Mitokondriaalse homöostaasi ja nrf2 reguleerimine neeruhaiguste korral: ajastus on kriitiline

1. Sissejuhatus

Neeruhaiguste spekter hõlmab ägedat neerukahjustust (AKI) ja kroonilist neeruhaigust (CKD), millel võib olla mitmesuguseid etioloogiaid. AKI on defineerufunktsiooni häire, mis areneb välja väga lühikese aja jooksul ja mida iseloomustab tsirkuleeriva kreatiniini kontsentratsiooni kiire tõus, vähene uriinieritus jaFluid tasakaal. Spetsiifi puudumise tõttuÜhendusc-ravi korral on see lühiajaliselt seotud halva prognoosi ja kõrge suremusega ning suurendab ka kroonilise neeruhaiguse ja surma riski pikemas perspektiivis [1]. CKD on deÜhendusNeeruhaigus, mille korral neerufunktsioon on ebanormaalne või neerukude on teatud perioodi jooksul kahjustatud>3 kuud ja see progresseerub lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESRD) ja surmaks [2]. Arendada rohkem efftõhusa ravi korral on oluline mõista nende haiguste patogeneesi üksikasjalikumalt.

KLIKKAKE SIIA, ET HANKIDA TAIMSETE TSISTANŠE VALMISTID

Neerufunktsioon sõltub suurel hulgal mitokondrite olemasolust, mis vahendavad kiiret ainevahetust, millega kaasneb suur hapnikutarbimine. Seetõttu mängib mitokondriaalne vigastus neeruhaiguse patogeneesis olulist rolli [3]. Mitokondriaalne vigastus tekib mitokondriaalse homöostaasi ebanormaalse reguleerimise järel, mis nõuab mitmete vastandlike protsesside, sealhulgas redutseerimis-oksüdatsiooni (redoks-) reaktsioonide, mitokondriaalse lõhustumise ja sulandumise ning mitofagia ja mitokondriaalse biogeneesi koordineeritud reguleerimist. Need protsessid võivad olla kasulikud või kahjulikud haiguse teatud etappides, olenevalt kohalikust keskkonnast. Näiteks AKI varases staadiumis mängib mitokondriaalse dünaamika reguleerimine kahjustuste parandamisel otsustavat rolli [4], samas kui mitokondriaalse biogeneesi ülesreguleerimine võib põhjustada täiendavaid kahjustusi [5]. Lisaks võib mitokondriaalne biogenees hõlbustada AKI paranemist ja takistada AKI progresseerumist krooniliseks neeruhaiguseks AKI hilisemas staadiumis [6], kuid võib olla kroonilise neeruhaiguse korral kahjulik, kuna soodustab neerufibroosi [7].

Mitokondriaalse homöostaasi ülesvoolu regulaatorina omab tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2 (Nrf2) neeruhaigust reguleerivat rolli. Kelchi-sarnane ECH-ga seotud valk 1 (Keap1) vastutab Nrf2 negatiivse regulatsiooni eest. Füsioloogilistes tingimustes toimib see Cullin3 adaptervalguna Cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi kompleksides, vahendades Cullin3 seondumist sihtvalguga Nrf2, mis viib viimase ubikvitinatsioonini ja sellele järgneva proteasoomi lagunemiseni. Stressitingimustes aga oksüdeeritakse Keap1 selektiivselt oksüdatiivsete/elektrofiilsete stimulaatorite poolt, mis soodustab konformatsioonilisi muutusi ja Nrf2 vabanemist, mis viib antioksüdantsete geenide ekspressioonini Nrf2 seondumise kaudu antioksüdantidele reageerivate elementidega (ARE) [8] ( Joonis 1). Varasemad eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Nrf2 inaktiveerimine on neeruhaiguse progresseerumiseks hädavajalik, samas kui selle geneetiline või farmakoloogiline aktiveerimine nõrgendab neerukahjustusi ja hoiab ära mõned ebasoodsad tulemused. Kuid Nrf2 aktivaatori bardoksoloonmetüüli kasutamist diabeetilise nefropaatia raviks seostati kliinilises uuringus südamepuudulikkuse ja vedelikupeetuse tõsiste tüsistustega, mis viis selle enneaegse lõpetamiseni, ning viitab sellele, et Nrf2 aktivatsioon kroonilise neeruhaiguse korral võib olla kahjulik. mõju [9]. Lisaks on mitmed AKI uuringud näidanud, et Nrf2 aktiveerimine on kasulikum, kui see toimub haiguse varajases staadiumis. Seega, hoolimata sellest, et Nrf2 varajasele aktiveerimisele suunatud strateegiate tõhusus ja ohutus on jäänud ebaselgeks, on avastus, et Nrf2 mõju sõltub aktiveerimise ajastusest, suunanud edasisi uuringuid ja ravistrateegiate väljatöötamist.

Käesolevas ülevaates püüame selgitada Nrf2 aktiveerimise kahekordset mõju ja tegelikku väärtust neeruhaiguste korral, võttes kokku Nrf2 aktiveerimise kasulikud ja kahjulikud mõjud neeruhaiguste korral, vastavalt selle mõjule mitokondriaalsele homöostaasile ja selle ajastusele. Kuna isheemia/reperfusiooniga indutseeritud, sepsisega ja ravimitega indutseeritud AKI, samuti diabeediga seotud krooniline neeruhaigus on tavalised neeruhaiguse ilmingud, mis on tavaliselt seotud halva prognoosiga ja Nrf2 võimaliku kaitsva toimega nende haiguste puhul. on prekliinilistes uuringutes või kliinilistes uuringutes põhjalikult uuritud, keskendume nendele spetsiifilistele neerukahjustuste tüüpidele.

2.2. Mitokondriaalne dünaamika.

Elusrakkude mitokondritel on tavaliselt pikk torukujuline morfoloogia, mille vastastikused ühendused loovad hargneva võrgu, mis on väga dünaamilises lõhustumise ja sulandumises [14]. Arvatakse, et väga varieeruvad mitokondriaalsed võrgud vahendavad keha kohanemist keskkonna stiimulitega, mis aitavad koordineerida energiavajadust vastuseks energiavarustuse häiretele. Mitokondriaalse lõhustumise ja sulandumise koordineeritud reguleerimine, mida tuntakse ka kui mitokondriaalset dünaamikat, on tervikliku ja terve mitokondriaalse võrgustiku säilitamise põhimehhanism. Mitokondriaalne lõhustumine on protsess, mille käigus mitokondrid jagunevad kaheks ja seda vahendab peamiselt dünamiiniga seotud valk 1 (Drp1) [15] (joonis 2(b)). Normaalsetes tingimustes aitab mitokondriaalne lõhustumine soodustada kahjustatud või vananenud mitokondrite eraldumist mitokondriaalsest võrgust ning eraldunud ebanormaalsed mitokondrid eemaldatakse tsütoplasmast mitofagia abil, mis tagab mitokondrite võrgustiku terveks jäämise [16] (joonis 2(b). )). Kuid mitokondriaalne lõhustumine on ka vahend mitokondrite arvu suurendamiseks ja nende ruumilise leviku laiendamiseks [17]. Mitokondrite ühinemise vastupidine protsess on kahe mitokondrite ühinemine üheks mitokondriks, mis hõlmab mitofusiini (Mfn1/2-) vahendatud välismembraani sulandumist ja nägemisnärvi atroofiat 1- (OPA1-). ) vahendatud sisemise membraani liitmine [15] (joonis 2(b)). Mitokondrite sulandumine on vajalik mitokondrite normaalse torukujulise morfoloogia säilitamiseks, mis on optimaalse energiatootmisega seotud struktuur [18]. Lisaks võivad kergelt kahjustatud mitokondrid, millel on kahjulikud mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioonid, liitmise teel taastada oma füsioloogilise funktsiooni (joonis 2 (b)).

2.3. Mitofagia.

Mitofagia on rakusisene protsess, mille käigus kahjustatud või liigsed mitokondrid lagunevad ja puhastatakse, kuid eksisteerib mitofagia algtase, mis aitab säilitada raku homöostaasi füsioloogilistes tingimustes. Mitokondrite funktsiooni langus vanusega viib aga kahjustatud mitokondrite kuhjumiseni, mis kiirendab vananemisprotsessi [19]. Lisaks võivad patoloogilised seisundid hõlmata pidevat stimulatsiooni, mis põhjustab mitofagia talitlushäireid, mis kiirendab rakusurma [20]. Alates selle avastamisest on mitofaagiat intensiivselt uuritud ja meie teadmised kaasatud molekulaarsete mehhanismide kohta on oluliselt edenenud. Lühidalt öeldes algab mitofagia protsess kahjustatud mitokondrite eraldamisega mitokondriaalsest võrgust ja sellele järgneb vigastatud organellide ümbritsemine isoleeritud membraanidega (tuntud ka kui fagofoorid) ja nende transportimine lüsosoomidesse lagunemiseks. Vastavalt meetoditele, mille abil fagofoor seondub kahjustatud mitokondritega, saab mitofaagiat reguleerida kahel viisil: ubikvitiini abil, kaasates fosfataasi ja tensiini homoloog-oletatava kinaasi 1 (PINK1) ja E3 ubikvitiini ligaasi Parkin või retseptori kaudu. -vahendatud regulatsioon, mis hõlmab välimise mitokondrite membraani (OMM) valke, nagu BCL2 interakteeruv valk 3 (BNIP3), BNIP{10}}sarnane (BNIP3L/NIX) ja FUN14 domeen, mis sisaldab 1 (FUNDC1) [21] (joonis 2). (c)). Mitokondriaalse dünaamika ja mitofagia vahel on intiimne seos. Kahjustatud mitokondrite eraldamist mitokondrite võrgustikust isoleeritud komponentideks peetakse mitofagia käivitamise eeltingimuseks [22]. Mitofagia omakorda reguleerib mitokondriaalset dünaamikat sulandvalgu Mfn2 ja mitokondriaalse rho GTPaasi 1 (Miro) proteasomaalse lagunemise kaudu Parkini poolt [23].

2.4. Mitokondriaalne biogenees.

Vaatamata sellele, et mitofaagial on kasulik mõju kahjustatud mitokondrite eemaldamisele ja rakkude ellujäämise soodustamisele, võib see põhjustada ka mitokondrite arvu vähenemist, mille tulemuseks on mitokondrite funktsiooni halvenemine. Mitokondrite püsiolekus hoidmiseks genereerivad organismid uusi mitokondreid, et asendada mitokondriaalse biogeneesi kaudu kadunud organellid. Mitokondrite metabolismi optimeerimiseks on vajalik tasakaal mitofagia ja mitokondriaalse biogeneesi (mitokondrite käive) vahel ning patoloogiliste seisundite tasakaalustamatus kiirendab haiguse progresseerumist ja piirab kahjustuste paranemist [24].

Mitokondriaalne biogenees on uute elundirakkude moodustumine olemasolevatest mitokondritest jagunemise ja proliferatsiooni kaudu [25]. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori gamma koaktivaator 1 alfa (PGC-1 ) / tuumarespiratoorse faktor 1 (Nrf1) / mitokondrite transkriptsioonifaktor A (TFAM) on mitokondriaalse biogeneesi klassikaline regulatiivne rada, kuid ARE avastamine Nrf1 promootor viitas sellele, et Nrf2 on Nrf1 ülesvoolu transkriptsiooniregulaator [26]. Lisaks suurendab PGC-1 Nrf2 transkriptsiooni aktiivsust otsese interaktsiooni kaudu Nrf2-ga [27], samas kui Nrf2 suurendab PGC-1 ekspressiooni, seondudes PGC-1 geeni ARE-ga [28] . Kokkuvõttes suurendab Nrf2 mitokondriaalset biogeneesi positiivse tagasiside mehhanismi kaudu, mis hõlmab neid regulatiivseid tegureid (joonis 2 (c)).

3. Mitokondriaalse homöostaasi düsregulatsioon neeruhaiguste korral

3.1. Oksüdatiivne stress neeruhaiguste korral.

Neeru iseloomustab suur hapnikutarbimine ja kiire ainevahetus ning seetõttu on stressi või haiguse korral oluline oksüdatiivne stress ja tõsine oksüdatiivne kahjustus. Oksüdatiivne stress on patofüsioloogiline seisund, mida iseloomustab suures koguses ROS-i ja oksüdatiivsete kõrvalsaaduste teke, mis on põhjustatud oksüdaasi aktiivsuse suurenemisest ja antioksüdantide puudusest, mille tulemuseks on makromolekulide oksüdatiivne kahjustus ja muude destruktiivsete ainete ülesreguleerimine. protsessid, nagu mitokondriaalne vigastus, põletik, apoptoos ja fibroos. Mitokondriaalne düsfunktsioon on neeruhaiguste oksüdatiivse stressi peamine põhjus [29]. Lisaks on olulised oksüdatiivse stressi esilekutsujad ka tavalised neeruhaigustega kaasnevad haigused, nagu diabeet, düslipideemia, hüpertensioon ja vananemine. Ägeda või kroonilise neerukahjustuse korral esinevad kõrged H2O2 kontsentratsioonid mängivad võtmerolli neerukahjustuse soodustamisel NADPH oksüdaasi (NOX)4 ekspressiooni suurenemise ja katalaasi aktiivsuse vähenemise kaudu [30–33].

NOX4, mida varem on kirjeldatud kui "Renox", on oksüdaas, mis on kõige enam vastutav oksüdatiivse rünnaku eest neeruhaiguse korral [32]. Meng et al. [34] kasutasid tsisplatiinist indutseeritud AKI in vitro ja in vivo mudeleid, et selgitada NOX4 rolli AKI ajal ja näitasid, et tsisplatiin reguleerib NOX4 valgu ja mRNA taset üles. Lisaks vähendas NOX4 ekspressiooni pärssimine NOX4 shRNA või apotsüniini (NOX inhibiitor) poolt programmeeritud rakusurma ja neerupõletikku, samas kui NOX4 üleekspressioonil oli vastupidine mõju. Lisaks vähendas antioksüdant N-atsetüül-L-tsüsteiin NOX4 üleekspressioonist põhjustatud rakukahjustusi. Seega mängib NOX4 tsisplatiini poolt indutseeritud AKI edendamisel otsustavat rolli. Samamoodi on näidatud NOX4 aktiveerimise kahjulikku mõju ja NOX4 kliirensi renoprotektiivset toimet neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse [35] ja diabeetilise nefropaatia [36] korral.

On hästi teada, et endogeense antioksüdantide süsteemi funktsionaalsed defektid mängivad olulist rolli oksüdatiivse stressi ja oksüdatiivsete kahjustuste korral, kuid Kasuno et al. [37] on andnud tõendeid antioksüdantsete ensüümide täiendava rolli kohta neeruhaiguste korral. See rühm näitas, et oksüdatiivse stressi all olevad rakud eritavad tioredoksiini 1 (TRX1), olulist redoks-reguleerivat valku, ja et rakuvälisel TRX1-l on vereringes põletikuvastane ja antiapoptootiline roll. Lisaks on AKI-ga patsientide TRX1 kontsentratsioon uriinis märkimisväärselt kõrgem kui kroonilise neeruhaigusega patsientidel või tavalistel inimestel ning seetõttu on soovitatud kasutada uriini TRX1 AKI diagnostilise markerina. Lõpuks mängib neerukahjustuse tekkes olulist rolli põletiku ja fibroosi oksüdatiivse stressi suurenemine.

ROS aktiveerib transkriptsioonifaktori tuumafaktor-kappa B (NF-κB), põletikulise vastuse võtmeregulaatori, ja NF-κB põhjustatud põletikuline vigastus halvendab omakorda oksüdatiivset stressi. Seega süvendavad oksüdatiivne stress ja põletik üksteist, põhjustades neerukahjustuse süvenemist [38]. Transformeeriv kasvufaktor 1 (TGF{5}}) on peamine profibrootiline tegur, millel on sarnane toime NF-κB-ga, halvendades fibroosi ROS-iga signaali tagasisideahela moodustumise kaudu: ROS reguleerib TGF{7}} üles ja TGF- 1 omakorda võimendab oksüdatiivset stressi, aktiveerides NOX4 [39]. Hiljuti on Lu et al. on läbi vaadanud ureemilise toksiini indoksüülsulfaadi rolli redoks-tasakaalu häires, mis suurendab kroonilise neeruhaigusega seotud patoloogiliste tüsistuste, südame-veresoonkonna haiguste ja suremuse esinemissagedust [40].

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SAAN 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NEERUTELE