Mustri äratundmise retseptorite ja mikrobiota roll neuroloogilistes häiretes 1. osa

Abstraktne

Viimastel aastatel on soolestiku mikrobiota üha enam seotud paljude soolestikuväliste häirete, sealhulgas neurodegeneratiivsete ja neurodegeneratiivsete häirete tekkega.

Hiljutised uuringud on näidanud, et soolestiku mikrobioom mängib tunnetuses olulist rolli. See võib mõjutada mälu ja õppimisvõimet. Enamiku inimeste jaoks võib see olla üllatav mõiste.

Soolestiku mikrobioom on ökosüsteem, mis koosneb erinevatest mikroorganismidest, sealhulgas bakteritest, seentest, viirustest jne. Need mikroorganismid võivad mõjutada meie füüsilist ja vaimset tervist, eritades metaboliite verre ja ajju.

Hiljutised uuringud on näidanud, et soolestiku mikrobioom võib mõjutada inimese käitumist ja kognitiivseid funktsioone. Näiteks võib terve soolestiku mikrofloora parandada ärevust, depressiooni ja meeleolu ebastabiilsust. Lisaks võib see aidata tugevdada mälu ja õppimisvõimet, millest on abi nii õppimisel kui ka tööl.

Meie soolefloora võib mõjutada meie aju erineval viisil, näiteks suurendada hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust, nii et teatud metaboliidid pääsevad läbi aju. See aine võib soodustada neuronite arengut ja sünaptilist moodustumist, samuti närvisüsteemi plastilisust.

Mõned uuringud on samuti leidnud, et soolestiku mikrobiomi paranemine võib vähendada eakate kognitiivse languse riski. Lisaks on soolestiku floora arvukuse suurendamise meetodid väga praktilised ja teostatavad. Toitainete tagasiimendumist soolestikus saame soodustada, muutes oma toitumist ja elustiili ning suurendades probiootikumide tarbimist, millel on positiivne mõju soolestiku mikrobioomi regulatsioonile.

Kokkuvõtteks võib öelda, et õnnelik ja terve soolestiku mikrobioom on võtmetegur aju tervise edendamisel ning õppimise ja mälu parandamisel. Peaksime õppima, kuidas hoida oma soolestikku tervena, et saavutada paremaid tulemusi õppimises ja töös. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatiivseid ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Vaatamata sellele kasvavale seosele puudub meie arusaam nende mõjude taga olevatest täpsetest mehhanismidest. Mustri tuvastamise retseptorid (PRR) on olulised kaasasündinud immuunvalgud, mida ekspresseeritakse paljude rakkude pinnal ja tsütoplasmas, nii immuun- kui ka muul viisil, sealhulgas epiteel-, endoteel- ja neuronaalsed.

PRR-id koosnevad neljast peamisest alamperekonnast: Toll-sarnased retseptorid (TLR), nukleotiide siduvad oligomerisatsioonidomeeni leutsiinirikkaid kordusi sisaldavad retseptorid (NLR), retinoehappega indutseeritavad geeni 1-sarnased retseptorid ja C-tüüpi retseptorid. lektiini retseptorid.

Kommensaalsete bakterite äratundmine PRR-ide poolt on peremees-mikroobide interaktsioonide ja homöostaasi, sealhulgas käitumise säilitamiseks kriitilise tähtsusega.

PRR-ide ekspressioon mitme raku tüüpidel muudab need väga huvitavaks ja uudseks sihtmärgiks peremees-mikrobesignalisatsiooni reguleerimisel, mis võib viia soolestiku-aju signaaliülekandeni. Uued tõendid näitavad, et kaks neljast teadaolevast PRR-i perekonnast (NLR-id ja TLR-id) osalevad soolestiku-aju telje kaudu neurodegeneratiivsete ja neurodegeneratiivsete häirete patogeneesis.

Kokkuvõttes toetab üha rohkem tõendeid nende PRR-ide rolli neuroloogiliste häirete, sealhulgas Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve ja hulgiskleroosi tekkes mikrobiota-soolestiku-aju telje kaudu.

Graafiline kokkuvõte

Mikrobioota-sooleaju (MGB) telg osaleb nii ajuhaiguste, sealhulgas neurodegeneratiivsete ja neurodegeneratiivsete häirete kui ka soolehaiguste, sealhulgas põletikuliste soolehaiguste patogeneesis.

Mustri tuvastamise retseptorid (PRR-id), nagu TLR-id ja NLR-id, on seotud nende keeruliste soole-aju häirete tekkega, osaliselt soolestiku mikrobiota düsbioosi ja immuunvastuse muutustega.

Märksõnad

seedetrakt; mikrobioota; neurodegeneratiivne; mustrituvastuse retseptor.

Sissejuhatus

Arusaam soolestiku mikrobiota tähtsusest ja selle rollist aju füsioloogia reguleerimisel on viimastel aastatel hüppeliselt kasvanud. Inimesed on koduks miljonitele mikroorganismidele, mis asuvad nii kehal (naha pinnal) kui ka keha sees (seedetraktis, ninas ja kopsudes).

Tegelikult, arvestades seda keerulist rolli, peetakse soolestiku mikrobiotat nüüd iseenesest virtuaalseks organiks (Baquero & Nombela, 2012). Mikrobioota koloniseerimine algab sünnist (Davis, 2016), varase vastsündinu mikrobioom on dünaamiline ja seda muudetakse pidevalt lapse arenedes (Zhuang et al. 2019b).

Näiteks on rinnapiimaga toidetavad imikud peremeheks liikidele, mis on seotud rinnapiimas leiduva ternespiima metabolismiga, eelkõige Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Tahke toidu kasutuselevõtul nihkub imiku mikrobioom täiskasvanulikuma koostise poole, suurendades selle mitmekesisust ja keerukust (Ku et al. 2020).

Lisaks on uuringud leidnud, et soolestiku mikrobioota on oluline nii aju (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) kui ka immuunsüsteemi (Schwarzer jt 2019) õigeks arenguks juba varases eas. Seetõttu on kommensaalbakterite äratundmine kaasasündinud immuunsüsteemi poolt kriitilise tähtsusega peremees-mikroobide interaktsioonide ja homöostaasi, sealhulgas käitumise säilitamiseks.

Mustri tuvastamise retseptorid

Mustri tuvastamise retseptorid (PRR-id) on osa kaasasündinud immuunkaitse esimesest reast pärast patoloogilist solvamist. Neid ekspresseeritakse mitmel immuunsüsteemil (leukotsüüdid, makrofaagid jne) ja mitteimmuunrakkudel (epiteelirakud, endoteelirakud ja neuronid) ning nad reageerivad erinevatele bakteriaalsetele ja viiruslikele liganditele, sealhulgas peptidoglükaanile (PGN), lipopolüsahhariidile (LPS). , näiteks kaheahelaline RNA ja CpG DNA.

PRR-id hõlmavad nelja peamist alamperekonda: Toll-like retseptorite (TLR-id), nukleotiidisiduvate oligomerisatsioonidomeenide leutsiinirikkaid kordusi sisaldavad retseptorid (NLR-id), retinoehappega indutseeritavate geenide 1-sarnased retseptorid (RLR) ja C -tüüpi lektiini retseptorid (Walsh et al. 2013).

Vastuseks patoloogilisele solvamisele käivitab kaasasündinud immuunvastuse PRR patogeeniga seotud molekulaarsete mustrite (PAMP) seondumise kaudu, mis omakorda käivitab mitu intratsellulaarset signaalirada, nagu tuumafaktor-κB (NF-κB), interferonregulatoorsed tegurid ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas, mille tulemuseks on tsütokiinide ja kemokiinide tootmine (Fawkner-Corbett et al. 2017).

Selle ülevaate jaoks keskendume TLR-i ja NLR-i perekondadele. Vaatamata pidevale kokkupuutele PAMP-idega seedetrakti luumenis, ei reageeri sooleepiteelirakud (IEC-d) tavaliselt kommensaalsetele bakteritele (Round & Mazmanian, 2009).

See on osaliselt tingitud PRR-i ekspressioonist, mis on piiratud intratsellulaarsete sektsioonidega, või basolateraalsest ekspressioonist IEC-des, mis piirab nende kokkupuudet luminaalsete PAMP-idega. Kommensaalsed bakterid on peremeesorganismile kasulikud (LeBlanc et al. 2017; Hiippala jt 2018; Balakrishnan jt 2019), aidates säilitada immuunseiret.

PRR-id on üliolulised nende soolestiku ja kommensaalse mikrobiota vaheliste homöostaatiliste koostoimete säilitamisel, mis suudavad eristada patogeenseid ja kommensaalseid organisme.

Näiteks võivad bakteriraku seina komponendi PGN erinevad molekulaarsed signatuurid esile kutsuda mitmesuguseid peremeesimmuungeenide mustreid (Bersch et al. 2020). Kommensaalsed bakterid võivad juhtida müeloidse diferentseerumise esmase vastuse valgu 88 (MyD88) signaaliülekannet TLR-stimulatsiooni kaudu, kutsudes esile antimikroobsete peptiidide tootmist Panethi rakkudes, mis piiravad bakterite koloniseerimist soole pinnal, piirates seeläbi põletikueelseid immuunvastuseid (Vaishnava et al. 2011) .

Kuigi ka teised kaasasündinud immuunretseptorid aitavad säilitada tasakaalu peremeesorganismi ja mikrobiota vahel, rõhutavad need uuringud PRR-ide kriitilist rolli selles funktsioonis.

Düsbioosi ehk soolestiku mikrobiota koostise häireid on seostatud paljude haigustega, mitte ainult nendega, mis mõjutavad seedetrakti (nt põletikulised soolehaigused (IBD); Lupp et al. 2007; Kang jt 2010), vaid ka ajuhaigused (nt neurodegeneratiivsed ja neurodegeneratiivsed haigused; Sampson et al. 2016; Hughes jt ​​2018; Sun & Shen, 2018), kopsude (nt astma; Liu jt 2019; Zhuang jt 2019a) ja immuunsüsteemi (nt. reumatoidartriit (Liu et al. 2013) ja hulgiskleroos (MS; Cantarel jt 2015)).

Kuigi jääb ebaselgeks, kas düsbioos on paljudel juhtudel põhjuslik või korrelatiivne, võib selle mõju seedetrakti limaskesta barjääri funktsioonile ja peremees-mikroobide interaktsioonidele häirida immuunsüsteemi homöostaasi ülejäänud kehas.

Järelikult võivad muutunud peremees-mikrobe interaktsioonid ja sellele järgnev GI patofüsioloogia võimaldada kommensaalsel mikrobiotal pääseda ligi ümbritsevale koele, mis võib põhjustada põletikku ja kahjustusi (Garrett et al. 2010).

Siin käsitleme kahe PRR perekonna, NLR ja TLR rolli, mis on seotud neuroloogiliste häirete tekkega ning mikrobiota ja kaasasündinud immuunsüsteemi ristumiskohaga (joonis 1).

Nod-tüüpi retseptorid

NLR-i retseptorite perekonna saab jagada kolme erinevasse alarühma: (1) põletikku tekitavad NLR-id (st NLRP1, NLRP3), (2) positiivsed regulatoorsed NLR-id (st Nod1, Nod2) ja (3) negatiivsed reguleerivad NLR-id (st NLRx1). , NLRC3), millest igaühel on eraldiseisev signaalirada ja allavoolu efekt (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (joonis 2).

NLR-ide põletikku moodustav rühm koosneb NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 ja NLRC5, mis moodustavad mitme valgu kompleksid. Need NLR-valgud multipleksivad näiteks apoptoosiga seotud täpitaolise valgu ja prokaspaasiga-1, et algatada põletikueelset tsütokiini ekspressiooni.

Põletikulised kompleksid, sealhulgas NLRP1 ja NLRP3, on seotud paljude neuroloogiliste häirete tekkega, näiteks on Alzheimeri tõvega (AD) seostatud mitmeid NLRP1 üksikuid nukleotiidpolümorfisme.

Lisaks on NLRP1 mRNA ülesreguleeritud AD-patsientide neuronites (Pontillo et al. 2012). Lisaks on näidatud, et amüloidnaastud stimuleerivad purinergilisi retseptoreid, käivitades põletikulise aktivatsiooni, mis omakorda soodustab AD hilises staadiumis (Tan et al. 2014). ).

Kroonilise ahenemise vigastusest põhjustatud neuropaatilise valu amouse mudelis aktiveeriti NLRP1 põletikuline põletik hipokampuses märkimisväärselt. NLRP1 allavoolu inhibeerimine nõrgendas nendel hiirtel täheldatud depressioonitaolist käitumist (Li et al. 2019).

AD-patsientidel on täheldatud düsbioosi, mis viitab võimalikule edasiste uuringute võimalusele, et täielikult selgitada NLRP1 mehhanisme ja seotust ajus peremeesorganismi mikrobiotaga. Kooskõlas nende leidudega on NLRP3 signaaliülekanne seotud ka suure depressiivse häire tekkega hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje kaudu (Inserra et al. 2018).

Parkinsoni tõvega (PD) patsientidel leiti, et NLRP3 tase on seerumis ülesreguleeritud, mis on korrelatsioonis -sünukleiini tasemega, mis on haiguse raskusastme tunnus (Chatterjee et al. 2020).

Lisaks leiti hiirtel, et -sünukleiinaktiveerib NLRP3 mikrogliia endotsütoosi kaudu (Zhou et al. 2016). NLRP3 põletikukompleksi liikme kaspaas-1 vähendas oluliselt mikrogliia aktivatsiooni, mis näitab NLRP3 põletiku võimalikku rolli PD patogeneesis (Zhou et al. 2016; Gordon et al. 2018).

Kokkuvõttes viitab see sellele, et soole düsbioos võib vallandada NLRP signaaliülekande nii soolestikus kui ka ajus, mis viib aju neurodegeneratsioonini.

Nukleotiide siduvad oligomerisatsioonidomeeni (NOD) valgud on positiivse regulatoorsete NLR-ide perekond, mis tuvastavad paljude bakterite rakuseintes olevaid fragmente, aktiveerides põletikueelseid ja antimikroobseid vastuseid tekitavaid signaaliradu. NLR-i perekonna kaks kõige paremini iseloomustatud liiget on Nod1 ja Nod2.

Nad on oma funktsioonilt ainulaadsed, kuna nad tajuvad bakteriaalset PGN-i peremeestsütosoolis, mitte rakupinnal või endosoomides olevate mikroobsete liganditega. Nod1 ja Nod2 reguleerivad NF-κB transkriptsiooni aktiveerimist retseptoriga interakteeruva seriini/treoniin-valgu kinaasi 2-sõltuva mehhanismi kaudu vastuseks ainulaadsetele PGN fragmentidele, mis põhjustavad põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni (Caruso et al. 2014).

Nod1 ekspresseerub kõikjal paljudes rakutüüpides, peamiselt immuunrakkudes (Uhlen et al. 2015), neuronites, endoteelirakkudes ja paljude elundite epiteelirakkudes (Caruso et al. 2014).

Kuigi Nod2 ekspressioon on veidi piiratum, on seda tuvastatud lümfotsüütides, Panethi rakkudes ja IEC-des (Franchi et al. 2009). Oluline on see, et uuringud on näidanud, et nii Nod1 kui ka Nod2 retseptoreid ekspresseeritakse ka ajus, sealhulgas hipokampuses. mitu rakutüüpi, nagu neuronid, astrotsüüdid ja mikrogliia (Ogura et al. 2003; Arentsen jt 2017), mis viitab sellele, et neil on kesknärvisüsteemis oluline roll.

Nod1 ja Nod2 mängivad olulist rolli reageerimisel spetsiifilistele bakteriaalsetele patogeenidele. Näiteks indutseerib hiire enterokatogeen Citrobacter rodentium IL-17 vastuse Nod1- ja Nod2- sõltuva raja kaudu (Rubino et al. 2013).

Hiired, kellel on Nod1 ja Nod2 puudulikkus, on väga vastuvõtlikud Listeria infektsioonile, kui nad puutuvad esmakordselt kokku LPS-i või E. coliga. Selle uuringu tulemused viitavad sellele, et rakkudele, mis on pidevalt kokku puutunud mikroobsete stiimulitega, näiteks seedetraktis, on madal TLR-i ekspressioon ja need võivad Nod1 ja Nod2 puudumisel muutuda kommensaalsete bakterite suhtes uuesti tundlikuks (Kim et al. 2008).

Mitmed uuringud on näidanud, et patogeensete bakterite äratundmine soolerakkudes, kus puuduvad TLR-id, põhineb Nod1-l (Girardin et al. 2001; Zilbauer jt 2007).

Kuna PGN aktiveerib Nod1 ja Nod2, on need olulised ka guthomeostaasi säilitamisel, käivitades immuunsüsteemi infektsiooni puudumisel, kasutades stiimulina soolestiku mikrobiotat (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Hiirtel, kellel on nii Nod1 kui ka Nod2 (NodDKO) puudujääk, on stressist põhjustatud ärevuselaadne käitumine, kognitiivsed häired ja depressioon (Pusceddu et al. 2019). Hippokampuses ilmnes NodDKO hiirtel vähenenud 5-HT algtasemel ja pärast ägedat stressi.

Eelkõige tuvastati Nod1 ekspressioon IEC-del kui spetsiifiline faktor stressireaktsiooni ja serotonergilise signaaliülekande reguleerimisel, kuid selle efekti täpseid signaalimehhanisme pole veel täielikult välja selgitatud (Pusceddu et al. 2019).

Paljud uuringud on seostanud NLR-perekonda oluliste PRR-idega soolestiku mikrobiota vahendatud neuroloogiliste haiguste arengus. Siiski on nende mõjude toimemehhanismi osas veel palju ebaselge. Arvestades neid leide, on NLR-i perekond, eriti Nod1 ja Nod2, endiselt atraktiivseks sihtmärgiks paljude eelnimetatud neuroloogiliste häirete raviks mõeldud ravimite väljatöötamisel.

Kommensaalsetest soolebakteritest tuletatud PGN võib läbida hematoentsefaalbarjääri kesknärvisüsteemi (KNS), kusjuures PGN-i tase ajus suureneb koos vanusega (Arentsen etal. 2017).

Mitmed PGN-i tundvad molekulid, nagu peptidoglükaani äratundmisvalgu (PGRP) PRR-id ja NLR-id, ekspresseeruvad vastsündinute ajus kõrgelt varases arengujärgus ja on väga vastuvõtlikud soolestiku mikrobiota muutustele (Arentsen et al. 2017).

PGN-i äratundmismolekuli 2 (Pglyrp2) väljatõrjumine kutsub esile käitumuslikke muutusi ja muutusi autismispektri häire riskigeenis c-Met soopõhiselt (Arentsen et al. 2017). Kokkuvõttes toovad need leiud esile PRR-ide uudse rolli käitumise ja kesknärvisüsteemi funktsiooni säilitamisel.

For more information:1950477648nn@gmail.com