Neeruhaigusega patsientide geneetilise testimise ülevaade: üksikute nukleotiidide variantide diagnostiline saagikus ja koopiate arvu variatsioonid, mida hinnati neerufenotüübi rühmade lõikes ja sees Ⅱ

4 | ARUTELU

Uuritud paberite tõelise diagnostilise saagise kindlaksmääramine on patsiendi, kohordi ja testi omaduste varieeruvuse tõttu keeruline. Seetõttu tuleks erinevate fenotüübirühmade diagnostilist saagist käsitleda vahemikena ja soovitused ei tohiks põhineda üksikutel uuringutel. Arvestades põhiparameetrite tohutut erinevust, tahtsime vältida ületõlgendusi ja seetõttu ei teinud statistilisi analüüse. Esitatud põhjalik ülevaade aitab aga kaaluda võimalikke olulisi tegureid koos potentsiaalselt kasuliku teabega kliinilise praktika jaoks. See ülevaade võimaldab arstidel otsustada, millised uuringud on nende konkreetsete patsientide/patsiendirühmade jaoks kõige asjakohasemad, ja hinnata a priori tõenäosust, et nad leiavad oma patsientidele geneetilise põhjuse.

JOONIS 3 Hajumisdiagrammid ja kastdiagrammid, mis näitavad seost diagnostilise saagise ja kohordi omaduste vahel. (a) Hajumisdiagrammid näitavad seost diagnostilise saagise ja konkreetses uuringus järjestatud juhtumite arvu vahel. Legend kirjeldab mitmeid uuringuid, mille kohta olid andmed selle kohordi tunnuse kohta saadaval. Värvid näitavad haigusrühma, millest uuringud pärinevad. Iga punkt tähistab ühe uuringu jaoks järjestatud juhtumite arvu selles kohordis ja milline diagnostiline saagikus saadi samast uuringust. (b) Kastplokid, mis esindavad kliiniliste kohortide diagnostilist saagikust võrreldes uurimisrühmadega. Alumine pool näitab kliinilisi ja uuringurühmi erinevates haigusrühmades. Legend kirjeldab mitmeid uuringuid, mille kohta olid andmed selle kohordi tunnuse kohta saadaval.

Pole üllatav, et uuringute käigus leidsime, et diagnostiline saagikus oli suurem patsiendi eeldatavate omaduste põhjal (nt perekonna ajalugu, sugulus, neeruvälised tunnused ja noor algusaeg). Kui hindasime neid samu omadusi erinevate uuringute diagnostilise saagikuse alusel (ühe uuringu asemel), ei täheldatud seda mustrit suguluse ja noore alguse puhul. Seda võib seletada teiste omaduste kombinatsiooniga, millel on suurem mõju diagnostilisele saagisele. Täiskasvanute rühmas esineb samuti suuri erinevusi haiguse raskusastmes (nt ESKD 20-aastaselt on kõrgem diagnostiline tulemus kui ESKD 70-aastaselt) ja monogeense põhjuse leidmise tõenäosus (st tüüpilise ADPKD korral kohort eeldab suurt diagnostilist saagikust (joonis 2e)). Leidsime viite sellele, et noor alguseiga on seotud kõrgema diagnostilise saagisega, mis põhineb ainult CNV-del (joonis 2f). See on tõenäoliselt seletatav genoomi hõlmava CNV analüüsiga, mida selles rühmas tehakse sagedamini (täiendav tabel 3).

KLIKI SIIA, ET TUTVUSTADA TSISTANŠE TAIMSE VALMIST NEERE- JA SEKSUAALFUNKTSIOONIL

See ülevaade sisaldab ülevaadet CNV saagisest fenotüübi kohta. CNV-sid, mida regulaarne sekveneerimine ei tuvasta, saab hinnata eraldi testiga (nt SNP-massiiviga) või sekveneerimisandmetel põhineva CNV kutsumistööriistaga (Knoers et al., 2022). Kaasatud uuringutes kasutatud erinevat tüüpi testid varieerusid suuresti, nagu ka analüüsitud geenide arv (st hõlmas ühte geeni, nõutud mitmegeenilist paneeli või eksoomi/genoomi ulatuses ja selle mõju diagnostilisele saagikusele [täiendav tabel 3, täiendav joonis 3]). Leidsime CNV-de suurima panuse diagnostilise saagikuse saavutamisse CAKUTi, tsiliopaatiate ja tubulopaatiate puhul. Kuid kõigis fenotüübirühmades, kus CNV testimine viidi läbi, aitasid CNV-d kaasa diagnostilisele saagisele ja geneetilise testimise läbiviimisel tuleks kaaluda CNV analüüsi. CNV-de suur panus diagnostilises saagises CAKUT-i patsientidel kinnitab varasemaid aruandeid (Knoers et al., 2022). CNV-sid uuriti põhjalikult CAKUT-i patsientidel, kuna SNV saagis on selles rühmas suhteliselt madal. Mõne teise fenotüübi puhul tuleb veel kindlaks teha, kas CNV-del põhinevat diagnostilist saagist on seni alahinnatud, kuna leidsime, et paljudes fenotüübirühmades ei uuritud CNV-sid (joonis 1c).

Üllataval kombel ei olnud suurem testitud geenide arv alati korrelatsioonis suurema saagisega. Teoreetiliselt oleks see võrreldavate kohortide puhul alati nii. Meie uuritud kohordid on aga selgelt erinevad. Ühest küljest kirjeldame rühmi, millel on väga tõenäoline monogeenne põhjus (nagu ADPKD-kahtlusega patsiendid), mis nõuavad vaid väikest arvu testitud geene, et saada kõrge diagnostiline saagikus. Teisest küljest leiame vähem kahtlustatavates kohortides madalama diagnostilise saagise ja testitud geenide arvu suurenemise. Kohordi suurus ei paistnud olevat korrelatsioonis paljude testitud geenidega (andmeid pole näidatud). Selle leiu teine ​​seletus on testitud geenide arvu suurenemine patsientidel, kelle puhul levinud teadaolevate haiguste geenide testimine ei andnud geneetilist diagnoosi. Kuna on võimalik, et osal neist lahendamata juhtudest on kas geneetiline diagnoos veel avastamata geenis või mittemonogeenne põhjus, mis seletab nende haigust, võib oletada madalamat saagikust selles rühmas. Samuti jäeti mõnes kohordis välja teadaolevate mutatsioonidega patsiendid, kuid nende mutatsiooniga patsientide koguarvust ei teatatud (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure jt, 2016; Heidet et al. al., 2017; Kohl jt, 2014; Schueler jt, 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov jt, 2021). Lõpuks, mõnes uuringus ei tehtud spetsiifiliste teadaolevate geenide geneetilist testimist (nt teadaolevad CAKUT geenid (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). Teatatud diagnostilise saagikuse ülekandmiseks kliinilisse praktikasse on oluline teada neid üksikasju. Selle ülevaate raames ei olnud võimalik analüüsida, kas kõigi kohortide puhul sisaldas paneeli koostis kõiki teadaolevaid põhjuslikke geene, sealhulgas asjakohaseid fenokoopiageene, iga fenotüübi jaoks selle konkreetse uuringu läbiviimise ajal.

JOONIS 4 Hajumisdiagrammid ja kastdiagrammid, mis näitavad seost diagnostilise saagise ja testi omaduste vahel. a) hajuvusdiagrammid, mis näitavad seost diagnostilise saagise ja konkreetses uuringus järjestatud geenide arvu vahel. Legend kirjeldab mitmeid uuringuid, mille kohta olid andmed selle konkreetse testiomaduse kohta saadaval. Kõiki uuringuid ei kaasatud, kuna mõnes uuringus oli järjestatud geenide arv uuringus erinev. Värvid näitavad haigusrühma, millest uuring tuletati. Iga punkt tähistab ühe uuringu jaoks järjestatud juhtumite arvu selles kohordis ja milline diagnostiline saagikus saadi samast uuringust. (b) Sektordiagrammid, mis visualiseerivad mitmeid uuringuid, milles viidi läbi kas ühe nukleotiidi variandi (SNV) või koopiate arvu variatsiooni (CNV) testimine või mõlemad. c) Kastplokid, mis näitavad diagnostilist saagist seoses testitud variantide tüübiga. Parempoolsel paneelil on see jagatud erinevateks haigusrühmadeks.

Leidsime, et diagnostiline saagikus vähenes suuremates kohortides. Seda võib seletada sellega, et väiksemad kohordid on selgemini määratletud ja seetõttu on neil suurem kahtlus monogeense põhjuse suhtes. Lisaks uuringus esinevale valiku kallutamisele võib seda järeldust selgitada ka avaldamise kallutatus. Suuremad kohordid annavad tõenäoliselt usaldusväärsema hinnangu tõelise diagnostilise saagi kohta suhteliselt valimataneeruhaiguselanikkonnast. Tahaksime juhtida tähelepanu sellele, et kõrge diagnostilise saagikusega avaldatud kohort ei pruugi olla kliiniliste otsuste tegemiseks "parem" rühm. Rangelt piiratud kriteeriumide rakendamisel jäävad geneetilised diagnoosid tõenäoliselt vahele. Kliinilise praktika jaoks avaldatud kohortide tõlgendamisel tuleks arvestada ka sellega, et kliinilises fenotüüpimises ja diagnoosimises on palju kohalikke erinevusi, eriti kui seda vaadata rahvusvahelisest vaatenurgast. Näiteks võib tundmatu kroonilise neeruhaigusega patsient ühes keskuses erineda selgelt teises keskuses olevast tundmatu kroonilise neeruhaigusega patsiendist.

Meil oli uudishimulik teada saada, kas leiame suurema saagikuse uurimisrühmades või diagnostilistes kohortides, kuigi nende kahe erinevust ei olnud alati selgelt kirjeldatud. Võib eeldada, et selektsiooni kallutatus on uurimisrühmades suurem, mille tulemuseks on suurem saagikus. Siiski kogutakse uurimisrühmi sageli mitme aasta jooksul ja fenotüüpimine ei ole alati asjakohane. Uurimisrühmi käsitlevate väljaannete tõlgendamisel tuleks arvesse võtta, et juurdepääs kliinilisele teabele ja variantide tõlgendamisele, sealhulgas variantide segregatsiooni võimalustele, võib erineda kliinilisest diagnostilisest keskkonnast ja on tõenäoliselt vähem individuaalne. Kliinilised kohordid võivad olla usaldusväärsemad diagnostilise tulemuse saamiseks, mis on üldistatav diagnostiliseks seadeks. Siiski võivad arstid jätta tähelepanuta juhtumid, mille puhul tuleks pakkuda geneetilist testimist. Lisaks võib kliinilistes kohortides puududa teave päritolupopulatsiooni kohta, millest kohort tuletati, eriti kui kliiniline kohort kirjeldab geneetilise keskuse diagnostilist saaki. Leidsime, et kahe tüüpi kohordi diagnostiline saagikus ei erinenud selgelt. Kummagi kohorditüübi uuringute puhul jääb teadmata, kas geneetilised juhtumid on üle- või alaesindatud. Uuringu läbiviimine, mis tegelikult testib kõikeneeruhaigusega patsiendidkliinilises keskkonnas vastaks sellele küsimusele

JOONIS 5 Ülemine 50% diagnostilisest saagisest on seletatav piiratud arvu geenide ja/või koopiaarvu variatsioonidega (CNV). (a) Sektordiagrammid visualiseerivad mitmeid geene, mis vastutavad 50% saagikuse eest. Vasakpoolne legend kirjeldab sektordiagrammi iga kategooria kohta selle geenide arvuga tuvastatud uuringute arvu. Parempoolsete sulgude vahel on uuringute arv, mis kirjeldasid 50% põhjuslikke geene ja mis on eraldatud tähega "j" geenide arv, mis vastutavad selle konkreetse fenotüübi ülemise 50% eest. (b) Siin kuvatakse geenid, mis moodustasid selle 50% igas uuringus fenotüübirühma kohta, välja arvatud juhul, kui geenid olid vastutavad ainult ühe positiivse juhtumi ja/või mitme geeni eest, mis moodustasid lõplikud protsendid. * MUC1 suure muutujaarvuga tandemkorduste piirkonna variandid jäävad massiliselt paralleelse järjestamise korral tavaliselt vahele

Konkreetse diagnostilise seadistuse minimaalse diagnostilise saagise tuletamiseks ekstrapoleerisime diagnostilise saagise suuremasse kohorti, millest testitud (kliiniline) kohort tuletati. Huvitava näite selle kohta pakuvad Snoeki jt uuringud. ja Schrezenmeier et al., kes mõlemad teatavad diagnostiliseks saagiseks 21% aneeru siirdamine(ootenimekirja kantud) kohort (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|GENEETILISE DIAGNOOSI MÕJU

Geneetilisel diagnoosil võib olla diagnostiline, prognostiline ja ravi mõju. Uuringud, mille ülevaatamiseks valisime, rõhutavad seda (tabel 3). Molekulaargeneetilise diagnoosi kohta on teatatud mitmest uuringust, mille tulemuseks on kliinilise diagnoosi korrigeerimine. Kuigi protsendid on nende erinevate uuringute vahel erinevad, rõhutavad kõik geneetilise testimise abil õige diagnoosi seadmise potentsiaalset tähtsust. Terapeutiline mõju varieerub suunamisest ja varem tuvastamata ekstrarenaalsete tunnuste hindamisest kuni raviplaanide muutmiseni. Geneetilise testimise terapeutiliste tagajärgede selge näide on SRNS; enamik SRNS-i geneetilisi vorme ei reageeri immunosupressiivsetele ravimitele ja seetõttu saab neid säästa nende ebaefektiivsete ravimite võimaliku toksilisuse eest. Selge näide prognostilisest mõjust on haiguse äärmiselt väike kordumine paljude järgnevate geneetiliste neeruhaiguste korralneeru siirdamineerinevaltneeruhaigusedmittegeneetilise põhjusega.

Oluline on see, et geneetilise põhjuse tuvastamine võib olla patsiendi ja/või patsiendi vanemate jaoks geneetilise nõustamise seisukohast ülioluline; see teavitab kordumise ohtudest ja võib toetada patsientide ja vanemate otsuste langetamist paljunemisvõimaluste osas, nagu sünnieelne ja implantatsioonieelne geneetiline diagnoos. Lisaks saab pereliikmeid nõustada haigusriski, presümptomaatilise testimise ja esimese astme pereliikmete sekundaarsete nähtude skriininguvõimaluste osas, samas kui nad ei tee geneetilist testimist. Geneetiline diagnoos võib olla ka elamiseks olulineneerude annetaminepereliikmete poolt. Geneetilise diagnoosi mõju, sealhulgas terapeutiline mõju, sõltub fenotüübist, aga ka patsiendi ja perekonna individuaalsetest asjaoludest ning ravi ja pereplaneerimise võimaluste kohalikust/piirkondlikust kättesaadavusest.

JOONIS 6 Kokkuvõte kirjanduse ülevaate peamistest leidudest (n=115 artiklit). Joonise vasakpoolne külg võtab kokku diagnostilist saagikust ja geneetilise diagnoosi mõju mõjutavad omadused. Selle joonise paremal küljel on kokkuvõte täiendavate võtmete kojuviimise sõnumite kohta. *Selle ülevaate autorite hinnangul on see tingitud rangelt piiratud fenotüübi kriteeriumidest.

6|GENEETITESTIMISE KAALUTUSED

Oluline on märkida, et patsiendi geneetiliseks testimiseks valitud testi tüüp võib oluliselt mõjutada geneetilise põhjuse leidmise võimalust. Geneetilise testimise lähenemisviiside tehnoloogilised edusammud on teinud võimalikuks (MPS-põhise) CNV testimise ja eksoomipõhise sekveneerimise ning eeliseid on aastate jooksul tunnustatud (täiendav joonis 2). Geenipaneeli koostis, testitud geenide arv ja CNV analüüs võivad mõjutada geneetilise põhjuse leidmise tõenäosust. Lisaks on ADTKD-kahtlusega juhtudel pärast MPS-põhise mitmegeenipaneeli või eksoomi testimist oluline kaaluda MUC1 testimist või täiendavat PKD1 testimist ADPKD kahtlusega juhtudel. Ainult 6 uuringus (sealhulgas 3/4 ADTKD kohorti) viidi läbi täiendav testimine, et tuvastada tsütosiini sisestus MUC1 muutuva arvu tandemkorduste piirkonnas, mida MPS tavaliselt ei tunne (täiendav tabel 3) (Kirby et al., 2013). Üheksateistkümnes uuringus kirjeldati täiendavaid teste, et saavutada piisav katvus kõigi PKD1 eksonite osas, mis on kuue pseudogeeni (PKD1P1-6) olemasolu tõttu 97,7% järjestuse identsusega keeruline. Neist viisteist uuringut keskendusid tsiliopaatia fenotüüpidele ja neli hõlmasid segatüüpi neeruhaiguse fenotüüpe. Ühes uuringus teatati ADPKD patsientide väljajätmisest, kuna WES ei tabanud PKD1 hästi (Lata et al., 2018). Geenitesti taotlevad arstid peavad olema teadlikud sellest, milliseid haigusi põhjustavaid variante millistes geenides saab millise geneetilise testiga tuvastada ja millal tuleks taotleda täiendavaid geneetilisi teste (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Mõnikord näivad arstid, kellel pole veel (nefroni)geneetika alal teadmisi, eeldavat, et "WES-i teostamine" hõlmab kõiki haigusi põhjustavaid variante. Selle vale eelduse üks aspekt on CNV tuvastamine. Kuigi WES-põhine CNV analüüs on tulemas, pole see veel alati kaasatud. Seetõttu on hea kaaluda, kas konkreetse patsiendi jaoks on vaja täiendavat CNV testimist. Selles ülevaates sisalduvates uuringutes kasutati palju erinevaid tööriistu, kusjuures on teatatud erinevustest tööriistade saagikuses (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao jt, 2017). Mõned uuringud hõlmasid CNV-sid kõigis geenides, samas kui teised keskendusid ainult geenipaneelis olevatele geenidele (täiendav joonis 3). Samuti viidi CNV tuvastamiseks läbi eraldi testid (nt ühte geeni hõlmav MLPA või kogu genoomi hõlmav SNP massiiv). Selle vale eelduse teised aspektid on variatsioonid geenide katvuses, raskesti järjestatavad piirkonnad (nt korduvad piirkonnad, pseudogeenid) ja mittekodeerivad variandid.

Varem olid geenipaneelid alati rikastamisepõhised, mis tähendab, et sekveneeriti ja analüüsiti ainult neid geene, mis valiti enne sekveneerimist. Tänapäeval kasutavad diagnostikalaborid sageli eksoomipõhiseid geenipaneele (täiendav joonis 2b). Selle lähenemisviisiga sekveneeritakse kogu eksoom, kuid analüüsitakse ainult konkreetse geenipaneeli huvipakkuvaid geene. WES-i ja eksoomipõhiste geenipaneelide kasutamise eeliseks on tõhus meetod andmete saamiseks, sealhulgas võimalus analüüsida täiendavaid geene ilma patsiendi DNA-d uuesti sekveneerimata (Knoers et al., 2022). WES võimaldab ka fenokoopiaid uuesti analüüsida või tuvastada. Selles ülevaates sisalduvad uuringud rõhutavad seda. Warejko jt. tuvastas fenokoopiad 4% SRNS-i kohorti patsientidest (Warejko et al., 2018). Ka Landini jt NS-i kohordis võimaldas patsientide pöördfenotüüpimine 28% juhtudest diagnoosida fenokoopiaid (Landini et al., 2020). Szab o et al. leidis fenokoopiaid 22%-l ARPKD-ga patsientidest (Szab o et al., 2018). Erinevate fenotüüpidega kohordis leidsid Riedhammer et al. avastas, et 19% diagnoositud juhtudest oli fenokoopia (Riedhammer et al., 2020). Fenokoopiad ja kohalikud erinevused kliinilises fenotüüpimises on argumendid laiema geenipaneeli koostise jaoks. Laialdasel geneetilisel testimisel on ka olulisi väljakutseid, sealhulgas suurem juhuslike leidude tõenäosus ja raskused tundmatu tähtsusega variantide (VUS) tõlgendamisel (Bertier, Hétu ja Joly, 2016). Seda tuleks arvestada esialgse väiksema geenipaneeli või laia mitmegeenilise paneeli või eksoomi hõlmava analüüsi valimisel. Samuti peaksid nõustajad olema nende leidude ja kliinilise geneetiku poole pöördumisega rahul ja oskuslikud. Erinevate geneetiliste testide kättesaadavus, geneetiline hooldus ja kokkulepe selle kohta, millist testi võivad mittegeneetikud taotleda, on riigiti erinev.

Kõigis selles ülevaates kirjeldatud fenotüüpides vastutab 50% kindlakstehtud diagnooside eest vaid piiratud arv geene, mis tõstab esile põhigeenide olulisust fenotüüpide jaoks (Martin et al., 2019). Kuigi ainult piiratud arv geene vastutavad 50% geneetiliste diagnooside eest, on Groopmani et al. leidis, et 39/66 tuvastatud monogeenset häiret tuvastati ainult ühel patsiendil (Groopman et al., 2019). Selles samas uuringus vastutasid neli geeni 54% kinnitatud diagnooside eest. Rao jt. teatas, et 15 geeni moodustasid 61% geneetilistest diagnoosidest, kuid kokku tuvastati 1001 geneetilise neeruhaiguse kliinilise kahtlusega pediaatrilise patsiendi rühmas 106 erinevat monogeenset häiret (Rao et al., 2019). Seetõttu soovitame kaaluda teadaolevate täieliku komplekti analüüsineeruhaigusgeenid pärast esimest negatiivset fokusseeritud eksoomipõhist paneeli tulemust, ka fenokoopiate võimaluse valguses. Soovitame mitte alustada selle suure geenikomplektiga, et vältida tundmatu tähtsusega tarbetuid variante ja juhuslikke leide. See soovitus sõltub taas kordusanalüüsi saadavusest ja kuludest riigiti. Kuigi see ülevaade keskendub peamiselt diagnostilisele tootlusele nii sees kui ka seesneeru fenotüübi rühmad, täiendavad geneetilise testimise kaalutlusedneeruhaigusega patsiendidvõib leida hiljuti avaldatud soovitustest (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|TUGEVUSED JA PIIRANGUD

Meie süstemaatiline lähenemine valikule ja andmete ekstraheerimisele andis seni kõige ulatuslikuma ülevaate nefrogeneesi diagnostilisest saagist. Arvestades erinevate uuringute võrdlemise väljakutseid, tegime ainult kokkuvõtte ja visualiseerisime andmed, kuid ei teinud statistilist metaanalüüsi. Üks oluline muutuja oli variantide klassifikatsioon, mis ei olnud kõigis uuringutes identne. 59/115 artiklites kasutati ainult Ameerika Meditsiinigeneetika ja Genoomika Kolledži (ACMG) kriteeriume ja 4/115 ACMG kriteeriume kasutati koos muude filtreerimisetappidega (täiendav tabel 3). Mõned uuringud, milles kasutati muid variantide klassifikatsioone peale ACMG kriteeriumide, kasutasid samu variantide kirjeldusi (st patogeenseid ja tõenäoliselt patogeenseid variante), nagu on näidatud täiendavas tabelis 3 olevas pöördetabelis. Leidsime, et viimastel avaldatud artiklites kasutati ACMG kriteeriume (täiendav Joonis 2d). Benson et al. rõhutab mõju, mida erinevad klassifitseerimiskriteeriumid võivad avaldada teatatud saagisele, teatades diagnostiliseks saagiseks 68%, kasutades ACMG kriteeriume ja 81% saagiseks, kasutades Mayo kliiniku patogeensuse juhiseid. Lisaks ei teatatud alati, kas kaasati nii tõenäolised patogeensed kui ka patogeensed variandid. Mõnel juhul lisati VUS teatatud diagnostilise saagi hulka ja neid ei olnud võimalik maha arvata, mis võib anda ebaõiglaselt kõrge saagise. Kuna WES-põhiseid paneele ja ACMG kriteeriume kasutatakse sagedamini, võib tulevaste uuringute võrdlemine olla lihtsam. Otsustasime kaasata viimase 10 aasta jooksul avaldatud uuringud, kuid isegi selle piiranguga eeldame, et uuemates artiklites oli diagnostiline saagikus tõenäoliselt suurem, kuna teadaolevate neeruhaiguse geenide ja uudsete tehnikate arv on suurenenud. Kuigi meie andmed seda mõistet selgelt ei toeta (andmeid pole näidatud), on see tõenäoliselt seletatav muude seda mõju varjavate teguritega. Diagnostilise saagikuse edaspidine aruandlus oleks kasulik ka selle populatsiooni kohta, millest uuringupopulatsioon tuletati. Seda ei olnud selle ülevaate artiklites alati kirjeldatud, mistõttu on nende (kliiniliste) kohortide minimaalse diagnostilise saagikuse tõlgendamine keeruline.

8|MIS ON JÄRGMINE?

Kuigi käesolev ülevaade annab ulatusliku ülevaate teatatud diagnostilisest saagikust, on teadmistes endiselt lünki selle haiguse tegeliku levimuse kohta.pärilik neeruhaigusüldises kroonilise neeruhaiguse populatsioonis. Selle hinnangu saamiseks tuleks koostada uuring, milles kõik erinevates kliinilistes tingimustes esinevad neeruhaigusega patsiendid läbiksid geneetilise testimise. Kuna see ei pruugi olla teostatav, sooviksime, et see oleks vähemalt üleskutse tegutsemiseks, et anda üksikasjalik aruanne diagnostilise saagikuse uuringutes teatatud populatsiooni kohta, anda aruanne käesolevas ülevaates mainitud patsiendi, kohordi ja testi omaduste kohta ning kasutada standardseid variantide klassifitseerimisprotokolle. Samuti ei tohiks kasutamata jätta võimalusi (tundmatu tähtsusega) variantide eraldamiseks ja CNV analüüsiks. Teine võimalus täiendavate patsientide diagnoosimiseks on WGS, mis võimaldab järjestada kogu genoomi. Tõelise diagnostilise saagikuse lõplikuks kindlaksmääramiseks on veel pikk tee ees, kuna tõenäoliselt on seotud veel palju kodeerivaid ja mittekodeerivaid geneetilisi põhjusi.neeruhaigusmis vajavad avastamist.

9|KOKKUVÕTE

See ülevaade annab ülevaate geneetilise testimise diagnostilisest tulemusest nii sees kui ka seesneeruhaiguste fenotüübid. Kõige olulisemad leiud ja peamised kojutoomise sõnumid on kokku võetud joonisel 6. Kinnitame, et patsiendi omadused (nt perekonna ajalugu, sugulus, neeruvälised tunnused ja noor haigestumise vanus) võivad positiivselt mõjutada diagnostilist tulemust. Lisaks rõhutame taotletud spetsiifilise geneetilise testi mõju, sealhulgas selle võimet paljastada CNV-sid. Samuti näitame, kui oluline on arvestada teatatud saagikuse tõlgendamisel seda tüüpi kohordi, milles uuring läbi viidi. Näitame, et geneetilisel diagnoosil võib olla diagnostiline, terapeutiline ja prognostiline mõju. Arvestades geneetilistel leidudel põhinevaid ümberklassifitseerimisi ja võimalust vältida paljudel juhtudel diagnostilise neerubiopsia vajadust, võib kliinilises praktikas kaaluda patsiendi diagnoosi seadmisel geneetikapõhist lähenemist. Geenitesti taotlemisel tuleb kaaluda uuritavate geenide arvu, seda, kas ja kuidas teha CNV analüüsi ning ADTKD/ADPKD puhul täiendavaid MUC1 ja PKD1 teste. Muidugi on oluline märkida, et geenitesti tegemise otsust võivad mõjutada ka patsiendi- ja perespetsiifilised olukorrad ning ka see, milline geenitest valitakse. Lisaks võib geneetilise testimise kättesaadavust mõjutada geenitestide kättesaadavus erinevates riikides. See ülevaade annab arstidele juhiseid nende patsientide neeruhaiguse geneetilise põhjuse leidmise a priori tõenäosuse hindamiseks.

AUTORI KAASALAD

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus ja Albertien M. van Eerde koostasid ülevaate kujunduse. Üheksa VAM Knoerit andsid õppekava ja edenemise kohta struktuurset tagasisidet. Rozemarijn Snoek eraldas andmed artiklite alamhulgast, et määratleda huvipakkuvad muutujad. Laura R. Claus ekstraheeris, hindas ja analüüsis andmeid ning koostas töö. Albertien M. van Eerde ja Nine VAM Knoers hindasid paberit kriitiliselt. Kõik autorid kiitsid käsikirja lõpliku versiooni heaks. TÄNUAVALDUSED Autorid tunnustavad ja tänavad Rieko Haringut ja Richard van Kemenadet, kes korraldasid kirjanduse andmebaasi otsinguid ja kontrollisid artikleid oma bakalaureusetöö raames. Seda tööd toetasid hollandlasedNeerufond(18OKG19 AM vs. E.). Käesoleva väljaande autorid on Euroopa haruldaste neeruhaiguste tugivõrgustiku (ERKNet) liikmed. HUVIDE KONFLIKT Autorid ei deklareeri huvide konflikti.

ANDMETE KÄTTESAADAVUSE AVALDUS Andmete jagamine ei ole selle artikli puhul kohaldatav, kuna selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud.

VIITED

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B mutatsioonid on seotud Gitelmaniga‐nagu tubulopaatia, mis areneb lapsepõlves.Kidney International Reports, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Sihtotstarbeline eksoomide järjestamine andis neerude ja kuseteede kaasasündinud anomaaliate põhjaliku geneetilise diagnoosi.Journal of Clinical Medicine, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Päriliku tsüstilise neeruhaigusega Omaani patsientide molekulaargeneetiline diagnoos.Kidney International Reports, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Autosomaalse retsessiivse polütsüstilise neeruhaiguse kliinilised ja geneetilised omadused Omaanis.BMC nefroloogia, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Majalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Lapsepõlve nefrootilise sündroomi molekulaargeneetiline analüüs Saudi Araabia perede kohordis. Journal of Human Genetics, 58, 480–489. Al‐Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Sünnieelse tsüstilise neeruhaiguse ja tsiliopaatia fenotüüpidega Saudi Araabia patsientide geneetiline spekter, kasutades sihitud neeru geenipaneeli. Journal of Medical Genetics, 53, 338–347.

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop