. & Fridell, JA Histidiin-trüptofaanketoglutaraadi lahuse ja Wisconsini ülikooli lahuse võrdlus neeru allotransplantaatide pikaajalisel külmsäilitamisel. Siirdamine 81, 480–482. (2006).

2. Roels, L. et al. Histidiin-trüptofaan-ketoglutaraadi lahuses üle 24 tunni säilinud surnukehade neerude halvem tulemus. Leuveni siirdamise koostöörühm. Siirdamine 66, 1660–1664.

3. Yarlagadda, SG et al. Märkimisväärne erinevus hilinenud transplantaadi funktsiooni määratluses ja diagnoosimises: süstemaatiline ülevaade. Nephrol.Vali. Siirdamine. 23, 2995–3003.

4. Schroeppel, B. & Legendre, C. Hilinenud neerugrafifikatsiooni funktsioon: mehhanismist translatsioonini. Kidney Int. 86, 251–258.

5. Sethi, S. et al. Desensibiliseerimine: siirdamise immunoloogiliste barjääride ületamine. J. Immunol. Res.

6. Chung, BH et al. Algtaseme doonor-spetsiifilise inimese leukotsüütide antigeeni vastase antikeha kliiniline mõju, mõõdetuna Luminexsingle antigeeni testiga elusdoonori neerutransplantaadi retsipientidel pärast desensibiliseerimisravi. Transpl. Int. 27, 49–59.

7. Hariri, A. et al. Positiivne elusdoonori neerusiirdamine: pikemaajaliste tulemuste toimetuse kommentaar. J. Urol.182, 1138–1138 (2009).

8. Marfo, K., Lu, A., Ling, M. & Akalin, E. Desensibiliseerimisprotokollid ja nende tulemus. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, 922–936.

9. Caro-Oleas, JL et al. Ühe antigeeni testiga neerusiirdamisel tuvastatud HLA doonori spetsiifiliste antikehade kliiniline tähtsus. Nephrol. Helista. Transpl. 27, 1231–1238.

10. Lefaucheur, C. et al. Olemasolevad doonori-spetsiifilised HLA antikehad ennustavad neerusiirdamise tulemust. J. Am. Soc. Nephrol.21, 1398–1406.

11. Mohan, S. et al. doonori-spetsiifilised antikehad mõjutavad neerude allotransplantaadi tulemusi. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 2061–2071.

12. Haller, J. et al. Siiriku hilinenud funktsiooni erinev mõju surnud doonori neerutransplantaadi retsipientidele doonorispetsiifiliste HLA-antikehadega ja ilma. Siirdamine 103, e273–e280.

13. Mannon, RB Hilinenud grafifunktsioon: Neeru siirdamise Te AKI. Nephron 140, 94–98.

14. Keith, DS & Vranic, GM lähenemisviis ülitundlikule neerusiirdamise kandidaadile. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 11, 684–693.

15. Bostock, IC et al. Surnud doonori neerusiirdamise tõenäosus PRA protsendi alusel. Transpl. Immunol. 28, 154–158.

16. Jeon, HJ et al. Surnud doonori neerusiirdamise ootenimekirjas olevate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide tulemused: ühe keskuse uuring. Kidney Res. Clin. Harjuta. 38, 116–123.

17. Diekmann, F. et al. Järjestikune neljakordne immunosupressioon, sealhulgas siroliimus laiendatud kriteeriumides ja mittesüdamepeksleva doonori neerusiirdamine. Siirdamine 84, 429–432.

18. de Sandes-Freitas, TV et al. Pikaajaline hilinenud siiriku funktsioon on seotud patsientide ja neerude allotransplantaadi halvema ellujäämisega. PLoS ONE 10, e0144188.

19. Shoskes, DA, Parfrey, NA & Halloran, PF Suurenenud peamise histo-sobivuse kompleksi antigeeni ekspressioon ühepoolse isheemilise ägeda tubulaarse nekroosi korral hiirel. Siirdamine 49, 201–207.

20. Doshi, MD, Garg, N., Reese, PP & Parikh, CR Hilinenud transplantaadi funktsiooniga seotud saaja riskifaktorid: paaris neeruanalüüs. Siirdamine 91, 666–671.