Defensiinide roll kasvajabioloogias 2. osa

3. Kasvaja mikrokeskkonnas olulised immuunsüsteemiga seotud funktsioonid

Kasvaja mikrokeskkonnast ülevaate saamine on ülioluline, et parandada arusaamist vähi ja immuunsüsteemi vastastikmõjudest ning immuunteraapia mõjudest. Alustuseks on a-defensiinidel kemotaktilised omadused (joonis 3). A-defensiinidel HNP-1to 3 on kemotaktiline toime CD4 pluss /CD45RA pluss naiivsetele ja CD8 pluss T-rakkudele, monotsüütide ebaküpsetele dendriitrakkudele (pildid) ja nuumrakkudele (53-581). T kemoatraktsioon HNP-de rakke ja imDC-sid saab pärssida läkaköhatoksiiniga, mis viitab sellele, et seda vahendab Gxi valguga seotud retseptor (57]). 3-Defensiinid tõmbavad kemoattraktiivseid ka immuunrakkude alamrühmi (joonis 3). hBD-1 kuni 3 suutsid ligi meelitada CC kemokiini retseptoriga 6 (CCR6) transfekteeritud rakke, mis viitab sellele, et hBD-1 [59-611 võib värvata Th-rakke, Treg-i, imDC-sid ja neutrofiile. Immunoglobuliinide liitmine hBD-2 ja hBD-3 valgud interakteeruvad ka CC kemokiini retseptoriga 2 (CCR2) ja võivad meelitada CCR2 ja perifeerse vere mononukleaarseid rakke (PBMC) (621.

Huvitav on see, et CCR2 ja CCR6 on olulised retseptorid antigeeni esitlevate rakkude värbamisel põletikulistesse kudedesse, näiteks kasvajatesse (63Sünteetiline ja nahast pärinev hBD-2 tõmbas inimese perifeerse vere T mälu alamhulga (CD4 pluss /CD45RO plus ) rakud ja CD34 pluss eellasrakkudest pärinevad DC-d [59]. Lisaks meelitas hBD{11}} nuumrakke G-valgu fosfolipaasi C (PLC) vahendatud viisil (64. Nii hBD-3 kui ka 4 indutseerisid monotsüüdid, kuid mitte neutrofiilid ega eosinofiilid (65 661. Huvitaval kombel juhtub see mõlema peptiidi puhul ilma rakusisese Ca' pluss mobilisatsioonita.

Kasvaja mikrokeskkond viitab erilisele ja keerulisele keskkonnale, mis hõlmab kasvajarakke, ümbritsevaid rakke, veresooni ja rakuvälist maatriksit. Kasvajarakud ja neid ümbritsevad rakud ja molekulid võivad interakteeruda, moodustades kasvaja kasvu ja levikut toetava mikrokeskkonna.

Kasvaja mikrokeskkonnal on oluline roll kasvajate tekkes ja ravis. Viimaste aastate uuringud on näidanud, et kasvaja mikrokeskkonnas on mitmesuguseid immuunrakke, sealhulgas T-lümfotsüüdid, B-lümfotsüüdid, looduslikud tapjarakud ja dendriitrakud, mis osalevad kasvaja immuunvastuse protsessis.

Kuid kasvajarakud ja muud immunosupressiivsed rakud, nagu MDSC-d ja M2-makrofaagid, võivad põhjustada immuuntolerantsust selliste mehhanismide kaudu nagu immunosupressiivsete molekulide sekretsioon ja lümfotsüütide funktsiooni pärssimine, vältides seeläbi immuunsüsteemi rünnakut. Seetõttu on kasvaja mikrokeskkonnal suur mõju kasvaja immunoteraapia edule.

Praegu on kasvaja immunoteraapia muutunud oluliseks vahendiks kasvajate ravimisel, nagu CTLA-4, PD-1, PD-L ja teised immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorid on kliinilises praktikas laialdaselt kasutusel. Inhibeerides rakkudes immunosupressiivseid molekule ja inhibeerivaid tegureid, suurendades immuunrakkude funktsiooni ja soodustades kasvajavastast immuunvastust, et saavutada kasvajate ravi eesmärk. Seetõttu võib kasvaja mikrokeskkonna regulatsiooni põhjalik mõistmine immuunsüsteemile ja selle seos kasvaja arenguga anda uusi ideid ja suundi kasvaja immuunteraapia uurimis- ja arendustegevuseks. Sellest näeme immuunsuse parandamise tähtsust. Cistanche parandab oluliselt immuunsust. Lihas sisalduvad polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust, parandada immuunrakkude stressivõimet ja tugevdada immuunrakkude immuunsust. Bakteritsiidne toime.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisand

Defensiinid ei suuda mitte ainult immuunrakke meelitada, vaid avaldavad ka otsest aktiveerivat toimet (joonis 4). HNP-d käivitavad nuumrakkude degranulatsiooni, põhjustades histamiini vabanemise koos mitmesuguste tsütokiinide ja kemokiinidega [67]. Nuumrakkudest vabanevate mediaatorite suur spekter võib värvata DC-sid, eosinofiile ja neutrofiile, suurendades samal ajal endoteeli läbilaskvust [68, 69]. Lisaks kemoattraktiivsetele monotsüütidele suurendavad HNP-d ka monotsüütide ja endoteeli interaktsioone, hõlbustades nende ekstravasatsiooni ja koesse sissevoolu [70].

Monotsüütide oksüdatiivne purunemine suureneb ka HNP-de olemasolul. Hingamisteede epiteelirakkude töötlemine HNP-1-3-ga suurendas CXCL8 ja CXCL5 ekspressiooni ja vabanemist [71,72] ning on teada, et mõlemad CXC-kemokiinid tõmbavad neutrofiile kemotraktiivseks [73,74]. Plasmatsütoidsetes DC-des (pDC-des) on teatatud, et HNP-1 indutseerib põletikueelseid I tüüpi interferoone (IFN-id) ja IL-6 koos tõhustatud TLR9 aktivatsiooniga [75,76]. I tüüpi IFN-idel on oluline ülesanne (vähi) immuunseires, DC küpsemise suurendamises, DC-CD8 pluss T-rakkude ristpraimimises, T-rakkude tsütotoksilisuses, looduslike tapjarakkude (NK) tsütotoksilisuses, makrofaagide põletikus ja muus [77]. Lisaks võib HNP-1 LPS-ga praimitud makrofaagides soodustada püroptoosi ja suurendada IL-1 vabanemist põletikulise aktivatsiooni kaudu P2X7 retseptori kaudu [78]. Teatati, et HNP-1 suurendab oksüdatiivset stressi ja autofagiaga seotud geene ning selle tõhustatud endotsütoosiga saab töödelda ja esitada rohkem antigeene [79]. P2Y6 retseptori signaaliraja kaudu pärsib HNP{30}} neutrofiilide apoptoosi, pikendades nende eluiga [80]. HD-5 ja HNP-1-ga kokkupuutel muutsid Jurkat T-rakud raku kuju ja aktiini tsütoskeleti ümberkorraldamist.

Mõlemad peptiidid suurendasid ka rakkude adhesiooni fibronektiiniga ja järelikult säilitasid HD-5 või HNP-1-ga töödeldud Caco-2 rakud oluliselt rohkem T-rakke kui töötlemata rakud [81]. Näidati, et mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakkudest ja perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest koosnevad kaaskultuurid toodavad rohkem IFN-d, kui lisati HNP-1 [82]. Kuna IFN- on oluline aktiveeriv immuunmediaator, võib selle suurenemine kasvaja mikrokeskkonnas mängida olulist rolli vähi immuunsuses. IFN- on seotud T-rakkude ja NK-rakkude migratsiooniga, funktsiooni kadumise ja Treg-rakkude supressiooniga, NK-rakkude küpsemisega ning antigeeni esitlevate rakkude praimimise ja antigeeni esitlemise suurenemisega [83].

Immuunrakkude suurenenud sissevool, antigeeni esitluse suurenemine ja surevate kasvajarakkude tõttu suurem antigeeni vabanemine võib eeldatavasti põhjustada tugevama kasvajavastase immuunsuse. Seega suurendavad inimese defensiinid nii otseselt kui ka kaudselt immuunaktiivsust seal, kus nad ekspresseeruvad või vabanevad, sealhulgas kasvaja mikrokeskkonnas.

Teine huvitav interaktsioon, mis võib olla oluline kasvaja mikrokeskkonnas, on defensiinide ja komplemendi tegurite vaheline interaktsioon, kuigi on välja pakutud vastuolulisi interaktsioonimudeleid. Esiteks on teatatud HNP-1 seondumisest aktiveeritud komplemendi faktori 1 (C1) ja C1 inhibiitori (C1i) kompleksidega. C1 esmane inaktiveerimine C1i poolt on vajalik, kuna C1i muudab tõenäoliselt C1 konformatsiooni, et võimaldada defensiini sidumist. Need C1-C1i kompleksid võivad siduda ja puhastada defensiine nende füsioloogilises kontsentratsioonis inimese plasmas, stimuleerides HNP-C1-C1i komplekside omastamist rakus, toimides seega defensiini taaskasutusmeetodina. See omastamine võib ära hoida ümbritseva koe soovimatut tsütotoksilist kahjustust [84].

Hilisemas aruandes kirjeldati aga, et HNP{0}} seondub spetsiifiliselt C1q kollageenitaoliste vartega, inhibeerides selle hemolüütilist aktiivsust. Viimases aruandes vaidlustatakse omastamise ja taaskasutuse hüpotees ja väidetakse, et HNP-1 toimib defensiini vabastavate neutrofiilide mikrokeskkonnas komplemendi inhibiitorina [85]. Teise võimalusena, kui HNP-1 kuni 3 oli plaadile fikseeritud, võib C1q seonduda, käivitades klassikalise komplemendi raja ja pannes C4b seonduma plaadiga [86]. Täiendavad uuringud ELISA-põhises süsteemis väitsid, et HNP-1 lahuses seob nii mannoosi siduva lektiini (MBL) kui ka C1q. Neid tulemusi tõlgendati nii klassikalise kui ka lektiini raja pärssimisena [87].
Seega näib, et pinnaga seotud või vedela faasi HNP-1 toimimisviis on erinev. Pinnaga seotud HNP-1 võib toimida opsoniinina, sidudes ja aktiveerides komplemendi, samas kui vedelfaasi HNP-1 võib adsorbeerida seerumivalkude, näiteks C1-C1i komplekside poolt, või toimida komplemendi inhibiitorina [84–87]. HNP-1 ei ole ainus defensiin, mis seob C1q-d, kuna hiljuti kirjeldati, et hBD-2 pärsib klassikalist komplemendi rada, seondudes tugevalt C1q-ga, kaitstes põletikulist kudet komplemendisüsteemi kontrollimatu aktiveerimise eest [88 ]. Kuid hBD-2 ei mõjutanud alternatiivset rada. Defensiinide ja komplemendi tegurite koostoime vajab põhjalikumat uurimist. Kui defensiinid aktiveeriksid komplemendi süsteemi, põhjustaks see rohkem põletikku koes, kus need vabanevad, põhjustades rohkem koekahjustusi ja võimalikku antigeeni vabanemist kasvajarakkudest. Kui aga defensiinid pärsivad komplemendi süsteemi, võib see olla viis kudede kaitsmiseks, kuid see tähendab, et kasvajarakud võivad samuti sellest kaitsest kasu saada.

-defensiinidel on lai valik mõjusid ka (immuun)rakkudele (joonis 5). Lisaks migratsiooni esilekutsumisele võib hBD-2 käivitada ka histamiini vabanemise, intratsellulaarse Ca2 ja mobilisatsiooni ning tsüklooksügenaasi-1 vahendatud prostaglandiin D2 tootmise nuumrakkude poolt [89]. Läkaköhatoksiin võib neid toimeid kaotada, mis viitab sellele, et hBD-2 vahendab neid mõjusid G i-sõltuval viisil [89]. Šveitsi albiinohiirtelt kogutud makrofaagidel ja rinnavähirakkudel põhinevas kasvajamudelis suurendas makrofaagide ravi hBD-2 põletikuliste tsütokiinide (IFN-, interleukiin 1 (IL-1) ja kasvaja nekroosi. faktor (TNF-)) ja kemokiinid (CXCL1, CXCL5 ja CCL5). hBD{18}}stimuleeritud makrofaagide ja kasvajarakkude kaaskultuurides tuvastati suurem osa surnud kasvajarakke võrreldes stimuleerimata makrofaagidega kaaskultuuridega [90]. Kui hBD-3 lisati inimese hingamisteede silelihasrakkudele, mõõdeti kultuuri supernatandis põletikueelse kemokiini CXCL8 olulist suurenemist. Seda ei nähtud hBD{23}} lisamisel. Lisaks vahendas CXCL8 tootmist CCR6 ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi 1/2 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-terminaalse kinaasi mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (JNK MAPK) ja tuumafaktori kaudu. -κB (NF-κB) signaalirajad.

Veelgi enam, hBD-3 indutseeris samaaegselt hingamisteede silelihasrakkude apoptoosi, mida vastastikku reguleerivad mitokondriaalsed reaktiivsed hapniku liigid [91]. Samuti teatati, et hBD-3 toimib antigeeni esitlevate rakkude Toll-like retseptorite (TLR) TLR1 ja TLR2 suhtes, aktiveerides NF-κB rada monotsüütides ja küpsetes DC-des, suurendades lõpuks põletikuliste vahendajate geeniekspressiooni [92 ]. Hiire Flt-3-indutseeritud dendriitrakkudes ja inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes võib hBD-3 samuti selgelt suhelda TLR9-ga, et tugevdada vastust bakteri DNA-le [93]. Inimese Langerhansi rakulaadsete DC-dega (LC-DC) mudelis on näidatud, et hBD-3 indutseeris nendes LC-DC-des küpsemise, suurendas CCR7 ekspressiooni ja T-abistaja tüüpi 1 (Th1) kallutamise funktsiooni. Lisaks indutseeris hBD{20}}stimuleeritud LC-DC-d proliferatsiooni ja IFN-i vabanemist naiivsete inimese T-rakkude poolt. Sarnaseid toimeid täheldati inimese nahaeksplantaatidest pärinevate primaarsete migreeruvate DC-de puhul, mis kinnitab hüpoteesi, et hBD-3 aitab kaasa kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse integreerumisele endogeense adjuvandina [94].

4. Immuunsust stimuleeriva toime tõestus (loom)mudelites

Mitmed uuringud kinnitavad, et HNP-d on hiiremudelites tugevad immunoadjuvandid. Nende defensiinide ninasisene manustamine koos ovalbumiiniga (OVA) suurendas süsteemseid immunoglobuliini G (IgG) vastuseid CD4 pluss Th1- ja Th2- tüüpi tsütokiinide ning B- ja T-rakkude interaktsioonide soodustamise kaudu [95]. Teises uuringus reguleeris HNP-de intraperitoneaalne kaasinjektsioon hiirtele antigeenispetsiifilise Ig tootmist, kinnitades, et neutrofiilide poolt vabastatud defensiinid võivad kaasa aidata nii kaasasündinud kui ka adaptiivsetele immuunvastustele [96]. Väljakujunenud CT26 käärsoolevähi ja 4T1 rinnavähi hiirte mudelites põhjustas HNP -1 sekreteeritava vormi intratumoraalne ekspressioon imDC-dele kemotaktilist ja aktiveerivat toimet, millega kaasnes märkimisväärne kasvaja kasvu pärssimine, suurenenud CTL infiltratsioon ja spetsiifilise humoraalse immuunsüsteemi suurenemine. vastused [97]. HNP-2 manustamine siirdatud inimese papilloomiviirus-positiivsetele (HPV pluss) keratinotsüütidele, mis moodustasid hiirtel neoplastilised kahjustused, taastas vähi arengus sageli täheldatud immuunsüsteemi muutused, värbades kasvajasse intravenoosselt süstitud inimese DC-sid [98].

Lisaks võib DNA immuniseerimine hBD{0}} sisaldavate liitkonstruktsioonidega kutsuda hiirtel esile tugeva humoraalse immuunvastuse muidu mitteimmunogeense lümfoomi antigeeni vastu, mille tulemuseks on edukas kaitsev ja terapeutiline kasvajavastane immuunsus [62]. Kui HNP-sid või hBD-sid manustati intranasaalselt koos OVA-ga C57BL/6 hiirtele, kutsusid HNP-1 ja hBD-2 esile oluliselt kõrgema OVA-spetsiifilise IgG, madalama IgM ja madalama IFN-, samas kui HNP{{11 }} kutsus esile madala IgG ja kõrgema IgM ning hBD-1 indutseeris kõrgema IgG, kõrgema IgM ja kõrgema IL-10 [99]. HBD{15}} subkutaanne manustamine hiirtele näitas head taluvust ja hBD-2 sisenes kiiresti vereringesse, võimaldades süsteemseid toimeid, kui selle meetodi abil ravi muutub kunagi valikuvõimaluseks [100].

Neid defensiinide immuunsüsteemi aktiveerivaid või kasvajavastaseid toimeid ei täheldata ainult hiirtel. Näiteks Drosophilas, kui defensiini geen (def) eemaldati mõlemast alleelist CRISPR/Cas9 abil, ei pidurdatud koera kasvaja kasvu ja täheldati vähem kasvajarakkude surma. Seda puuviljakärbse defensiini ekspresseeritakse tavaliselt immuunkudedes ning näis, et see eristab terveid ja kasvajarakke fosfatidüülseriini ebanormaalse ekspressiooni järgi kasvajarakkudes, mis kinnitab eelnevalt mainitud teooriat. Selle fosfatidüülseriini ekspositsiooni jaoks kasvajarakkudel oli vajalik TNF-faktori homoloog Eiger, mis võimaldas defensiinil ära tunda [101]. Yang et al. oletasid, et defensiinid võivad pärast mikroobide tapmist seostuda antigeensete mikroobide membraanidega, moodustades defensiini-antigeeni komplekse. Selliseid komplekse võivad seejärel sisestada imDC-d, võib-olla defensiini retseptori vahendatud viisil, parandades nende rakkude antigeeni esitlust. Seda arvestades võiks selliseid komplekse luua ka teiste (kasvajaga seotud) antigeenidega, millel on positiivne mõju kasvajate üldisele immunogeensusele [102]. Lisaks on teatatud, et -defensiinid inhibeerivad angiogeneesi, näiteks võrkkesta patoloogilises neovaskularisatsioonis ja erinevates angiogeneesi testides, nagu võrsete moodustumise test ja kana koorioallantoisi membraani (CAM) test [103, 104].

5. Defensiinide ekspressioon vähis

Kui vaadelda üldisemalt defensiinide ekspressiooni vähis, näib, et nii defensiinide kui ka defensiinide ekspressioonid on normaalsetes ja kasvajakudedes erinevad. Rohkem kui 10 000 patsiendi koopiate arvu profiilide integreeritud analüüsid 31 vähi genoomi atlase põhjal kinnitavad seost interferooni (IFN) aktiivsuse, defensiini geenide ja immunoteraapia resistentsuse vahel. I tüüpi IFN ja - ja -defensiini geenid kustutati homosügootselt peaaegu 20 kõrge sagedusega vähitüübis ning IFN-ide homosügootne deletsioon oli seotud teatud vähitüüpide märkimisväärselt lühenenud üldise ja haigusvaba elulemusajaga. Eriti pakkus huvi IFN-ide (HDI) ja defensiinide (HDD) homosügootse deletsiooni suhe, kuna kõige levinumate vähitüüpide puhul olid HDI/HDD suhted märkimisväärselt kõrgemad kui haruldaste vähitüüpide puhul, mis viitab sellele, et HDI/HDD on molekulaarne. mehhanism, mis osaleb nende vähivormide kantserogeneesis. See HDI / HDD suhe oli kõrgeim aju madalama astme glioomi, glioblastoomi, pankrease adenokartsinoomi ja mesotelioomi korral.

Seevastu kõrge HDD / HDI suhtega vähid on eesnäärme adenokartsinoom, käärsoole adenokartsinoom, pärasoole adenokartsinoom, maksa hepatotsellulaarne kartsinoom ja uriini kartsinoom. Nende kahe rühma vahele jäävad vähkkasvajad, mille HDI ja HDD kogus on võrdsem, ja nende hulka kuuluvad põie uroteeli kartsinoom, kopsu adenokartsinoom, kopsu lamerakk-kartsinoom, rinnanäärme invasiivne kartsinoom, munasarja seroosne tsüstadenokartsinoom, pea ja kaela lamerakk-kartsinoom, naha melanoom , söögitoru kartsinoom, sarkoom ja mao adenokartsinoom [105]. Geeniekspressiooni analüüsid näitasid IFN-i ja defensiini geenide homosügootse deletsiooni korral onkogeensete ja rakutsükli radade aktiveerumise ja immuunvastuse radadega seotud geenide allasurumise märke, mis viitab defensiinide teatud kasvajat pärssivale toimele, mis deletsiooni toimumisel elimineeritakse. [105]. See immuunsüsteemi stimuleeriv toime varieerub defensiini perekondades ( ja ), kuid erinevusi on näha ka perekondades.

Kuna HNP-1 3-ni on suurenenud paljude kasvajatüüpide korral (kopsu-, suu lamerakk-, palju epidermoid-, põie-, neeru-, kolorektaal-, rinna-, pea- ja kaelavähk) [106], on huvitav seda lahti harutada. nende immunoloogilisi funktsioone neis keskkondades. Mitte-väikerakk-kopsuvähiga patsientide ravieelses kasvaja biopsias näitas massispektromeetria pildistamine, et HNP-1 kuni 3 võib omada rolli täiendavate potentsiaalsete biomarkeritena PD-(L)1-vastase immunoteraapia vastuse jaoks, kuna lisatakse need biomarkerid ennustasid ravivastust paremini kui PD-L1 ekspressioon üksi [82].

Kuid ka muud -defensiinid on vähi puhul olulised. Inimese maovähi korral oli defensiin 5 (DEFA5) ekspressioonitase drastiliselt alla reguleeritud. Kui DEFA5 uuesti üleekspresseeriti maovähi rakuliinides, vähendas see tugevalt rakkude proliferatsiooni ja võimet moodustada kolooniaid. Seda kasvaja kasvu pärssimist võib kinnitada in vivo kasvajamudelis karvutute hiirtega. Mehaaniliselt seondus DEFA5 otseselt BMI1-ga, vähendades selle seondumist CDKN2a lookuses, seejärel reguleerides üles kahe tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitori p16 ja p19 ekspressiooni [107]. Vastupidiselt sellele on DEFA5 ja DEFA6 ekspressioon kolorektaalse vähi korral tervete kudedega võrreldes oluliselt suurenenud. Lisaks võib DEFA5 olla seotud kolorektaalse vähi parema prognoosiga, samas kui DEFA6 võib olla seotud halvema prognoosiga. DEFA6 ekspressioon näib samuti olevat oluliselt suurenenud adenoomis võrreldes normaalse limaskestaga ja veidi suurenenud kartsinoomi korral. Vaja on rohkem andmeid, kuid DEFA5 ja DEFA6 näib olevat paljulubav spetsiifilisuse ja tundlikkusega kolorektaalse vähi prognoosi ennustamiseks [108].
Defensiinide puhul näib hBD-1 üldiselt olevat enamikus kasvajakudedes alareguleeritud, mis viitab sellele, et sellel on mingisugune kasvajavastane toime. Patsientide kohortide andmekogumid näitavad, et hBD-1 transkriptsioon on kolorektaalse vähi korral vähenenud [109]. Inimese käärsoolevähi rakuliinides ja normaalsete inimese käärsoole primaarsete rakkude organoidides suurendas epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) inhibeerimine hBD-1 ekspressiooni, aktiveerides samal ajal EGFR-i MAPK kinaasi 1/2 (MEKK1/2) kaudu. ERK1/2 rajal oli vastupidine mõju [109]. Samamoodi, kui maksavähi andmestikku uuriti defensiini ekspressiooni suhtes, oli hBD-1 oluliselt allareguleeritud, E-kadheriin oli positiivselt korreleeruv geen ja hepatotsüütide kasvufaktoriga reguleeritud türosiinkinaasi substraat oli peamine negatiivselt korrelatsioonigeen, mis viitab sellele, et selle peptiidi kaitsev roll maksavähi arengus [110]. hBD-1 tase oli tervete kudedega võrreldes madalam ka basaalrakulise kartsinoomi, lamerakk-kartsinoomi, neerurakk-kartsinoomi (soosib apoptoosi), käärsoolevähi ja eesnäärmekartsinoomi korral [111–117].

See viis spekulatsioonini, et hBD{0}} on kasvaja supressorgeen ja selle ekspressiooni esilekutsumine eesnäärmevähi rakuliinides põhjustas tõepoolest rakkude kasvu vähenemise [118]. Suu lamerakk-kartsinoomi korral võib hBD-1 pärssida kasvaja migratsiooni ja invasiooni ning toimida potentsiaalse prognostilise biomarkerina [119]. DEFB1 geeni ekspressiooni alareguleerimine suu lamerakk-kartsinoomi korral korreleerub halvema prognoosiga ja geenikomplekti rikastamise analüüsi kohaselt on selle kasvajavastane toime seotud radadega, mis mõjutavad rakuvälise maatriksi remodelleerumist, retseptori türosiinkinaasi (RTK) / fosfoinositiidi {{6} }kinaas (PI3K)/Akt/rapamütsiini (mTOR) signaaliülekande, keratiniseerumise ja tsütokiinide signaalimise mehhaaniline sihtmärk [120]. Huvitav on see, et selliseid kasvajavastaseid omadusi ei saa määrata hBD-le{10}}, kuna selle ekspressioon on emakakaela kartsinoomi korral ülesreguleeritud ja hBD{11}} näib isegi soodustavat emakakaelavähi rakkude kasvu NF-κB signaaliülekande kaudu [121]. hBD-3 on seotud ka kasvaja teket soodustava keskkonna soodustamisega inimese papilloomiviirusega seotud pea- ja kaelavähi puhul [122].

HBD{{0}} puhul uuriti selle võimet ennustada eesnäärme adenokartsinoomi esinemist morfoloogiliselt normaalsetes eesnäärmetes, et vähendada valenegatiivsete biopsiajuhtude arvu. 95,6 protsendil ja 90,0 protsendil eesnäärme adenokartsinoomi juhtudest, mille puhul esines vastavalt Gleasoni muster 3 ja 4, täheldati hBD-1 ekspressiooni kadu. Valenegatiivses rühmas oli hBD-1 ekspressiooni kadumine basaalrakkudes hea biomarker, et tuvastada kõrge riskiga patsiente, kellel oli algselt negatiivne biopsia [123]. Tsütostaatilised ained muudavad ka hBD-1 ekspressiooni 4-ks. Üldiselt pärssisid testitud tsütostaatilised ained erinevatele vähirakuliinidele lisatuna oluliselt tema ekspressiooni, välja arvatud vinkristiin, mis põhjustas rinnavähi rakuliinis hBD-1 ja hBD-4 olulise ülesreguleerimise. (MCF7) ja doksorubitsiini, mis suurendasid oluliselt hBD-3 ja hBD-4 ekspressiooni epidermoidkartsinoomi rakuliinis (A431) [124].

Lõpuks, kui mõlema /-defensiini preparaate manustati kiiritusravi või keemiaravi saavatele suu- ja orofarüngeaalvähiga patsientidele, oli defensiinidel adjuvantne toime, millel oli kiiritusravile rohkem väljendunud toime. Teadlased väidavad, et defensiinide kasutamine immuunagendina võimaldab neil saavutada nende standardsete kasvajavastaste ravimeetodite soodsama taluvusprofiili [125]. Mis puutub immunoteraapiasse, siis füüsiline treening on teadaolevalt kasulik teie üldisele tervisele ja immuunsüsteemile ning esialgsed tõendid toetavad hüpoteesi, et treening parandaks immunoteraapia režiimi saavate patsientide immunoloogilist sobivust [126]. Seda arvesse võttes on huvitav märkida, et korvpalli eliitsportlastel kasvasid HNP-1 ja HBD-1 järk-järgult treeningu intensiivistamisel, samas kui treeningu suurenemine ei muuda immuunrakkude taset [127] ].

6. Järeldused

Kokkuvõtteks võib öelda, et defensiinid on palju enamat kui lihtsalt antimikroobsed peptiidid. Neil võib olla oluline roll kasvaja mikrokeskkonnas kahel erineval viisil. Esiteks on neil kasvajarakkudele otsene tsütotoksiline toime, millega kaasneb kasvajaantigeenide vabanemine. Teiseks ei tohiks eirata nende rolli immuunvahendajatena, kuna nad tõmbavad kemoattrakti mitut tüüpi immuunrakke, põhjustavad kemokiinide ja tsütokiinide vabanemist kasvaja mikrokeskkonnas ning võib-olla vahendavad IFN-i tootmise kaudu mitmesuguseid kasvajavastaseid immuunprotsesse, moodustades silla. kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse vahel.

Autori kaastööd:

Kirjutamine – algse mustandi ettevalmistamine, läbivaatamine ja toimetamine, LA; kontseptualiseerimine ja juhendamine, SS ja PP Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda uurimistööd toetas KU Leuveni C1 rahastamine (grant C16/17/010). Lisaks toetab LA-d SB Ph.D. FWO-Vlaandereni stipendium (grant nr 1S40823N).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:

Ei ole vastuvõetav.

Teadliku nõusoleku avaldus:

Ei ole vastuvõetav.

Andmete kättesaadavuse avaldus:

Selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud. Andmete jagamine selle artikli puhul ei kehti.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human Defensins: süntees ja struktuuriomadused. Curr. Pharm. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Imetajate defensiinid antimikroobses immuunvastuses. Nat. Immunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Szklarek, D.; Lehrer, RI küüliku granulotsüütide antimikroobsete peptiidide puhastamine ja antibakteriaalne toime. Nakata. Immun. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Ganz, T.; Selsted, MINA; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Inimese neutrofiilide looduslikud peptiidantibiootikumid. J. Clin. Investeeri. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Wilde, CG; Griffith, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW Inimese neutrofiilide peptiidi 4 puhastamine ja iseloomustus, Defensinide perekonna uudne liige. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Harwig, S.; Park, A.; Lehrer, R. Defensiini prekursorite iseloomustus küpses inimese neutrofiilides. Blood 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Eisenhauer, PB; Lehrer, RI Hiire neutrofiilidel puuduvad defensiinid. Nakata. Immun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Miller, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Enterodefensiinid: antibiootikumi peptiidkomponendid soole peremeesorganismi kaitses. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Huttner, KM; Selsted, MINA; Ouellette, AJ Hiire krüptidiini geeniperekonna struktuur ja mitmekesisus. Genomics 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ - Defensiinid enteraalses kaasasündinud immuunsuses. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Jones, DE; Inimese peensoole Bevins, CL Panethi rakud ekspresseerivad antimikroobset peptiidi geeni. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Jones, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNA inimese Panethi rakkudes: antimikroobsete peptiidide mõju inimese soolestiku peremeesorganismi kaitsele. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. - Defensiinid inimese kaasasündinud immuunsuses. Immunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Liu, L.; Zhao, C.; Heng, peakorter; Ganz, T. Inimese -defensiini-1 ja -defensiine kodeerivad külgnevad geenid: kahel erineva disulfiidtopoloogiaga peptiidiperekonnal on ühine esivanem. Genomics 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Schutte, eKr; Mitros, JP; Bartlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; kõmri, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Viie konserveerunud beeta-defensiini geeniklastri avastamine arvutusliku otsingustrateegia abil. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Pazgier, M.; Hoover, DM; Yang, D.; Lu, W.; Lubkowski, J. Inimese defensiinid. Cell Mol. Life Sci. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Teemant, G.; Zasloff, M.; Eck, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Trahheaalne antimikroobne peptiid, tsüsteiinirikas peptiid imetajate hingetoru limaskestast: peptiidi eraldamine ja cDNA kloonimine. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com