Tüvirakud neerufibroosi ravis

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche võib leevendadaNeerufibroos

Abstraktne

Neerufibroos põhjustab tavaliselt glomeruloskleroosi ja neerude interstitsiaalset fibroosi ning peamine patoloogiline alus hõlmab tubulaarset atroofiat ning ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ebanormaalset suurenemist ja liigset ladestumist. Neerufibroos võib areneda krooniliseks neeruhaiguseks. Tüvirakkudel on sobivates tingimustes mitmeliiniline diferentseerumispotentsiaal ja neid on lihtne hankida. Praegu on läbi viidud mõned uuringud, mis näitavad, et tüvirakud võivad leevendada ECM-i ja neerufibroosi kuhjumist. Siiski on nendes uuringutes kasutatud tüvirakkude allikad ja neerufibroosi tüübid või neerufibroosi mudelid erinevad. Selles ülevaates teeme kokkuvõtte neerufibroosi patogeneesist (sealhulgas signaaliradadest) ja tüvirakuteraapia mõjust neerufibroosile, nagu on kirjeldatud prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes. Leidsime, et erinevatest allikatest pärit tüvirakkudel on teatud mõju neerufunktsiooni parandamisele ja neerufibroosi leevendamisele. Selle järelduse kinnitamiseks tuleks tulevikus siiski läbi viia täiendavad kliinilised uuringud.

Märksõnad: tüvirakud, neerufibroos, signaalirada, makrofaagid

Sissejuhatus

Krooniline neeruhaigus (CKD) on suur epidemioloogiline, kliiniline ja biomeditsiiniline väljakutse, millel on kõrge levimus ja kõrge suremus. Krooniline neeruhaigus võib areneda lõppstaadiumis neeruhaiguseks ja põhjustada tõsist majanduslikku ja sotsiaalset koormust [1]. Kroonilise neeruhaiguse peamised põhjused on diabeetiline nefropaatia, hüpertensiivne nefropaatia, primaarne krooniline glomerulonefriit, krooniline interstitsiaalne glomerulonefriit ja krooniline tubulaarhaigus ning need haigused võivad esile kutsuda neerude struktuurseid muutusi ja düsfunktsiooni. Krooniline põletik võib stimuleerida neerufibroosi ning on ka oluline kroonilise neeruhaiguse eelsoodumus ja progresseeruv tegur [2, 3] ning erinevate rakkude,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Yiping Liu ja Yan-Yan Su tuleks pidada ühisteks esimesteks autoriteks. 1 Nefroloogia osakond, Shantou ülikooli meditsiinikolledži teine ​​sidushaigla, nr 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Hiina Autoriteabe täielik loetelu on saadaval artikli lõpus. Makrofaagid on seotud kroonilise neeruhaigusega patsientide neerufibroosi moduleerimisega [4– 6].

Neerufibroos põhjustab tavaliselt glomeruloskleroosi ja neerude interstitsiaalset fibroosi ning selle peamine patoloogiline alus hõlmab tubulaarset atroofiat ning ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ebanormaalset suurenemist ja liigset ladestumist [7]. Neerufibroosi peamised patoloogilised sündmused on põletikuliste rakkude infiltratsioon, fibroblastide aktivatsioon ja laienemine, ECM-i komponentide ladestumine, tubulaarne atroofia ja mikrovaskulaarne hõrenemine [8]. Ühendid, mis võivad parandada neerude eellasrakkude taastumisvõimet, võivad leevendada neerufibroosi ja on veenvaid tõendeid, mis näitavad, et teatud ühendid võivad moduleerida neerukudet, millel on sisemine regeneratiivne potentsiaal. Ainuüksi fibroosi leevendamisest ei piisa neerufunktsiooni parandamiseks, kui pärast kahjustust kadunud nefronkudet ei taastata. Järelikult võib endogeense koe regeneratsiooni stimuleerimine olla atraktiivne strateegia neeruhaiguste raviks [8, 9]. Praegused tõendid

See artikkel on litsentsitud Creative Commons Attribution 4.0 Rahvusvaheline litsents, mis lubab kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes andmekandjal või vormingus, tingimusel et annate originaalautori(te)le asjakohase tunnustuse. ) ja allikas, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artikli Creative Commonsi litsentsis ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguse omanikult. Selle litsentsi koopia vaatamiseks külastage aadressi http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/. Selles artiklis kättesaadavaks tehtud andmetele kehtib Creative Commonsi avaliku domeeni pühendumisest loobumine (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.{6}}/), kui andmete krediidilimiidis ei ole sätestatud teisiti.

näitab, et komplemendi aktiivsus ületab peremeesorganismi kaasasündinud kaitse ja komplemendi süsteem reguleerib selliseid protsesse nagu tüvirakkude diferentseerumine, koe parandamine ja fibroosiks progresseerumine.

Tüvirakkudel on sobivates tingimustes mitmeliiniline diferentseerumisvõime ja taastumispotentsiaal ning neid on lihtne hankida. Praegu on mõned uuringud, mis näitavad, et tüvirakud võivad leevendada ECM-i ja neerufibroosi kuhjumist. Tüvirakud võib arengujärgu alusel jagada kahte tüüpi: embrüonaalsed tüvirakud ja täiskasvanud tüvirakud. Sõltuvalt nende diferentseerumispotentsiaalist võib tüvirakud jagada ka totipotentseteks tüvirakkudeks, pluripotentseteks tüvirakkudeks ja monogeenseteks tüvirakkudeks, mida iseloomustab mitmesuunaline diferentseerumine ning lõpmatu jagunemine ja proliferatsioon. Praegu on suurem osa neerufibroosi raviks kasutatavatest tüvirakkudest mesenhümaalsed tüvirakud (MSC), mis hõlmavad luuüdi mesenhümaalseid tüvirakke (BM-MSC), nabaväädivere mesenhümaalseid tüvirakke (UC-MSC), amnionivedeliku mesenhümaalseid tüvirakke. (AF-MSC), rasvunud mesenhümaalsed tüvirakud (AMSC-d), Whartoni tarretistest pärinevad MSC-d (WJ-MSC) ja hammaste mesenhümaalsed tüvirakud (DMSC-d).

Üks neerufibroosi tunnuseid on liigne

ECM-i ladestumine ja ECM-i akumuleerumine võivad põhjustada neerupuudulikkust. Seega võib tasakaalustamatus ECM-i ületootmise ja vähendamise vahel põhjustada glomeruloskleroosi ja tubulointerstitsiaalset fibroosi. Glomeruloskleroosi patogeneesis osalevad podotsüütide ja endoteelirakkude vigastused ning mesangiaalrakkude proliferatsioon [10]. Neerufibroosiga on seotud mitmed signaaliülekandeteed, sealhulgas tuumafaktor-κB (NF-κB) [11], transformeeriv kasvufaktor - 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], fosfatidüülinositool-3 kinaas (PI3K/AKT), transkriptsiooni/signaali muundurid ja transkriptsiooni aktivaatorid (JAK-STAT), RHO/Rho spiraalkinaas (ROCK) ja tuumori nekroosifaktor (TNF-). Kuid nende radade hulgas peetakse TGF- 1/Smad signaalirada keskseks rajaks, mis vahendab neerufibroosi ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumist, ning TGF- 1/Smad signaalirada on laialdaselt seotud muud signaaliülekande teed fibroosi ajal [14]. Neeru epiteelirakkude kahjustusi võivad põhjustada isheemia ja toksiinid, see kutsub esile proteinuuria paljude haiguste korral, nagu glomerulonefriit, diabeetiline nefropaatia või hüpertensioonnefropaatia, ning võib põhjustada fibroblastide proliferatsiooni ja makrofaagide infiltratsiooni [15, 16]. TGF- 1 vabaneb kahjustatud ja infiltreerunud rakkudest ning toimib neerufibroblastidele [17], põhjustades seejärel epiteeli transformatsiooni mesenhümaalseks transformatsiooniks (EMT) ja ebanormaalset ECM-i ladestumist. Lisaks võivad fibroosi soodustavad molekulid, sealhulgas kollageen, fibronektiin ja plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1 (PAI-1), soodustada neerupuudulikkust. Tüvirakud võivad neerufibroosi progresseerumist edasi lükata. MSC-d võivad mõjutada põletikueelsete tsütokiinide aktiveerimist ja pärssida fibroosi signaaliülekande radu, peamiselt TGF- 1/Smad, NF-κB, mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas (MAPK)/ERK ja PI3K/AKT [18–22] . Lisaks võivad AMSC-d neerude interstitsiaalse fibroosi ravis vähendada IL-1, TNF- ja IL-6 taset ning pärssida TGF- 1/Smad2/3/7 signaaliraja aktivatsiooni [ 23]. MSC-d võivad pärssida fibroosi, vähendades EMT-d, ja leevendada neerufibroosi, vähendades ECM-i akumulatsiooni (joonis 1).

Siiski on selles uuringus kasutatud tüvirakkude allikad ja neerufibroosi tüübid või neerufibroosi mudelid erinevad. Selles ülevaates võtame kokku neerufibroosi patogeneesi (sealhulgas signaalirajad) ja tüvirakuteraapia mõju neerufibroosile prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes.

Signaalirada neerufibroosi korral

TGF-/Smad signaalirada

Kudede fibroos on krooniliste haiguste tavaline tunnus, mis põhjustab elundipuudulikkust. Peamine rakutüüp, mis aitab kaasa kollageeni ladestumise inaktiivse koefibroosi suurenemisele, on aktiveeritud fibroblastide müofibroblastide alarühm, mida iseloomustab silelihase aktiini (-SMA) ekspressioon [24, 25]. Müofibroblastid on heterogeenne populatsioon, mis võib pärineda rohkem kui ühest prekursorpopulatsioonist [26] ja võib tekkida selliste protsesside kaudu nagu EMT [27, 28], endoteeli-mesenhümaalne transformatsioon (EndoMT) [29–31] ja residentide fibroblastide lokaalne proliferatsioon. või peritsüüdid. Wangi jt uuring. [32] näitas, et makrofaagide-müofibroblastide üleminek (MMT) on müofibroblastide peamine allikas. See protsess toimub fibrootilises neerus ja seda reguleerib TGF-/Smad3 signaalirada [33].

TGF{0}} soodustab fibroosi nelja peamise mehhanismi abil.

(1) TGF- 1 suurendab Smad3-sõltuva või Smad3-sõltumatu mehhanismi kaudu ECM-i komponentide (I tüüpi kollageen ja fibronektiin) teket [34–36].

(2) TGF- 1 pärsib ECM-i lagunemist, pärssides maatriksi metalloproteinaase (MMP) [37–39]. Koe metalloproteinaaside inhibiitorid (TIMP-d) on MMP-de loomulikud inhibiitorid [40].

(3) Arvatakse, et TGF- 1 mängib olulist rolli epiteelirakkude, endoteelirakkude ja peritsüütide muundumisel müofibroblastideks [25, 41].

(4) TGF- 1 võib koheselt toimida erinevat tüüpi neerurakkudele ja soodustada glomerulaarsete mesangiaalrakkude proliferatsiooni, suurendada maatriksit

TGF- 1 toimib TGF-retseptorite ja Smad2/3 transkriptsioonifaktorite kaudu [42, 44, 45]. Smad3 võib seostuda otseselt kollageeni geeni promootorpiirkonnaga, et käivitada kollageeni tootmine, indutseerida TIMP-1, et vähendada MMP-1 aktiivsust fibroblastides, pärssida ECM-i lagunemist ja soodustada mitmesugustest põhjustatud fibroosi. põhjused [46–48], samas kui mõned uuringud on näidanud, et smad2 roll neerufibroosis on vastupidine smad3 omale [49–51]. Fibrogeneesi ajal pärsib Smad7 allareguleerimist ubikvitiini E3 ligaasist sõltuv lagunemismehhanism ning Smad3 ja Smad7 vahelise tasakaalu muutus põhjustab müofibroblastide akumuleerumist ja aktivatsiooni, ECM-i ületootmist ja ECM-i lagunemise vähenemist. Lisaks on praegused uuringud näidanud, et Smad3 vahendab neerufibroosi, vähendades miR-29 ja miR-200 ning reguleerides üles miR-21 ja miR-192. MiR-21 ja miR192 kiirendavad ECM-i

ladestumist, mis omakorda soodustab neerufibroosi [52, 53]. MiR-29 üleekspressioon vähendab in vivo neerufibroosi astet ja inhibeerib fibrootilisi geene in vitro ECM-i ladestumisega seotud diabeetilise nefropaatia kontekstis [53–55]. MiR-200 võib pärssida TGF- 1--indutseeritud EMT-d peritoneaalsetes mesoteelirakkudes, reguleerides ZEB1/2 [56] (joonised 2 ja 6).

TGF- / Smad-sõltumatud signaalirajad neerufibroosi korral

Notchi signaalirada neerufibroosi korral

Viimastel aastatel kinnitati, et Notch on otseselt seotud neerufibroosiga geenist väljalangenud hiiremudelis [57–59]. In vitro on Notchi signaalimine otseselt seotud EMT protsessiga [60, 61], toimides koos TGF- / Smad2/3 signaaliülekandega või reguleerides otseselt olulisi EMT molekule, nagu tigu ja nälkjas [62, 63]. Lisaks võib Notchi signaalirada aktiveerida TGF-i ekspressiooni glomerulaarsetes mesangiaalsetes rakkudes, mida stimuleerib kõrge glükoosisisaldus, mis viitab sellele, et Notch võib osaleda fibroosi arengus, reguleerides fibroosi võtmetegureid. Notchi signaaliraja blokeerimine vähendas neerufibroosi astet ühepoolse ureetra obstruktsiooni (UUO) põhjustatud neerufibroosi mudelis ja see efekt saavutati TGF- / Smad signaaliraja aktiveerimise inhibeerimisega [64]. Lisaks näitas uuring ka, et Notchi signaaliraja blokeerimine neeru endoteelirakkudes neerude EMT kontekstis pärssis arteriovenoosse fistuli neerupuudulikkuse tekkimist [65], mis viitab sellele, et Notchil võib olla oluline roll ka neerude EMT-s. Lisaks reguleerib Notchi signaalirada neerufibroosi makrofaage.

Notch-retseptori ekstratsellulaarses domeenis on 29-36 EGF-i kordust ja 3 Lin-Notch-kordust, mis võivad seonduda ligandidega, et aktiveerida signaalirada. Transmembraanses piirkonnas on kolm lõhustumiskohta (S1, S2, S3 ja S4), mida saab lõhustada furiini konvertaasi, ADAM-proteaasi ja -sekretaasiga.

thNotch intratsellulaarne domeen (NICD) [66]. TLR4 osaleb Notchi signaaliülekande aktiveerimises, reguleerides IRAK2-Mnk1-eIF4E telge ja NF-κB aktivatsiooni, ning allavoolu molekulide üleekspressioon võib omakorda pärssida Notch-vahendatud makrofaagide aktiveerimise regulatsiooni [67 ]. Wang et al. [32] näitas, et luuüdist pärinevad M1-makrofaagid pärssisid kasvaja kasvu tuumorit kandvates tingimustes, samas kui M2-makrofaagidel oli vastupidine toime ja M1-makrofaagid olid vastuvõtlikud Notchi signaaliregulatsioonile. Sälksignalisatsioon osaleb M1/M2 makrofaagi aktiveerimises, reguleerides SOCS3 [68, 69]. Notch-RBP-J signaalirada võib samuti soodustada põletikuliste M1 makrofaagide aktiveerimist, reguleerides IRF8, ja regulatsioonimehhanismi vahendab TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E signaalirada [67] (joonised 3 ja 6).

Hedgehogi signaalirada neerufibroosi korral

Fibroosi tekkes võib imetajatel olevad Hedgehog (Hh) geenid jagada kolme kategooriasse: Sonic hedgehog (Shh), Desert Hedgehog (Dhh) ja India hedgehog (Ihh), mis kodeerivad valke Shh, Ihh ja Dhh, vastavalt [70]. Ta on kõige laialdasemalt väljendunud tüüp ja mängib peamiselt signaaliraja rolli; Ihh osaleb peamiselt luurakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises ning Dhh paljunemisrakkude arengus. Shh valk on

koosneb retseptori transmembraanse valgu patched homoloogist (PTCH), selle allavoolu valkudest Smoothened (Smo) ja tsingi sõrmevalgust (Gli). Embrüonaalse arengu ajal annab Shh-valk signaali Hedgehog signaaliraja kaudu [71, 72]. Hedgehog signalisatsiooniraja valgud ekspresseeritakse neerukahjustuse varases staadiumis ja osalevad kudede parandamises pärast neerukahjustust. Shh geeni poolt indutseeritud neerude interstitsiaalsed rakud on tihedalt seotud neerufibroosiga. Shh signaalirada mõjutab mitte ainult fibroblastide muundumist müofibroblastideks, vaid ka peritsüütide muutumist müofibroblastideks. Fabian et al. [73] näitas, et Shh ligandid käivitavad rakkude proliferatsiooni ja indutseerivad peritsüüte müofibroblastide reguleerimiseks ning raku prekursorid muundatakse müofibroblastideks.

Hh molekulide puudumise tõttu häirivad Gli valgu homöostaasi KiF7/KiF27 ja fusiooni inhibiitorid (Sufu), millele järgneb Gli, Smo ja Sufu kompleksi fosforüülimine proteiinkinaasi A (PKA), glükogeeni süntaasi kinaasi 3B ( GSK3B) ja kaseiinkinaas 1 (CK1). Transduktsioonivalgu kordust sisaldav valk TrCP lõhustab Gli ja Gli C-ots lüheneb. C-otsa lühendatud Gli repressor siseneb tuuma ja seondub DNA-ga, et pärssida Shh sihtgeenide transkriptsiooni. Hh molekul asub fibrootilises neerus, kus Shh molekul seondub retseptoriga Patched1 (PTCH1) ja Ptc kaotab oma pärssimise

Niisiis. Fosforüülitud Sufu kaotab Gli takistuse ja Gli siseneb tuuma ja seondub DNA-ga, et aktiveerida

Hh sihtgeenid. Aktiveeritud Hh sihtgeenid võivad soodustada EMT-d. Seega võib Hedgehog signaalirada soodustada neerufibroosi [74] (joonised 4 ja 6).

Wnt signaalirada neerufibroosi korral

Wnt signaalirada mängib tuumorigeneesis olulist rolli ja see rada on oluline ka embrüonaalses arengus [75, 76] ja tüvirakkude diferentseerumises [73, 77]. Neerufibroosi UUO mudelis oli suurem osa Wnt valke (välja arvatud Wnt5b, Wnt8b ja Wnt9b) ja 10 Fzd retseptorit (välja arvatud Fzd4 ja Fzd5) ülesreguleeritud [78]. Mehhaaniliselt osalevad Wnt ja - kateniin fibroosi tekkes. Wnt ligandide puudumise tõttu fibrootilistes neerudes fosforüülib tsütoplasmas olev -kateniini "hävitava kompleksi", mis sisaldab GSK-3b, karkassi valku Axin ja kaseiinkinaasi 1a (CK1a) ning seejärel lõhustatakse. ubikvitiini vahendatud proteasoom. Fosforüülitud kateniini tsütoplasmaatiline translokatsioon viib mittetsütoplasmaatiliste signaalide kuhjumiseni, mis võimaldab - kateniinil siseneda tuuma, seonduda TCF/LEF-iga ja aktiveerida Wnt-sihtgeene [13, 73] (joonised 5 ja 6).

RHO / ROCK signaalirada neerufibroosi korral

Rho spiraalkinaas (kivim) on GTPaasi-RHOA oluline allavoolu efektor ja hõlmab Rock1 (tuntud ka kui p160 kivi ja kivi) ja Rock2 (tuntud ka kui Rho kinaas ja kivi). ROCK geenid asuvad kromosoomil 18 (18q11.1) ja kromosoomil 2 (2p24). Kividel on oluline mõju aktiini-müosiini kontraktiilsuse tekkele ja aktiini tsütoskeleti dünaamika reguleerimisele. Need tegurid mängivad olulist rolli mitmesuguste rakufunktsioonide reguleerimisel, nagu kasv, migratsioon, apoptoos, tsütoskeleti aktiini sünteesi metaboolne regulatsioon ja rakkude kokkutõmbumine paljude allavoolu sihtmärkide fosforüülimise kaudu [79]. RHOA aktiveerimine stimuleerib Rho-ga seotud curl proteiinkinaasi (kivi), mis on allavoolu efektor, fosforüülima LIMK, MLC ja MLCP, mõjutades seega paljusid rakuprotsesse [80]. LIMK fosforüülitakse ja indutseeritakse kofiliini (aktiini siduv valk) fosforüülimiseks. Kofiliin mängib olulist rolli aktiini dünaamilises reguleerimises, mis viib G-aktiini kogumi ammendumiseni, soodustab aktiini polümerisatsiooni (F-aktiini) ning põhjustab stressikiudude moodustumist, geeniekspressiooni ja raku transformatsiooni (fibroblastid müofibroblastiks). , EMT) [81]. EMT on oluline samm neerufibroosi tekkes ja võib olla seotud neerufibroosi reguleerimisega, kuid spetsiifilist mehhanismi tuleb veel uurida (joonis 6).

JAK / STAT signaalirada neerufibroosi korral

JAK / STAT rada on seotud pleiotroopse kasvu ja tsütokiini kaskaadi signaaliülekandega. Praegu näitab JAK/STAT signaaliülekande mudel, et JAK aktiveeritakse tsütokiinide või kasvuhormoonide seondumisel retseptoritega, mis fosforüülib retseptori rakusisest domeeni ja võimaldab STAT-i värbamist ja fosforüülimist [82]. The

STAT3 aktiveerimine on seotud kudede fibroosiga ja parandab TGF- 1 tootmist. Loommudeli uuringute tulemused [83, 84] näitasid, et STAT3 vahendas neerufibroosi, inhibeerides leukotsüütide infiltratsiooni ja põletikueelset tsütokiini ekspressiooni ning aktiveerides neerude interstitsiaalset fibroosi. JAK/STAT signaalirada võib olla seotud neerufibroosi reguleerimisega, kuid spetsiifilist mehhanismi tuleb veel uurida (joonis 6).

PI3K / AKT signaalirada neerufibroosi korral

PI3K / AKT rada mängib olulist rolli rakkude kasvus, ellujäämises ja ainevahetuses. PI3K on üks peamisi teid Ptdlns (3, 4, 5) P3 ja AKT fosforüülimisel. Fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN) deletsioon kromosoomi 10 geenist on fosfatidüülinositool-3'-fosfatidüülinositooli ensüüm, mis suudab Ptdlns (3,4,5) P3 muuta fosfatidüülinositool (4,5)-difosfaadiks. Pikka aega peeti PTEN-il fosfatidüülinositooli PIP3 ja fosfatidüülinositooli PI3K-de suhtes fosfataasivastast toimet [85]. Mõned uuringud on näidanud, et PI3K/AKT-l on oluline reguleeriv toime elundifibroosile, sealhulgas kopsufibroosile [86], müokardi fibroosile, neerufibroosile [87] ja maksafibroosile [88]. Hiljuti näitas uuring [89], et fluridoon inhibeerib nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaatoksüdaasi PI3K / AKT signaaliraja kaudu neerude interstitsiaalse fibroosi patogeneesi ajal, mis näitab, et PI3K / AKT signaalirada on seotud neerude interstitsiaalse fibroosi EMT protsessiga. PI3K / AKT funktsioon on katalüüsida intratsellulaarset fosfatidüülinositooltrifosfaadi moodustumist ja AKT fosforüülimist, mis on PI3K üks peamisi allavoolu teid. PI3K/AKT signaalimine on

seotud EMT fibroosiga rakkudevahelises maatriksis. Eelkõige mängivad neerufibroosis olulist reguleerivat rolli PI3K/AKT/mTOR signaalirada ja paljud üles- ja allavoolu tegurid [90]. Lisaks võib TGF- 1 moduleerida PI3K-d ja see mängida bioloogilist rolli [91]. PI3K/AKT võib osaleda neerufibroosi reguleerimises, kuid konkreetset mehhanismi tuleb veel uurida (joonis 6).

TNF- neerufibroosi korral

EMT mängib olulist rolli neerufibroosi patogeneesis ja TNF- võib EMT reguleerimiseks teha koostööd TGF-ga [92]. On tõestatud, et TNF võib oluliselt tõhustada TGF{4}}vahendatud EMT edendamist. Inimese adenokartsinoomi epiteeli rakuliini A549 uuringus indutseeris TNF-i soodustatud TGF- --indutseeritud EMT, interstitsiaalse raku fenotüübi, interstitsiaalsete rakumarkerite -SMA ja I tüüpi kollageeni ülesreguleeritud ekspressiooni, epiteelimarkeri allareguleeritud ekspressiooni. E-kadheriin ja suurenenud rakkude invasiivsus ja maatriksi metalloproteinaasi sekretsioon. Võimalik mehhanism hõlmas Smad, MAPK ja NF-κB signaaliradade mõju suurendamist EMT-le [93].

TNF- võib olla seotud neerufibroosi reguleerimisega, kuid spetsiifilist mehhanismi tuleb veel uurida (joonis 6).

MAPK signaalirada neerufibroosi korral

MAPK signaaliradade peamised alamhulgad on ERK, P38 kinaas ja JNK. MAPK ja TGF-signalisatsiooniteed soodustavad ühiselt EMT progresseerumist [94]. Need transkriptsioonifaktorid võivad inhibeerida E-kadheriini ja indutseerida TGF-retseptorite ekspressiooni. MAPK ja TGF-signalisatsiooniteed soodustavad ühiselt EMT progresseerumist [95]. Lisaks on uuringud näidanud, et tigude ja CREB-siduva valgu (CBP) koostis võib stimuleerida põletikulist vastust neerufibroosile [96] (joonis 6).

NF-κB neerufibroosi korral

NF-κB on üks peamisi tuuma transkriptsioonifaktoreid, mis reguleerivad põletikku ja immuunvastust. Tsütoplasmas on NF-κB inaktiivne, kuna see seondub inhibeerivate valkudega (IKK , IKK ja IKK ). Kui keha stimuleeritakse, fosforüülitakse IKK valgu fosforülaasi toimel ja fosforüülitud IKK laguneb proteiinkinaasi toimel ja dissotsieerub NF-κB dimeerist. NF-κB aktiveeritakse, paljastades p50 ja p65, ning translokeerub tuuma, et seonduda vastava sihtgeeni κB järjestusega, et indutseerida ja suurendada EMT-ga seotud valkude ekspressiooni. Huber ja teised kinnitasid, et NF-κB signaaliülekande pärssimine Ras-transfekteeritud epiteelirakkudes võib takistada EMT esinemist ja selle raja aktiveerimine võib soodustada rakkude morfoloogilist transformatsiooni mesenhümaalseteks rakkudeks TGF- puudumisel. Lisaks võib NF-κB aktiivsuse pärssimine mesenhümaalsetes rakkudes viia EMT protsessi pöördumiseni, mis viitab sellele, et NF-κB on vajalik EMT esilekutsumiseks ja säilitamiseks [97]. NF-κB võib olla seotud neerufibroosi reguleerimisega, kuid spetsiifilist mehhanismi tuleb veel uurida (joonis 6).

Makrofaagid ja neerufibroos

Praegused tõendid näitavad, et makrofaagide aktiveerimine võib esile kutsuda erinevaid signaaliradu ja soodustada fibroosi. UUO mudelis oli makrofaagide infiltratsioon ilmne 4 tundi pärast vigastust, saavutas haripunkti 24 tunni pärast ja püsis 3 päeva hiljem normaalsest ligikaudu 10 korda kõrgemal tasemel [98]. Makrofaagid jagunevad aktiveerimismehhanismide või rakuliste funktsioonide alusel klassikaliselt aktiveeritud M1 makrofaagideks ja aktiveeritud M2 makrofaagideks [99]. M1 makrofaage stimuleerivad lipopolüsahhariid (LPS), interferoon (IFN-) ja TNF-. M1 makrofaagid on kaasatud põletiku algstaadiumisse. M2 makrofaage aktiveerivad IL-4/10/13, TGF- ja sfingosiin1-fosfaat (SP1). M2 makrofaagid toodavad kasvufaktoreid, põletikuvastaseid tegureid ja proangiogeenseid tsütokiine ning M2 makrofaagid osalevad haavade paranemise protsessis (parandusfaasis). On kinnitatud, et MCP-1 ja teiste kemokiinide vabanemine on põhjustatud makrofaagide kõrgest infiltratsioonist pärast neerukahjustust [100]. Infiltreeruvad makrofaagid võivad reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmise ja mitmesuguste katepsiinide ekspressiooni kaudu veelgi otseselt põhjustada apoptoosi ja koekahjustusi. Infiltreeruvad makrofaagid võivad samuti vähendada apoptoosi põletikuliste tegurite, nagu TNF-, IL-1/6/12 ja CS2/3/4, ekspressiooni kaudu. Lisaks võivad makrofaagid toota palju kemokiine ja põletikueelseid tegureid ning värvata vigastatud koesse muid kaasasündinud ja omandatud immuunrakke, et soodustada koekahjustusi. Makrofaagide aktiveerimise iseloomulik tunnus on heterogeensus. Viimastel aastatel on näidatud, et makrofaagid ei tekita mitte ainult põletikueelseid tegureid, mis süvendavad koekahjustusi ja soodustavad fibroosi progresseerumist, vaid kiirendavad ka fibroosi progresseerumist, tekitades otseselt profibrootilisi tegureid [101–103]. Lisaks võivad makrofaagid pärast apoptootiliste rakkude fagotsütoosi toota IL-10 ja TGF- ning need tegurid võivad indutseerida müofibroblastide proliferatsiooni ja soodustada neerufibroosi teket [104, 105]. Praegused uuringud on aga näidanud, et M2 makrofaagid on UUO 10. päeval peamised infiltreeruvad makrofaagid neerudes ja need M2 makrofaagid soodustavad hilise fibroosi progresseerumist, vabastades suures koguses TGF- [106, 107].

Kokkuvõttes võib neerufibroosi makrofaagid jagada kolme tüüpi: põletikueelsed makrofaagid, fibrogeensed makrofaagid ja fibrinolüütilised makrofaagid. Need leiud ei anna mitte ainult uusi vihjeid neerufibroosi esinemise ja arengu mehhanismi mõistmiseks, vaid näitavad ka, et makrofaagid võivad olla neerufibroosi ravi uus sihtmärk (joonis 7).

Neerufibroosi tüvirakuteraapia prekliinilised uuringud

BM-MSC-de terapeutiline toime neerufibroosile

1966. aastal tuvastasid BM-MSC-d esmakordselt Friedenstein jt. [108]. Da Silva et al. [109] leidsid, et BM-MSC-d ja nende konditsioneeritud sööde (CM) võivad vähendada kollageeni 1, TNF-, -SMA, proliferatiivse raku tuumaantigeeni (PCNA) ja kaspaas 3 tootmist, et takistada EMT-d UUO rotimudelis. Lisaks vähendas BM-MSC-de neeruarterite süstimine UUO roti mudelis ka EMT-d. Asa-Numa et al. [110] süstisid MSC-sid läbi neeruarteri UUO roti mudelis ja näitasid, et MSC-d võivad vähendada -SMA, FSP pluss raku, TNF- ja kollageeni kogutaset, EMT-d ja neerufibroosi; ja suurendada E-kadheriini. Kuid EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF ja hepatotsüütide kasvufaktor (HGF) ei muutunud. Langi ja Dai loomkatsete tulemused [111] näitasid, et BM-MSC-d võivad diabeetilise nefropaatia rotimudelis oluliselt leevendada neerufibroosi ja mehhanismi võib seostada TGF- 1/Smad3 raja inhibeerimisega, vähenenud. PAI-1 valgu ekspressioon, vähenenud ECM-i akumulatsioon ja fibrinolüütilise süsteemi tasakaal. BM-MSC-d võivad samuti vähendada uriini valku ja Scr-i. Wu et al. [112] näitasid, et pärast tüvirakkude töötlemist vähenes BUN-i tase, vähenes tubulaarne CCL-2 ja CCL-5 ning -SMA ja IV tüüpi kollageeni akumulatsioon vähenes oluliselt ning BM-MSC-del oli anti- põletikuline ja antifibrootiline toime neerutuubulite rakkudele. Piimakuulike epidermaalne kasvufaktor 8 (MFG-E8) on sekretoorne multifunktsionaalne glükoproteiin, mis esineb tavaliselt inimese piimakuulikestes. Shi et al. [113] näitas, et BM-MSC-EV-d võivad vähendada neerufibroosi, tekitades MFG-E8, mis pärssis RhoA / ROCK rada. Ninichuk jt. [114] süstisid BM-MSC-sid sabaveeni kaudu COL4A3-puudulikele hiirtele (Alporti haiguse mudel) ja näitasid, et BM-MSC-d võivad vähendada BUN-i ja Scr-i ning pärssida glomeruloskleroosi ja neerufibroosi, kuid EVGF ja BMP7 ei muutunud. . Wang et al. [115] süstisid BM-MSC-sid veeni kaudu UUO hiirtele ja näitasid, et BM-MSC-d võivad vähendada Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA ja neerufibroosi. Matsui et al. [116] süstisid UUO roti mudelis läbi neeruarteri BM-MSC-sid ja tulemused näitasid, et BM-MSC-d võivad vähendada Col-I, Col-III, fibronektiini, -SMA, p-STAT3, MMP{63}} , TIMP-1 ja neerufibroosi ning suurendada TIMP-1/MMP-9 (tabel 1).

AMSC-de terapeutiline toime neerufibroosile

2001. aastal tegid Zuk jt. [139] isoleerisid esimest korda edukalt MSC-d rasvkoest. Autoloogsete AMSC-de siirdamise uuringus leidsid Song et al. [23] siirdasid AMSC-d UUO mudelrottidele sabaveeni süstimise teel ja teatasid, et AMSC-d vähendasid MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, fibroblastispetsiifiline valk 1 (FSP-1) ja FN ning inhibeeris neerufibroosi. AMSC-d võisid siiski suurendada Smad7 ja E-kadheriini, kuid Scr ja BUN ei muutunud. Burgos-Silva jt. [128] süstisid AMSC-sid FVB hiirtele intraperitoneaalse süstiga, et võrrelda AMSC-de efektiivsust ägeda neeru korral

vigastus (AKI) ja krooniline neeruhaigus. Tulemused näitasid, et AMSC-d vähendasid CXCL1, CCL-5, MPO ja PCNA, kuid MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a ja BUN ei muudetud. Donizetti-Oliveira jt. [117] viis läbi uuringu hiiremudeliga, mis oli põhjustatud isheemia-reperfusioonikahjustusest (IRI) ja ravi allogeensete AMSC-dega vähendas IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I ja Hypoxyprobe ning pärssisid neerufibroosi. AMSC-d suurendasid aga IL-10 ja HO-1 ekspressiooni. Lisaks ei muudetud KC, IL-1 ja IL-13. Quimby et al. [122] süstisid AMSC-sid intravenoosselt kassi kroonilise neeruhaiguse mudelisse ja näitasid, et AMSC-d ei suuda muuta Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1 ega VEGF-i. Zou et al. [138] süstisid AMSC-sid läbi unearteri IRI hiirtele ja tulemused näitasid, et AMSC-d võivad vähendada BAX-i ja CTGF-i ning inhibeerida apoptoosi ja neerufibroosi, kuid PAI ja TIMP1 ekspressioon ei muutunud. Sama meeskonna poolt läbi viidud sarnane kassiuuring ei näidanud olulisi muutusi BUN-i, seerumi kreatiniini, fosfori, kaaliumi, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR), uriini albumiini/kreatiniini suhte (UACR) ega täidetud rakkude mahus kassidel, kellele süstiti allogeensed AMSC-d [140].

Ksenogeense AMSC siirdamise uuringus uurisid Katsuno et al. [121] kultiveeriti inimese AMSC-sid madala seerumi ja kõrge seerumiga ning need AMSC-d ja kõrge seerumi AMSC-d süstiti foolhappega indutseeritud AKI rotimudelisse. Tulemused näitasid, et mesenhümaalse fibroosi määr madala seerumi rasvunud mesenhümaalsete tüvirakkude rühmas oli madalam kui kõrge seerumi rasvunud mesenhümaalsete tüvirakkude rühmas. AMSC-d ei muutnud aga Scr, BUN, HGF ega VEGF taset. Lisaks Zhu et al. [135] süstisid inimese AMSC-sid IRI rotimudelisse ja tulemused näitasid, et AMSC-d vähendasid -SMA, PDGFR-, FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1 , TNF- ja FACS ning inhibeeris neerufibroosi, kuid suurendas Sox9 ja IL-10. Iwai et al. [126] süstisid AMSC-sid süsteemselt peenise veeni või neeruarteri kaudu roti DCD neerusiirdamise mudelis ja näitasid, et MSC-d võivad vähendada Scr-i, BUN-i ja neerufibroosi ning suurendada roti ellujäämist. Erin et al. [132] süstisid AMSC-sid neeruarteri kaudu RAS-i seamudelis. Tulemused näitasid, et AMSC-d vähendasid Scr, M1 makrofaagide, M1/M2 makrofaagide, TNF-, IL-6, IL-1 ja neerufibroosi ning suurendasid IL-10 ja M2 makrofaagide arvu (Tabel 1).

WJ-MSC-de terapeutiline toime neerufibroosile

Eriti on uuritud WJ-MSC-de funktsiooni neerufibroosi ravis. WJ-MSC-de ekstraheerimist saab läbi viia Whartoni tarretise intervaskulaarsetes, perivaskulaarsetes ja subamnionipiirkondades [141]. Du et al. [22] viisid läbi uuringu IRI roti mudelil WJ-MSC-de intravenoosse infusiooniga ja näitasid, et WJ-MSC-d vähendasid neerude kollageeni kogukontsentratsiooni, -SMA taset ja neerufibroosi ning suurendasid E-kadheriini ja HGF/TGF-i. Du jt [119] hindasid ka WJ-MSC-de mõju IRI poolt indutseeritud ägedale ja kroonilisele neerukahjustusele ning teatasid, et WJ-MSC-d inhibeerisid Scr-i, BUN-i, kollageeni, -SMA-d, neerufibroosi ja neerutuubulite rakkude apoptoosi ning suurendasid p-d. -Akt, HGF, HO-1, IL-10 ja neerutuubulite rakkude proliferatsioon.

Lisaks on Zhang et al. [127] süstisid inimese WJ-MSC-MV-d IRI-rottidele ja leidsid, et MV-d võivad kõrvaldada IRI-indutseeritud fibroosi ja parandada neerufunktsiooni. Lisaks näitasid tulemused, et WJ-MSCs-MV-d vähendasid Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS ja Ki67 ning leevendasid apoptoosi. Wu et al. [137] süstisid WJ-MSCs-MV-sid sabaveeni kaudu pärast neerusiirdamist roti neerutransplantaadi IRI mudelis ja tulemused näitasid, et WJ-MSC-MV-d vähendasid Scr, BUN, vWF, IL ekspressioonitasemeid-10 , TNF-, -SMA ja TGF- 1, pärssisid raku apoptoosi ja neerufibroosi ning suurendasid Ki67 ja HGF-i. Nagu varem mainitud, võivad inimese WJ-MSC-MV-d märkimisväärselt vähendada neerufibroosi (tabel 1).

AF-MSC-de terapeutiline toime neerufibroosile

Sedrakyan et al. [118] lõi Alporti sündroomi loommudeli homogeensete AF-MSC-de südamesiseseks siirdamiseks. Tulemused näitasid, et AF-MSC-d pärssisid interstitsiaalse fibroosi ja glomeruloskleroosi progresseerumist enne proteinuuria tekkimist. M2 makrofaagide polarisatsioon leiti ka hiiremudeli neerudes. Pärast neeru siirdamist süstiti autoloogsed AF-MSC-d otse siirdatud neerusse neeruarteri kaudu. Tulemused näitasid, et AF-MSC-de süstimine suurendas Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4 ja Col4a5, kuid Col4a6 ei muutunud. Sun et al. [123] süstisid UUO hiiremudelis sabaveeni kaudu AF-MSC-sid ja näitasid, et AF-MSC-d vähendasid HIF-1, TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptoos ja neerufibroos ning suurenenud VEGF, E-kadheriin ja PCNA. Boulier et al. [125] näitasid, et AF-MSC-d võivad ravida neerufibroosi loommudelites ja see toime võib olla seotud AF-MSC-vahendatud glomerulaar- ja tubulaarse funktsiooni paranemisega TGF- / Smad3 raja kaudu, parandades tõhusalt neerufibroosi. Uurijad näitasid ka, et AF-MSC-d võivad vähendada Scr, proteinuuria, -SMA, VEGF-A, Ang 1 ja Flt-1. Monteiro Carvalho Mori da Cunha jt. [129] süstisid IRI rotimudelis neeruarterisse AF-MSC-sid ja tulemused näitasid, et AF-MSC-d vähendasid Ki67, - SMA, CD68, tubulaarset nekroosi, tubulaarseid hüaliinkippe ja neerufibroosi, kuid Scr ei muutunud ( Tabel 1).

Teistest allikatest pärit mesenhümaalsete tüvirakkude terapeutiline toime neerufibroosile

Huang et al. [120] süstisid UUO roti mudelis sabaveeni kaudu UC-MSC-sid ja tulemused näitasid, et MSC-d inhibeerisid neerufibroosi. Zhou et al. [124] süstisid UC-MSC-st saadud eksosoome tsisplatiiniga indutseeritud AKI rotimudelisse ja tulemused näitasid, et UC-MSC-st pärinevad eksosoomid vähendasid 8-OhdG, MDA ja kaspaas 3 ning suurendasid GSH taset. Zou et al. [131] süstisid pärast IRI-d sabaveeni kaudu UC-MSCs-MV-sid ja tulemused näitasid, et hu-MSC-d vähendasid Scr-i, BUN-i, apoptoosi, HIF-1, -SMA-d ja neerufibroosi ning suurendasid Ki67, VEGF-i, PHD2 ja VHL. Liu et al. [133] süstis UUO rottidel pärast operatsiooni vasaku neeruarteri kaudu UC-MSC-ga konditsioneeritud söödet (CM) (500 μL) ja tulemused näitasid, et UC-MSC-CM vähendas ROS-i, MDA-d, -SMA-d, TGF-i{25 }}, TNF-, Col-I, apoptoos ja neerude interstitsiaalne fibroos ning suurenenud GSH, E-kadheriin ja PCNA. Rota et al. [136] infundeerisid intravenoosselt UC-MSC-sid ADR-indutseeritud nefropaatilise tüümuseta roti mudelis ja näitasid, et UC-MSC-d nõrgendasid glomerulaarsete podotsüütide ja endoteelirakkude vigastusi. Rodrigues et al. [134] süstisid hu-MSC-sid veeni süstimise teel IRI rotimudelis ja tulemused näitasid, et hu-MSC-d võivad vähendada BUN-i, Scr-i, FENa-d, TGF- 1, HO-1, miR{{38 }}a, miR-34a ja neerufibroosi, kuid miR-29b ja miR-335 ei muutunud. DMSC-d on MSC-sarnased rakud, mis esinevad inimkehas kogu elu [142]. Uuringud on näidanud, et DMSC-de külmsäilitamine võib soodustada neerutuubulite struktuuri taastumist ägeda neerupuudulikkusega rottidel. Lisaks on Hattori jt. [130] kinnitas, et DMSC-d võivad vähendada põletikulisi tsütokiine ja soodustada neerufunktsiooni isheemia-reperfusioonikahjustusest põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral. Uurijad näitasid, et DMSC-d vähendasid Scr, BUN, MIP-2, IL-1 ja MCP-1 ning leevendasid neerude makrofaagide ja neutrofiilide infiltratsiooni (tabel 1).

MSC-de kliiniline rakendus neerufibroosi ravis (ohutus ja efektiivsus)

Nagu varem mainitud, ei põhjustanud BM-MSC-d enamikes prekliinilistes uuringutes peaaegu mingeid kõrvaltoimeid ja neid peetakse ohutuks, kuid nende tõhusus on endiselt vastuoluline [122, 140, 143]. Inimtõlke puhul on aga ohutus tõsine murekoht ja takistus laborist sujuvale üleminekule. Murettekitav on see, et patsiendid on oma füüsilise seisundi ja tehniliste probleemide tõttu haavatavad infektsioonide suhtes. Immunomoduleeriv toime, potentsiaalne kantserogeensus, tüvirakkude aktiivne proliferatsioon, rakuemboolia, rakkude äge ja krooniline immunogeensus ning rakukultuuri reagentidest põhjustatud zoonoos [144]. I faasi kliiniline uuring näitas, et pärast südameoperatsiooni said kõrge AKI riskiga patsiendid allogeenseid MSC-sid ning allogeensed MSC-d leiti olevat teostatavad ja ohutud [145]. Tan et al. [146] leidsid, et võrreldes anti-IL-2 retseptori antikehade induktsioonraviga võivad autoloogsed BM-MSC-d vähendada oportunistlike infektsioonide riski, vähendada ägeda neeru äratõukereaktsiooni esinemissagedust ja paremini ennustada neerufunktsiooni. Lisaks ei suurendanud BM-MSC-d kõrvaltoimeid ega avaldanud negatiivset mõju neerusiirdamise elulemuse määrale. Reinders et al. [147] ekstraheerisid BM-MSC-d lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidelt ja vanusega tervetelt kontrollidelt ning leidsid, et nendel rakkudel on sarnased fenotüübilised ja funktsionaalsed omadused. Lisaks hindasid teadlased ka autoloogsete BM-MSC-de mõju äratõukereaktsioonile pärast neerusiirdamist ja leidsid, et neeru interstitsiaalne fibroos/tuubulaarne atroofia (IF/TA) leevenes kahel neerutuubuliidiga patsiendil ilma äratõukereaktsioonita ja autoloogse BM-i kasutamisel. - MSC-d siirdamisel, IF/TA ja subkliiniline äratõukereaktsioon on kliiniliselt praktilised ja ohutud [148]. Uurijad näitasid ka, et autoloogsed BM-MSC-d kombinatsioonis mTOR-i inhibiitori everoliimusega võivad soodustada takroliimuse ärajätmist ja vähendada neerufibroosi neerutransplantaadi retsipientidel. Neerufibroosi ennetamisel saadi häid tulemusi BM-MSC-de puhul, mis osutusid ohutuks ja kaitstud neerustruktuuriks ja -funktsiooniks, mis viitab sellele, et neerusiirdamise ootenimekirjas olevad patsiendid on teinud häid edusamme [149]. Oleme mures allogeensete immuunvastuste pärast doonorilt saadud rakuteraapiale neerusiirdamisega patsientidel. Allogeensed MSC-d võivad esile kutsuda immuunvastuse doonori vastu, mis suurendaks elundi äratõukereaktsiooni esinemissagedust ja mõjutaks allograftide ellujäämist. Reinders et al. [150] püüdsid kasutada allogeenseid BM-MSC-sid, et kinnitada nende efektiivsust ja ohutust neerutransplantaadi retsipientidel, ning nad näitasid, et allogeensed BM-MSC-d on tõhus ja ohutu ravi. Meie eelmises uuringus [151] leidsime, et süsteemse erütematoosluupusega patsientidel oli MSC rühmas madalam proteinuuria kui kontrollrühmal ja MSC rühmas esines ka vähem kõrvaltoimeid kui kontrollrühmas.

Kuid uuring näitas, et MSC-ravi ei pruugi kliinilistes uuringutes saavutada head efektiivsust. Kim et al. [152] uuris kroonilise neeruhaigusega patsienti, et hinnata autoloogsete AMSC-de efektiivsust. Patsiendi neerufunktsioon oli enne AMSC manustamist stabiilne mitu aastat. Olemasolev neerupuudulikkus süvenes kiiresti 1 nädal pärast autoloogset MSC infusiooni ja neerubiopsia näitas põletikuliste rakkude infiltratsiooni ja rasket neerude interstitsiaalset fibroosi koos mõne tüvirakkudega. Tulemused näitasid autoloogse AMSC-ravi võimalikku nefrotoksilisust kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Nagu eelnevalt mainitud, on praegu suhteliselt vähe kliinilisi uuringuid tüvirakkude kohta neerufibroosi ravis. Täiendavad uuringud peaksid olema

MSC-de ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks neerufibroosi ravis.

Järeldus

Neerufibroosi esinemine võib olla seotud TGF-/Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT ja RHO/ROCK signaaliradadega. Praeguseks on mõned dokumendid näidanud, et tüvirakud võivad neerufibroosi leevendamiseks reguleerida TGF-/Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT ja TNF-signaaliradasid. Ükski uuring ei ole näidanud, et tüvirakud reguleerivad neerufibroosi ravimiseks Notch, Hedgehog, Wnt, RHO/ROCK või JAK/STAT signalisatsiooniteid. Vaja on täiendavaid uuringuid, et kinnitada, et tüvirakud

võib toimida Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT ja RHO/ROCK signaaliradade kaudu neerufibroosi raviks.

Arutelu

Praegu on tüvirakkude kasutamise idee neerufibroosi ravis keskendunud peamiselt fibroosi mehhanismile, et ravida neerufibroosi fibrootilisi signaaliradu inhibeerides. Võrreldes teiste neerufibroosi ravimeetoditega on tüvirakkudel mitmeid eeliseid.

(1) Tüvirakkudel on tugev proliferatsioonivõime ja mitmesuunaline diferentseerumispotentsiaal ning nad võivad vohada, diferentseeruda ja toota erinevaid järglasi.

(2) T-rakkude proliferatsiooni ja immuunvastuse pärssimine rakkudevaheliste interaktsioonide ja tsütokiinide tootmise kaudu moduleerib immuunvastust.

(3) Tüvirakke on mugav ja lihtne isoleerida, kultiveerida, amplifitseerida ja puhastada ning need rakud säilitavad pärast korduvaid amplifitseerimiskäike tüvirakkudele omased omadused.

(4) Tüvirakkudel on madal immunogeensus. Kuna need rakud on primitiivses olekus, ei ole neid lihtne ära tunda ja seega pole probleeme veregrupi sobitamisega ega immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni tunnustega.

(5) Pikaajalist passaaži saab kasutada nende rakkude eristamiseks erinevateks rakutüüpideks, nagu neeru kaasasündinud rakud, lihasrakud, maksarakud, osteoblastid ja kondrotsüüdid, muutmata nende bioloogilisi omadusi.

(6) Kohastamine (sihtimine -- sihtimine) on nende lahtrite tunnusjoon. Kahjustuste signaalid võivad stimuleerida tüvirakkude migratsiooni ja diferentseerumist kahjustatud organitesse ja kudedesse, hõlbustades kahjustatud kahjustuste leidmist ja kahjustatud rakkude paranemist.

Siiski on probleeme ka tüvirakuteraapia kasutamisega neerude interstitsiaalse fibroosi korral.

(1) Mehhanism, mille abil tüvirakud vähendavad neerude interstitsiaalset fibroosi, piirdub eksperimentaalsete tõendite põhjal tehtud järeldustega ja ühtset spetsiifilist teooriat pole välja töötatud.

(2) Enamik neerude tüvirakkude alast uuringuid on piirdunud loomkatsetega või in vitro katsetega, tüvirakkude allikad ja nende puhastamine ei ole standarditud ning kliinilises praktikas kasutatud tõeliste tüvirakkude kohta on vähe teateid. neerufibroosi ravi. Kliinikus puudub standardiseeritud neeruhaiguste ravi. Neerufibroosi kliiniliseks raviks kasutatavad spetsiifilised tüvirakud on kooskõlas loommudelitega ja järeldused vajavad veel kliinilisi uuringuid.

(3) Tüvirakkude saamise meetodite erinevusi ei saa ignoreerida ning puuduvad ranged protokollid tüvirakkude iseloomustamiseks, käsitsemiseks ja kohaletoimetamiseks. Tüvirakukultuuri söödet ei saa täielikult puhastada. Pärast inimkehasse sattumist võib see keskkond esile kutsuda allergilisi reaktsioone

(4) Tüvirakkudel on multidiferentseerumise omadus ja kui neid kasutatakse kliinilises praktikas, on eksogeensetel tüvirakkudel võimalik diferentseeruda mittesihtmärgiks.

tooted, nagu kasvajad ja rasv pärast in vivo implanteerimist. Siirdatud tüvirakkude ohutust ei ole selgelt uuritud ja järelduste tegemiseks on vaja täiendavaid kliinilisi uuringuid.

Ootus

Kuigi siiani pole ükski uuring kinnitanud, et tüvirakud suudavad Notch, Hedgehog, Wnt, Rho/Rock või JAK/STAT signaaliradade kaudu leevendada neerufibroosi, usume, et need mehhanismid saavad kinnitust pidevate eksperimentaalsete uuringute kaudu. Kui eksperimentaalsed andmed näitavad, et tüvirakud on neerufibroosi ravis efektiivsed, siis tüvirakkude kliiniline rakendamine on uus võimalus neerufibroosi ravis.

Lühendid

BM-MSC-d: luuüdi mesenhümaalsed tüvirakud; UC-MSC-d: nabaväädivere mesenhümaalsed tüvirakud; AF-MSC-d: amnionivedeliku mesenhümaalsed tüvirakud; AMSC-d: rasvkoe mesenhümaalsed tüvirakud; WJ-MSC-d: Whartoni tarretistest saadud MSC-d; DMSC-d: hammaste mesenhümaalsed tüvirakud; ECM: Ekstratsellulaarne maatriks; CKD: krooniline neeruhaigus; EMT: Epiteeli transformatsioon mesenhümaalseks; TIMP-d: metalloproteinaaside kudede inhibiitorid; MMP-d: maatriksi metalloproteinaasid; PI3K/AKT: fosfatidüülinositool-3 kinaas; TGF-

1: transformeeriv kasvufaktor- 1; NF-κB: tuumafaktor-κB;

PTCH1: Patched1; GSK3B: glükogeeni süntaasi kinaas 3B; CK1: kaseiinkinaas 1; PKA: proteiini kinaas A; Smo: silutud; Gli: tsingi sõrmevalk;

CK1: kaseiinkinaas 1; Kivim: Rho spiraalkinaas; JAK-STAT: transkriptsiooni/signaali muundurid ja transkriptsiooni aktivaatorid; MAPK: mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas; TNF-: kasvaja nekroosi faktor; SP1: sfingosiin1-fosfaat; PTEN: fosfataasi ja tensiini homoloog; MMT: makrofaagide-müofibroblastide üleminek; EndoMT: endoteeli-mesenhümaalne transformatsioon; -SMA: - Silelihaste aktiin; PAI-1: plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1;

PCNA: prolifereeriv raku tuuma antigeen; LPS: lipopolüsahhariid; IFN-: interferoon-; ROS: reaktiivsed hapniku liigid; HGF: hepatotsüütide kasvufaktor; MFG-E8: piimakuulike epidermise kasvufaktor 8; GFR: glomerulaarfiltratsiooni kiirus; UACR: uriini albumiini/kreatiniini suhe; AKI: äge neerukahjustus; FSP- 1: fibroblastispetsiifiline valk 1; CBP: CREB-siduv valk; Shh: Sonic hedgehog; Ihh: India siil; Dhh: kõrbesiil; UUO: ühepoolne kusejuha obstruktsioon; IRI: isheemia-reperfusioonikahjustus; CM: konditsioneeritud sööde; IF/TA: neerude interstitsiaalne fibroos/tuubulaarne atroofia; NICD: rakusisene domeen

Tänuavaldused

Mitte ühtegi.

Autorite kaastööd

YPL otsis üles palju asjakohaseid pabereid ja kirjutas käsikirja. YYS ja QY vaatasid artikli üle ja kontrollisid seda. TBZ muutis ja lihvis artiklit ning vaatas artikli üle. Autorid on lõpliku käsikirja läbi lugenud ja kinnitanud.

Autorite teave

YPL on Shantou ülikooli teise sidushaigla nefroloogia eriala esimese aasta magistriõppe üliõpilane. YYZ on Hiina Guangzhou Lõuna Meditsiiniülikooli Guangzhou Huadu piirkonna rahvahaigla nefroloogia osakonna juht. QY on Shantou ülikooli teise sidushaigla nefroloogia eriala esimese aasta magistriõppe üliõpilane. TBZ on Shantou ülikooli meditsiinikolledži teise sidushaigla nefroloogiaosakonna peaarst, mis asub aadressil Dongxia North Road 69, Jinpingi piirkond, Shantou linn, Guangdongi provints.

Rahastamine

Ei kohaldata.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Andmete jagamine ei ole selle artikli puhul kohaldatav, kuna praeguse uuringu käigus ei loodud ega analüüsitud ühtegi andmekogumit.

Liu et al. Tüvirakkude uurimine ja teraapia (2021) 12:333 lk 15/18

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Ei kohaldata.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Autori üksikasjad

1 Shantou ülikooli meditsiinikolledži teise sidushaigla nefroloogia osakond, nr 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Hiina. 2 Nefroloogia osakond, Guangzhou Huadu piirkonna rahvahaigla, Lõuna meditsiiniülikool, Guangzhou, Hiina.