Lahustuvad Klotho tasemed, glükeemiline kontroll ja neerufunktsioon USA 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel

Abstraktsed eesmärgidLahustuv Klotho (s-Klotho) on seotudkrooniline neeruhaigus(CKD) ja vananemine, kuid vähe on teada selle seostest II tüüpi diabeedi krooniliste mikro- ja makrovaskulaarsete tüsistuste ja glükeemilise kontrolliga. Siin hindame seost s-Klotho tasemete, glükeemilise kontrolli janeerufunktsioonpatsientidel, kellel on2. tüüpi diabeet (T2D).

meetodidSee on ristlõikeuuring, mis hõlmab 2989 T2D-ga patsienti ja kättesaadavaid s-Klotho mõõtmisi riikliku tervise- ja toitumisuuringu 2007–2016 tsüklist ( keskmine±SE, vanus: 60,0±0,2 aastat, KMI 33,3±0,2 kg/m2, 46,7±1,3% naised). S-Klotho kontsentratsioonide määramine viidi läbi sandwich ELISA testiga.

TulemusedKõrgema s-Klotho tasemega patsiendid olid nooremad, sagedamini naised ja neil oli madalam kroonilise neeruhaiguse levimus ja kõrgem HbA1c tase. Mitme muutujaga lineaarse regressiooni mudelites, mis kohandasid vanust, rassi-etnilist päritolu ja KMI-d, hindasid mõlemad glomerulaarfiltratsiooni kiirust (B=2,21, 95% CI 1,41–3,01, p<0.001) and hemoglobin A1c (B=37.38, 95% CI 28.91–45.86, p<0.001) were positively associated with s-Klotho, while no signifcant association was found with cardiovascular disease. Results were confrmed when analyses were performed in men and women separately. No significant differences were identified between patients with an albuminuric or non-albuminuric CKD phenotype.

Järelduseds-Klotho tasemed sõltuvad neerufunktsioonist jaglükeemiline kontrollT2D-ga patsientidel. Vaja on täiendavaid uuringuid, mis selgitavad glükeemilise kontrolli ja s-Klotho tasemeid ühendavaid mehhanisme ning uurivad nende prognoosimisvõimet diabeediga patsientide kliiniliselt oluliste tulemuste saamiseks.

MärksõnadKlotho ·CKD· Diabeet · HbA1c

CISTANCHE EXTRACT WITH 25% ECHINACOSIDE AND 9% ACTEOSIDE FOR KIDNEY

KLÕPSA SIIA, ET HANKIDA TAIMSET TAIMIST NEERUTEST

Sissejuhatus

-Klotho (siin viidatud kui Klotho) avastati 1997. aastal ootamatult geenina, mis on seotud hiirte vananemisega, kusjuures vähenenud geeniekspressioon on seotud lühenenud elueaga [1]. Hiljem avastati, et geen kodeerib transmembraanset valku, mis toimib fibroblastide kasvufaktori 23 (FGF-23) kohustusliku kaasretseptorina. See on fosfatuurhormoon, mis on oluline mineraalide homöostaasi säilitamiseks.reguleerib fosforit, paratüreoidhormooni ja D-vitamiini kontsentratsioonid [2, 3]. Selle ekspressioon on kõrgeim neerude distaalsetes tuubulites [4] ja kuna selle ektodomeen näib olevat konstitutiivselt eraldatud, arvatakse, et Klotho (siin viidatud kui lahustuv Klotho, s-Klotho) ringlevad tasemed on neeru Klotho asendusmarker. ekspressiooni ja tõenäoliselt funktsionaalse nefroni arvu [5]. Kooskõlas selle hüpoteesiga on näidatud, et s-Klotho tase langeb proportsionaalselt hinnangulise vähenemisegaglomerulaarfiltratsioonmäär (eGFR) nii ristlõike- kui ka pikisuunalistes uuringutes, mis viidi läbi kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidel [6–9].

Samuti on näidatud, et Klotho defitsiit on seotud endoteeli düsfunktsiooni ja veresoonte vananemisega [10], kusjuures mitmed aruanded toovad esile mitme kroonilise seisundiga, sealhulgas hüpertensiooni, südame-veresoonkonna haiguse (CVD) ja Alzheimeri tõvega patsientidel [11].

Vähesed uuringud on siiani uurinud s-Klotho taset diabeediga patsientidel ja selle seose kohta krooniliste mikro- ja makrovaskulaarsete tüsistustega ning glükeemilise kontrolliga on vähe teavet [12, 13].

Kuna riikliku tervise- ja toitumisuuringu (NHANES) tsüklites 2007–2016 mõõdeti seerumi s-Klotho sisaldust esimest korda suures, USA riiklikult esinduslikus valimis, kasutati käesolevas uuringus determinantide tuvastamiseks uuringu andmeid. selle kontsentratsioonist 2. tüüpi diabeediga (T2D) USA täiskasvanutel.

materjalid ja meetodid

See on NHANESi aastate 2007–2008–2015–2016 tsüklites saadud andmete analüüs. See on Ameerika Ühendriikides haiguste tõrje ja ennetamise keskuste riikliku tervisestatistika keskuse poolt läbi viidud läbilõikeuuringute seeria. Osalejad valitakse USA mitteinstitutsionaalsest igas vanuses tsiviilelanikkonna hulgast, kasutades kihilist, mitmeastmelist, rühmitatud tõenäosusvalimi kujundust. Piisava statistilise võimsusega usaldusväärsete hinnangute saamiseks tehakse mittehispaanlastest mustanahaliste, hispaanlastest ja Aasia inimeste, madala sissetulekuga inimeste ja vanemate täiskasvanute ülevalim. Uuring koosneb kodus läbiviidavast struktureeritud intervjuust, millele järgneb mobiilses läbivaatuskeskuses tehtav standardiseeritud tervisekontroll, mis sisaldab nii füüsilist läbivaatust kui ka laboriuuringuid. Täielik andmete kogumise metoodika on saadaval mujal [14]. Aastatel 2007–2016 NHANES-i valitud isikute seas oli vastamismäär 75–55%. Esialgse küsitluse kiitis heaks haiguste tõrje ja ennetamise uuringute uuringute eetikanõukogu ning kõigilt täiskasvanud osalejatelt saadi kirjalik teadlik nõusolek. Meie asutuse institutsioonide ülevaatusnõukogu pidas käesoleva analüüsi erandiks, kuna analüüsis kasutatud andmestik oli täielikult tuvastamata.

Laboratoorsed testid ja kliinilised andmed

Osalejad teatasid vanusest, soost, rassist ja etnilisest rühmast (mitte-hispaanlasest valge, mitte-hispaanlasest must, hispaanlane või muu), varasemast diabeedi diagnoosist (ja vanusest diagnoosimisel) ning varasemast CVD-st (määratletud kui pärgarteritõve ja insuldi/mööduvate isheemiliste atakkide kombinatsioon). Keha mõõdud, sealhulgas pikkus (cm), kaal (kg) ja vööümbermõõt (cm), tehti kindlaks mobiilse eksamikeskuse külastuse ajal; arvutasime kehamassiindeksi (KMI) kui kaal kilogrammides jagatuna pikkuse ruuduga meetrites. Pärast seda, kui osaleja oli 5 minutit istuvas asendis puhkanud, mõõdeti koolitatud meditsiinitöötajate poolt samal käel kolm korda elavhõbeda sfügmomanomeetriga vererõhku. Selles analüüsis kasutati representatiivse väärtusena kolme mõõdiku keskmist. Hüpertensioon määratleti kui süstoolse vererõhu (SBP) väärtus, mis on suurem või võrdne 140 mmHg ja/või diastoolse vererõhu (DBP) väärtus, mis on suurem või võrdne 90 mmHg või kasutate praegu antihüpertensiivseid ravimeid [15]. Diabeet määratleti Ameerika Diabeediassotsiatsiooni kriteeriumide alusel, kui oli täidetud mõni järgmistest tingimustest: 1) Diabeedi diagnoos ise. 2) Diabeedivastaste ravimite kasutamine. 3) Hemoglobiini A1c (HbA1c) tase 6,5% (48 mmol/mol) või sellega võrdne. 4) Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus on suurem või võrdne 126 mg/dl. 5) Juhuslik plasma glükoosisisaldus, mis on suurem või võrdne 200 mg/dl [16]. Jätsime välja tõenäolise 1. tüüpi diabeediga patsiendid (määratletud vanusena<30 years and currently taking insulin as the only anti-diabetic drug).

HbA1c mõõdeti kõrgefektiivse vedelikkromatograafia meetoditega. Glükoosi, kreatiniini, kaltsiumi, fosfori, albumiini ja teiste metaboliitide mõõtmiseks kasutatud laborimeetodeid on üksikasjalikult kirjeldatud mujal [17]. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) arvutati vastavalt kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö (CKD-EPI) võrrandile. Uriini mõõdetud albumiini ja kreatiniini suhte (UACR) põhjal määratleti osalejatel normoalbuminuuria (UACR)<30 mg/g), micro-albuminuria (UACR between 30 and 300 mg/g) or macro-albuminuria (UACR≥300 mg/dL). All respondents were asked if they had taken any pre-scription medications in the past 30 days. If so, they were asked to show the interviewers the containers; when they were not available, participants reported the medication names. All drugs were converted into standard generic drug names, and we categorized them into specific classes of anti-diabetic drugs.

CISTANCHE EXTRACT WITH 25% ECHINACOSIDE AND 9% ACTEOSIDE FOR KIDNEY

s-Klotho mõõtmised

S-Klotho kontsentratsioonide määramine viidi läbi -80 kraadi juures säilitatud külmutatud proovidel, mis võeti vastu ja testiti aastatel 2019–2020. 40–79-aastastelt osalejatelt, kes andsid nõusoleku oma proovide kasutamiseks tulevastes uuringutes, saadaolevaid privaatseid seerumiproove analüüsiti võileiva ELISA testiga (IBL-International, Jaapan) Loode lipiidide ainevahetuse ja diabeedi uurimislaboris. Washingtoni ülikool. Kõik proovianalüüsid viidi läbi kahes korduses ja lõppväärtuse arvutamiseks kasutati kahe väärtuse keskmist vastavalt tootja protokollile; tulemusi kontrolliti, et need vastaksid labori standardiseeritud vastuvõetavuse kriteeriumidele. Analüüsi tundlikkus on väidetavalt 6 pg/ml [18]; seda kasutati mitmes varasemas publikatsioonis ja see näitas mõistlikku korrelatsiooni töömahukamate analüüsimeetoditega, mis kasutasid sünteetilisi antikehi ja immuunsadestamis-immunoblotte. Lisateavet leiate NHANESi veebisaidilt.

Uuringu näidis

Mobiilse eksamikeskuse külastusel osales kokku 16,862 osalejat vanuses 40–79 aastat. Algselt jätsime välja isikud, kellel ei olnud diabeeti või kellel oli tõenäoline 1. tüüpi diabeet (määratletud kui diagnoosimine vanuses<30 years and the use of insulin as the only anti-diabetic therapy), leading to a population of 3659 patients with T2D. Among these, 670 did not have a s-Klotho measurement, leading to a final sample of 2989 patients with T2D and S-Klotho data (Supplementary Fig. 1).

Statistiline analüüs

Kõik analüüsid viidi läbi Stata versiooni 16.{1}} (Stata Corp, College Station, TX) abil, võttes arvesse NHANESi keerukat uuringukujundust. Nagu NCHS soovitas, kasutasime iga analüüsi jaoks sobivat kaalu. Valimikaalusid kasutatakse teatud populatsioonide ülevalimise ja küsitluse mittevastavuse arvestamiseks.

Esmalt uurisime osalejate omadusi s-Klotho keskmise taseme järgi. Need võeti kokku numbrite ja kaalutud proportsioonidena kategooriliste muutujate puhul ning kaalutud keskmistena ± standardviga (SE) pidevate muutujate puhul. eGFR-i puhul teatasime ka osalejate osakaalust igas rühmas kliiniliselt olulistest piirpunktidest madalamal või kõrgemal. Funktsioone võrreldi pidevate muutujate lineaarse regressiooni ja kategooriliste muutujate disainilahendusega kohandatud Rao-Scotti hii-ruuttesti abil.

Viidi läbi mitme muutuja lineaarne regressioonanalüüs, et hinnata erinevate muutujate mõju ringlevatele s-Klotho tasemetele. Glükeemilise kontrolli ja CVD tüsistuste panust hinnati pärast vanuse, soo ja rassi-etnilise kuuluvuse kohandamist. Tundlikkuse analüüsid viidi läbi, korrates analüüsi meestel ja naistel eraldi. Kahepoolne väärtus p<0.05 was considered statistically signifcant

CISTANCHE EXTRACT WITH 25% ECHINACOSIDE AND 9% ACTEOSIDE FOR KIDNEY

Tulemused

Uuritava populatsiooni kliinilised ja biokeemilised tunnused s-Klotho tasemete järgi on toodud tabelis 1. Keskmine (SE) vanus oli 60.0 (0,2) aastat, 46,7% naistest. Keskmine s-Klotho tase oli 805,4 pg/ml (25.–75. protsentiil=646–1020 pg/ml). Keskmine eGFR oli 83,6 ml/min/1,73 m2, 16,4% patsientidest oli eGFR<60 ml/ min/1.73m2 and 25.3% having a UACR>30 mg/g.

Veelgi enam, vähenenud s-Klotho kontsentratsiooniga patsientidel esines kõrgem hüpertensiooni ja kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus, samas kui nii CVD kui ka mikro- ja makroalbuminuuria osas ei tuvastatud statistiliselt olulisi erinevusi. Lõpuks ei tuvastatud olulisi erinevusi glükoosisisaldust langetavate ravimite puhul, välja arvatud insuliin, mida kasutati sagedamini madalama s-Klotho tasemega patsientidel (21.0% vs 16.0%, p{ {9}}.010). Sellegipoolest ei erinenud insuliiniga ravitud patsientide keskmised s-klotho tasemed oluliselt metformiini või sulfonüüluurea derivaatidega ravitud patsientide omadest (818,5 vs 824,4, p=0,763).

Mõju neerufunktsioonile ja glükeemilisele kontrollile

Joonisel 1 on näidatud vähenenud eGFR ja suurenenud UACR suhteline mõju s-Klotho kontsentratsioonile. Me ei tuvastanud UACR-i väärtuste järgi kihistamisel olulist erinevust s-Klotho tasemetes nii vähenenud eGFR-ga kui ka ilma selleta patsientidel. Teisest küljest, võrreldes patsientidega, kellel ei olnud vähenenud eGFR-i, oli nii albuminurse kui ka mittealbuminurse kroonilise neeruhaiguse fenotüübiga patsientidel oluliselt vähenenud s-Klotho tase (p<0.001).

Et hinnata glükeemilise kontrolli panust s-Klotho kontsentratsiooni, kihistasime uuringupopulatsiooni eGFR ja Hba1c taseme alusel, kasutades 7,5% piiri (mis valiti kogu proovi HbA1c keskmise väärtuse lähedaseks). . Nagu on näidatud joonisel 2, olid halvema glükeemilise kontrolliga patsientidel kõrgemad s-Klotho kontsentratsioonid, eriti kui neerufunktsioon oli säilinud. Tundlikkusanalüüsid, mis viidi läbi erinevate HbA1c piirväärtustega ja tehti meestel ja naistel eraldi, kinnitasid neid tulemusi (täiendav tabel 1).

Otsene seos s-klotho ja eGFR-i vahel ilmnes ka siis, kui hinnati NHANES-i osalejaid, kellel ei olnud T2D-d (n =10, 776) (täiendav tabel 2).

S-Klotho kontsentratsioonide sõltumatud ennustajad

Et hinnata glükeemilise kontrolli, neerufunktsiooni ja südame-veresoonkonna haiguste sõltumatut panust s-klotho kontsentratsiooni, teostasime mitme muutujaga lineaarse regressioonianalüüsi, kohandades vanuse, soo, BMI ja rassi-etnilise kuuluvuse. Nagu on näidatud tabelis 2, leiti positiivne ja statistiliselt oluline seos s-Klotho ning suureneva eGFR ja HbA1c taseme vahel (p<0.001 for both). A identify any signifcant relationship between s-Klotho and age, BMI and CVD.

CISTANCHE EXTRACT WITH 25% ECHINACOSIDE AND 9% ACTEOSIDE FOR KIDNEY