Monoklonaalsed antikehad kui neuroloogiline teraapia 2. osa

4.2. Kaudsed või immuunvahendatud tegevused

Konserveeritud erinevused IgG antikehade konstantsetes piirkondades (Fc) eristavad need nelja alamklassi: IgG1, IgG2, IgG3 ja IgG4 [158,159].

Konservatiivsed erinevused viitavad erinevustele individuaalses mälus, mõtlemises, emotsioonides jne. See erinevus võib olla seotud mitmesuguste teguritega, nagu vanus, sugu, kultuur ja hariduslik taust. Nende hulgas on mälus eriti olulised konservatiivsed erinevused.

Konservatiivsete erinevuste ja mälu suhe on üksteist mõjutav. Tugeva konservatiivsusega inimesed pööravad üldiselt rohkem tähelepanu ajaloole, traditsioonidele, reeglitele jne, mis võib aidata neil paremini meeles pidada, sest mälu nõuab tähelepanu detailidele ja kontekstile. Samas on konservatiivsus seotud ka harjumuste säilitamise ja emotsioonide stabiliseerimisega, mis samuti aitab parandada mälu.

Teisest küljest ei pruugi konservatiivsus kaasa tuua suurepärast mälu jõudlust. Mõned väga avatud inimesed on kiire mõtlemisega ja uudishimulikud ning suudavad mitmekülgse mõtlemise ja mitme nurga analüüsi abil teavet sügavamalt mõista ja meelde jätta. Nad on rohkem valmis proovima ja ebaõnnestuma ning vastu võtma väljakutseid. See "avatus" võib tuua rohkem õppimisvõimalusi ja mälukogemust, parandades seeläbi mäluvõimet.

Üldiselt, olenemata konservatiivsuse tugevusest, on mälu parandamiseks oluline oma tugevaid külgi arendada ja oma eeliseid täiel määral ära kasutada. Igapäevaelus saate stimuleerida aju ning parandada mälu ja õppimisvõimet erinevatel viisidel, näiteks palju lugedes, muusikat kuulates ja uusi oskusi õppides. Samas on optimistliku hoiaku säilitamine ka võtmetegur mälu parandamisel, sest emotsioonid on mäluga tihedalt seotud. Ainult olles alati optimistlik, saame saavutada paremaid tulemusi kõigis aspektides. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Mälu võimsuse suurendamiseks klõpsake nuppu Tea

Need Fc piirkonnad on seotud Fe retseptorite (FcyR), komplemendi faktori komponendi 1g (C1q) ja vastsündinute retseptoriga (FcRn) seondumises ning selle tulemusena määravad nad erinevate IgG alamklasside võime vahendada efektorfunktsioone, nagu fagotsütoos, antikehadest sõltuv rakuvahendatud tsütotoksilisus, komplemendi aktiveerimine ning nende poolväärtusaeg ja transplatsentaalse transpordi ja limaskestade kaudu transportimise võime määramine [159] Enamik konjugeerimata antikehi kannab inimese IgG1 Fc, isotüüpi, mis aktiveerib tõhusalt immuunsüsteemi. erinevate immuunrakkude ja -molekulide rakendamine sihtrakkude tapmiseks.

Seega võivad IgGl mAb-d aktiveerida looduslikke tapjarakke (NK) läbi CD16A, indutseerida antikehast sõltuvat tsütotoksilisust (ADCC), seonduda makrofaagidega CD16A, CD32A ja CD64, et soodustada antikehast sõltuvat fagotsütoosi (ADPh) ja aktiveerida komplemendi, mis viib komplemendini. sõltuv tsütotoksilisus (CDC) [158]. Täpsemalt, ADCC käivitamiseks seondub antikeha Fc sidumisdomeen spetsiifilise antigeeniga, mida ekspresseeritakse aa sihtraku pinnal.

Seejärel on antikeha võimeline värvama NK-rakke, et sihtrakku lüüsida [150]. CDC käivitub, kui C1 komplemendi faktor seob IgG1 või IgG3 antikeha-antigeeni kompleksi, mille tulemuseks on komplemendi kaskaadi aktiveerumine, mis kulmineerub C5b-9 membraanirünnakukompleksi (MAC) moodustumisega, mis moodustab sihtmärgis veepoori. rakk, mis viib selle lüüsini [160].

Enamik turustatavaid mAb-sid, nagu alemtuzumab ja rituksimab, kuuluvad IgG1 alamklassi ja on näidatud, et need käivitavad ADCC ja CDC [73, 161]. MAb-de immuunvahendatud toimeviis on skemaatiliselt esitatud joonisel 2.

Teisest küljest on IgG2 ja IgG4 alamklassidel madalam afiinsus Fc retseptori suhtes ja neid eelistatakse tavaliselt antigeeni funktsiooni blokeerimiseks. Täpsemalt, IgG2 alamklass valitakse tavaliselt lahustuvate antigeenide neutraliseerimiseks ilma peremeesorganismi efektormehhanisme esile kutsumata, nagu erenumabi ja fremanezumabi puhul [154, 155].

Sarnaselt esindavad IgG4, nagu natalisumaband-galkanesumab, mAb-de olulist alamklassi, mida tavaliselt valitakse, kui peremeesorganismi efektormehhanismide värbamine ei ole soovitav [55,155,159,162].

Joonis 2. Monoklonaalsete antikehade toimemehhanismid. MAb-d võivad toimida otseste (a, b) või kaudsete mehhanismide (c) kaudu.

Otsesed mehhanismid hõlmavad järgmist: (a) ligandi ja retseptori interaktsioonide blokeerimine, seondudes (i) lahustuva ligandi või retseptoriga või (ii) rakuga seotud ligandi või retseptoriga, mis inhibeerib allavoolu signaaliülekandeid; (b) agonism seondumise kaudu retseptorit, matkides selle loomulikku ligandit, mis viib signaaliradade aktiveerimiseni.

Kaudsed mehhanismid on immuunvahendatud, kuna need hõlmavad teatud tüüpi immuunrakkude ja -molekulide aktiveerimist sihtrakkude tapmiseks (c).

Enamikul mAb-del on inimese IgG1 Fc piirkond, mis võib aktiveerida efektorrakke, nagu looduslikud tapjarakud (NK) rakud, et kutsuda esile antikehast sõltuvat immuunrakkude tsütotoksilisust (ADCC) või makrofaagidest indutseerivat antikehast sõltuvat fagotsütoosi (ADPH) vastastikmõju kaudu FC retseptorid. Lisaks võib mAb-de Fc piirkond aktiveerida komplemendi, mis põhjustab komplemendist sõltuvat tsütotoksilisust (CDC).

4.3. Konjugeeritud mAb-d

Konjugeeritud mAb-d kombineeritakse ravimi või radioaktiivse ainega. Neid mAb-sid kasutatakse praegu onkoloogias nende ainete otse vähirakkudesse viimiseks [163].

Need on spetsiaalselt ette nähtud proliferatsiooni blokeerimise või otsese rakusurma (tavaliselt apoptoosi) esilekutsumiseks ja suudavad toimetada tsütotoksilisi aineid otse sihtrakkudesse ilma normaalseid rakke mõjutamata, vähendades seega kõrvaltoimete võimalust [158].

Ibritumomabtiuksetaan on näide CD20 (B-raku pinnavalgu) vastasest radioaktiivselt märgistatud monoklonaalsest antikehast, mis on konjugeeritud radioaktiivse ütriumiga-90 ja mida kasutatakse inradioimmunoteraapias ja Ado-trastuzumab emtansiini (nimetatakse ka TDM-ks-1), on antikeha, mis sihib HER2 valku, mis on konjugeeritud kemoterapeutilise ravimiga nimega DM1 [164,165].

Kuigi konjugeeritud mAb-del ei ole neuroloogias kliinilist ega eksperimentaalset rakendust, saab neid tulevikus kasutada sihtmärkide hävitamiseks või ravimite suunamiseks konkreetsetesse rakutüüpidesse.

4.4. Bispetsiifilised monoklonaalsed antikehad

Bispetsiifilised mAb-d on spetsiaalselt loodud kahe epitoopi samaaegseks äratundmiseks ja nendega seondumiseks. Nende ainulaadne struktuur annab piiramatu potentsiaali uudsete funktsioonide jaoks.

Kahe erineva sidumissaidi kombineerimine ühes molekulis annab ühendi funktsiooni, mis on piiratud nii ruumis kui ajas, mida ei ole võimalik saavutada kahe erineva sama spetsiifilisusega monoklonaalse antikeha segu manustamisega.

Bispetsiifilised Abs võivad suunata mõjurrakud sihtrakkudesse, soodustada retseptorite sisestamist, toimetada ligandid spetsiifilistesse rakupopulatsioonidesse, blokeerida samaaegselt kaks rada või soodustada ümberlülitamist üle bioloogiliste barjääride [166]. Viimane on eriti oluline neuroloogias, kus verebarjäär (BBB) ​​takistab mAb-de juurdepääsu kesknärvisüsteemile. Bispetsiifiliste antikehade ühte spetsiifilisust saab kasutada selle transportimiseks läbi BBB (nt seondumine transferriini retseptoriga) ja teist spetsiifilisust saab seostuda valgu sihtmärkidega, et blokeerida või soodustada protsessi või hävitada aju kasvajarakke [167].

Praegu turustatakse kahte bispetsiifilist Abs ja paljud teised on väljatöötamisel. Näiteks blinatumomab, mis on näidustatud Philadelphia kromosoomnegatiivse vererõhuga või refraktaarse ägeda lümfoblastse leukeemia korral, seondub samaaegselt T-rakkude CD3 valguga ja sihtmärk-neoplastiliste B-rakkude CD19 valguga.

Seondudes mõlema valguga, viib see T-efektorrakud sihtmärk-neoplastiliste rakkude lähedusse, soodustades nende immuunvahendatud lüüsi [168]. Emitsisumab on veel üks bispetsiifiline Ab, mis on EL-is ja USA-s heaks kiidetud hemofiilia A jaoks, kuna see seondub samaaegselt hüübimisfaktoritega IXa ja X [169].

Paljud teised bispetsiifilised Abs on kliinilises arenduses mitmeks kasutuseks [168]. Nobispetsiifilised Abs on praegu kasutusel neuroloogilises teraapias. Kuid prekliinilised tõendid lubavad neid tulevikus neuroloogias kasutada.

Bispetsiifilise Ab konstrukti kohaletoimetamine apoB LDLR-i siduva domeeniga, et hõlbustada selle ülekandumist läbi BBB ja soodustada alfa-sekretaasi aktiivsust beeta-sekretaasi aktiivsusest, soodustades seega APP-i europrotektiivset lõhustamist alfa-sekretaasi poolt adenoviirusvektori abil, on näidanud positiivset mõju AD hiiremudel [170].

Lisaks andis angiogeense faktori angiopoetiini-2 (Ang-2) ja translokaatorvalgu (TSPO) samaaegne sihtimine bevatsizumabiga ravitud glioblastoomides üleekspresseeritud bispetsiifilise Ab-ga inbevatsizumabiga ravitud rottidel pikema elulemuse tulemuseks. [171].

Lisaks leiti, et glioblastoomi ksenotransplantaatidega hiiremudelis pikendab elulemust ka teine ​​bispetsiifiline Ab, mis on suunatud Ang{0}} ja veresoonte endoteeli kasvufaktor (VEGF), mis viitab sellele, et sobivatele epitoopidele suunatud bispetsiifilised Abs võivad olla neuroonkoloogias kasulikud [172].

5. Annused, manustamisviisid ja farmakokineetika

Mis puudutab annustamist, siis mõnda mAb-d manustatakse fikseeritud annusena, samas kui teisi vastavalt patsiendi kehakaalule. Mab-d vajavad piisava biosaadavuse tagamiseks parenteraalset manustamist.

Enamikul juhtudel manustatakse mAb-sid kas intravenoosselt (nt natalisumab) või subkutaanselt (nt eremumab). Mõnda võib manustada mõlemal viisil (nt rituksimab), samas on teatatud ka intramuskulaarsest manustamisviisist (nt palivisumab).

Intravenoosne manustamine on valitud suurema ja kiirema biosaadavuse ning väiksema immunogeensuse riski tõttu, samas kui subkutaanne manustamine on valitud selleks, et vältida intravenoosset juurdepääsu ja hõlbustada isemanustamist [147,173].

Subkutaanselt manustatud antikehad imenduvad lümfisüsteemi ja nende plasmakontsentratsioon tõuseb aeglaselt mitme päeva jooksul. Tsirkuleerivad mAb-d lahkuvad veresoontest hüdrostaatilise ja osmootse rõhu gradientide kaudu. Nende afiinsus nende spetsiifilisuse epitoobi suhtes määrab nende peetuse sihtkudedes [173]. MAb-de poolestusajad varieeruvad tundidest mitme nädalani [174].

MAb poolväärtusaeg on suures osas määratud humaniseeritud ja inimese immunoglobuliini G (IgG) klassi antikehade konstantse fragmendi (Fc) seondumisega vastsündinute retseptoriga FcRn, mida ekspresseeritakse paljudel täiskasvanud rakutüüpidel [147].

Täpsemalt arvatakse, et kataboolsed rakud võtavad IgG antikehi endasse vedelikufaasi endotsütoosi teel. Kuigi neutraalse pH juures on FcRn-il madal afiinsus IgG suhtes, hapestatakse endosoomi sisaldus, suurendades seega FcRn-i afiinsust IgG suhtes. Seejärel suunatakse FcRn-IgG kompleks uuesti rakupinnale, kus IgG vabaneb neutraalse pH juures [175].

Endosoomi valgud ja antikehad, mis ei ole FcRn-ga seotud, läbivad proteolüüsi. See on päästetee, mis taaskasutab ja kaitseb IgG-sid lagunemise eest, pikendades seega nende poolestusaega, mõjutamata nende funktsiooni.

IgG1, IgG2 ja IgG4 poolväärtusaeg on vahemikus 18 kuni 21 päeva, samas kui teiste võrreldava molekulmassiga valkude poolväärtusaeg on oluliselt lühem. IgG3 mAb-de poolväärtusaeg, millel on madalam afiinsus FcRn on ligikaudu 7 päeva.

Fc-defitsiitsete monoklonaalsete antikehade poolväärtusaeg plasmas on tavaliselt veelgi lühem (nt blinatumomabi puhul in vivo 1,25 ± 0,63 tundi), kuna neil puudub kaitse neonataalse Fc retseptori (FcRn) ja mõnel juhul lagunemise eest. juhtudel on ka molekulmass väiksem kui IgG, mis suurendab veelgi eliminatsiooni neerude kaudu [147,174].

On mõeldav, et mAb internaliseerumine ja FcRn reguleeritud vabanemine võivad mõjutada mAb efektiivsust, kui manustatav annus ei taga, et selle vabast ringlevast fraktsioonist piisab toime avaldamiseks. Sellest tulenevalt kasutatakse FcRn blokaadi terapeutiliselt ära, et vähendada patogeensete autoantikehade aktiivsust (vt rozanoliksisumab, nipokalimab, batoklimab ja efgartigimod lõigus 6.5).

Üks mAb poolväärtusaja pikendamise meetod on polüetüleenglükooli (PEG) ahela kovalentne kinnitamine monokloonse antikeha molekuliga (pegüleerimine), nagu reumatoidartriidi ja Crohni tõve korral kasutatava tsertolisumabpegooli puhul [176].

Bioloogilise aktiivsuse kestus võib oluliselt erineda nende poolestusajast, kuna esimese määrab peamiselt bioloogiliste mõjude kestus (nt aeg, mis on vajalik ammendunud rakupopulatsiooni taastumiseks).

Järelikult sõltub manustamise sagedus mAb-st, selle individuaalsetest omadustest ja ravistrateegiast. Üldjuhul manustatakse mAb-sid kindlate ajavahemike järel, kuigi mõnel juhul võib doseerimissageduse määrata toime kestusega, nagu B-rakkude puhul. ammendumine rituksimabi raviga hulgiskleroosi (MS) ja optilise neuromüeliidi spektrihäirete (NMOSD) korral, kus perifeerse vere CD{0}} populatsiooni võib kasutada B-rakkude taaspopulatsiooni asendusmarkerina [177].

Neuroloogiliste haiguste puhul mAb-de kasutamise märkimisväärne puudus on nende vähene juurdepääs kesknärvisüsteemile. IV infundeeritud mAb-de normaalne aju ja vere IgG kontsentratsiooni suhe on ligikaudu 0,1%.

BBB läbimist võib hõlbustada bispetsiifiliste Ab-de kasutamine, kus üks spetsiifilisus tunneb ära BBB retseptori, mis soodustab transtsütoosi, ja teine ​​spetsiifilisus tuvastab potentsiaalse terapeutilise sihtmärgi, nagu A, tau või kasvajaspetsiifilised sihtmärgid (joonis 3). .

Kõige paremini uuritud retseptorid ajukoe sihtimiseks ja BBB läbimise soodustamiseks on insuliini retseptor (InsR), LDL-ga seotud 1. tüüpi valk (LRP1) ja transferriini retseptor (TfR) [178, 179].

On näidatud, et bispetsiifiliste Abs-ide kasutamine koos BBB süstikufunktsiooniga suurendab IV-infundeeritud mAb-de IgG kontsentratsiooni aju ja vere vahel 2–3%ni [180]. Uuritakse ka teisi meetodeid mAb-de kohaletoimetamise parandamiseks kesknärvisüsteemi sektsiooni [181].

Huvitav on see, et hiljutises topeltpimedas uuringus uuriti rituksimabi intratekaalse ja intravenoosse manustamise mõju platseeboga võrreldes mitmetele B-rakkude vähenemise, põletiku ja neurodegeneratsiooni biomarkeritele progresseeruva MS korral (RIVITALISE uuring; NCT01212094).

Uuring katkestati varakult, kuna vaheanalüüsis olid tserebrospinaalvedeliku (CSF) B-rakud vaid osaliselt ja ajutiselt ammendunud ning aksonite kahjustuse markerina kasutatud neurofilamentide kerge ahela tase ei muutunud.

Uuringus tuvastati intratekaalselt manustatud rituksimabi efektiivsuse vähenemise peamised tegurid lüütiliste komplemendi faktorite madal CSF-i tase ja tsütotoksiliste CD56dim NK-rakkude vähesus [74].

6. Näidustused neuroloogias

6.1. Sclerosis multiplex

MAb-d on teinud revolutsiooni nii sclerosis multiplex’i (MS) retsidiveeruvate kui ka progresseeruvate vormide ravis.

Praegu heakskiidetud mAb-d on näidanud oma efektiivsust kõigi randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) faasi kaudu ja neid kasutatakse peamiselt haiguse väga aktiivsetes vormides, kus nende kasulikkus kaalub üles kaasnevad riskid. Infliksimabi, tuumori nekroosifaktor-alfa (TNF-a) vastast kimäärset IgG1 monoklonaalset antikeha, testiti faasikatses, kuid uuring tuli enneaegselt lõpetada, kuna infliksimabi ravi ajal tekkis suurenenud retsidiivide aktiivsus 182.

Esimene FDA heakskiidetud mAb on natalisumab, humaniseeritud antikeha, mis on suunatud x4 1 integriini (CD49d) vastu. Molekul, mida ekspresseeritakse lümfotsüütide ja monotsüütide pinnal ning mis interakteerub aju endoteeli VLA-ga-4, et vahendada nende sisenemist kesknärvisüsteemi parenhüüm.

Natalisumab on olnud translatsiooniuuringutes väga edukas, kuna tõestas, et see vähendab oluliselt retsidiivide esinemissagedust, puude progresseerumist ja magnetkresonantstomograafia tõendeid haiguse aktiivsuse kohta [57,178].

Natalisumabi kasutatakse praegu teise valiku ravimina väga aktiivsete või kiiresti arenevate raskete ägenemiste ja remissioonide (RRlS) ravis, millel on suurepärane üldine pikaajaline riski-kasu suhe [58.

Tsütokiini sihtmärkide kohta uuriti kanakinumabi, inimese IgG1 mAb, mis on suunatud Il-12ja 23, uuriti RRMS-i II faasi uuringus. Kuigi kanakinumab vähendas oluliselt aastapõhist retsidiivide määra ja mitmeid gadoliiniumi võimendavaid kahjustusi aju MRI-s, ei peetud selle efektiivsust edasiseks arendamiseks rahuldavaks, võrreldes teiste ainetega [183].

Ustekinumab on teine ​​inimese IgG1 mAb, mis on suunatud Il-12 ja 23, mida testiti II faasi uuringus RR-MS patsientidel. Ustekinumabi subkutaansed süstid ei näidanud mingit mõju gadoliiniumi võimendavate kahjustuste kumulatiivsele arvule ja uuring lõpetati enneaegselt.

Ustekinimabi madalaid kontsentratsioone, mis läbivad hematoentsefaalbarjääri ja selle manustamist etapis, mida võib pidada Th17 autoimmuunreaktsiooni mobiliseerimise otsustavast etapist möödas, peeti selle ebaõnnestumise võimalikeks põhjusteks [184].

Alemtuzumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on selektiivselt suunatud CD52-le. Mõne minuti jooksul pärast infusiooni kahandab see T- ja B-rakud antikehast sõltuva rakuvahendatud tsütolüüsi (ADCC) ja komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) kaudu, millele järgneb aeglane taaspopulatsioon vereloome prekursorrakkudest mitme kuu jooksul, millel on selge ajaline muster [161].

Alemtusumab oli esimene monoklonaalne antikeha, mis tõestas oma efektiivsust aktiivse võrdlusaine (interferoon{0}}a) vastu II faasi uuringus [10] ja kahes III faasi uuringus [11,12] kliiniliste ja MRI tulemuste kohta.

See on näidustatud MS-i ägenevate vormide korral patsientidel, kellel on FDA [13] kohaselt ebapiisav ravivastus kahele või enamale haigust modifitseerivale ravile (DMT) või väga aktiivse retsidiveeruva MS-i korral, hoolimata ravist vähemalt ühe DMT-ga või kui haigus süveneb kiiresti (EMA) [185]. Rituksimab on kimäärne anti-CD 20 antigeeni mAb, mis oli algselt litsentseeritud B-rakuliste mitte-Hodgkini lümfoomide jaoks, mis on resistentsed muude keemiaravi režiimide suhtes [4].

CD20 on 297 aamembraaniga seotud fosfoproteiin, mis esineb kõikidel B-rakkudel, sealhulgas pre-B-rakkudel, ebaküpsetel B-rakkudel, küpsetel B-rakkudel, mälu-B-rakkudel ja väikesel osal T-rakkudest, kuid mitte tüvirakke, pro-B-rakke ja plasmarakud [4].

Rituksimab kahandab tsirkuleerivaid B-rakke, kuid mitte B-rakke luuüdis või lümfisõlmedes [4], soodustades B-rakkude lüüsi antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (ADCC), komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDD) ning makrofaagide ja neutrofiilide fagotsütoosi kaudu [73].

II faasi topeltpime uuring, milles osales 104 RR-MS-ga patsienti, kellele määrati kas rituksimabi või platseebot, näitas, et rituksimabi saanud patsientidel esines oluliselt vähem gadoliiniumisisaldust võimendavaid kahjustusi MRT-s ja patsientide osakaal rituksimabi rühmas, kellel esines vähemalt üks retsidiiv, vähenes oluliselt 24. nädalal (14,5% vs. 34,3% platseeborühmas, p=0.02) ja 48. nädalal (20,3% vs. 40,0%, p {{16). }}.04) [75].

Siiski ei ole rituksimabiga SM patsientidel seni randomiseeritud kontrollitud III faasi uuringut läbi viidud. Lisaks oli rituksimab esimene CD{0}}kahandav ravi, mida uuriti ka II/III faasi uuringus primaarse progresseeruva MS (PPMS) patsientidel [76].

Rituksimab ei vastanud määratletud esmastele tulemusnäitajatele, kuid see uuring avas tee okrelizumabi uurimiseks selles haiguse staadiumis, kuna see andis väärtuslikke vihjeid selle efektiivsuse kohta progresseeruva haiguse korral [186].

Sellegipoolest määratakse rituksimabi laialdaselt ettekirjutuseväliselt, eriti Rootsis, kus kuni 53% SM-i patsientidest võib kasutada rituksimabi [77]. Ocrelizumab on humaniseeritud mAb, mille FDA kiitis 2017. aastal heaks ägenevate või primaarsete progresseeruvate haigusvormidega patsientide raviks. hulgiskleroos.

See on suunatud B-rakkudel olevale CD20 antigeenile ja on ainus intravenoosne CD20-vastane antikeha, mis on osutunud ohutuks ja tõhusaks kahes randomiseeritud kontrollitud III faasi kaksikuuringus, kus seda võrreldi subkutaanse interferooni beeta-1a annusega 44. µg kolm korda nädalas 96 nädala jooksul.

Okrelizumabiga ravitud rühmas täheldati aastapõhise retsidiivide esinemissageduse statistiliselt olulist vähenemist 46% võrra 1. uuringus ja 47% võrra 2. uuringus võrreldes beeta-interferooni -1rühmaga.

Patsientide protsent, kellel oli kinnitatud puude progresseerumine 12. ja 24. nädalal, oli okrelizumabi puhul oluliselt madalam ning gadoliiniumi võimendavate kahjustuste keskmine arv T1-kaalutud magnetresonantsskaneeringus oli okrelizumabi puhul 94% väiksem 1. uuringus ja 95% väiksem uuringus 2, võrreldes raviga interferoonbeeta-1a [68].

Okrelizumab on esimene heakskiidetud primaarse progresseeruva SM ravimeetod, kuna see on näidanud kasu mitmete efektiivsusnäitajate osas, sealhulgas oluliselt väiksem patsientide protsent, kellel on kinnitatud puude progresseerumine 12. ja 24. nädalal ning oluliselt väiksem aju mahu vähenemise protsent III faasi topeltpimedas platseebouuringus. -kontrollitud uuring [69]. FDA kiitis ofatumumabi MS-i jaoks heaks 2020. aastal.

See on veel üks anti-CD20 mAb, B-rakke kahandav DMT MS jaoks. See on tõestanud oma efektiivsust ja ohutust kahe 3. faasi topeltpimeuuringuga (ASCLEPIOS I ja II), milles seda võrreldi teriflunomiidiga [72].

Ofatumumabi saanud patsientidel esines mõlemas uuringus oluliselt madalam aastane retsidiivide määr ning 3 ja 6 kuu möödudes kinnitatud puude halvenemise patsientide protsent oli samuti oluliselt väiksem ofatumumabi kasutamisel kui teriflunomiidil [72].

Ofatumumabil on oluline eelis, kuna see on esimene isemanustatav B-rakkudele suunatud DMT MS-s, mida manustatakse autoinjektorpliiatsi kaudu, võimaldades patsientidel ise ravi kodus manustada, vältides infusioonikeskuse külastamist, mis on praeguse COVID-i ajal eriti oluline eelis. {2}} pandeemia [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com