Neutraalsete CB1 retseptori antagonistide AM6545 ja AM4113 reno-kaitsvad toimed metaboolsele sündroomile

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Ⅱ OSA: TGF-i häirimine 1-vahendatud põletik ja fibroos on metaboolse sündroomi rotimudelis CB1 retseptori neutraalsete antagonistide AM6545 ja AM4113 renoprotektiivse toime aluseks

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & jt.

Abstraktne

Kannabinoidiretseptorite roll nefropaatias kogub palju tähelepanu. Selles uuringus uuriti kahe neutraalse CB1 retseptori antagonisti toimet,AM6545jaAM4113, nefropaatia kohta, mis on seotudmetaboolnesündroom(MetS). MetS(Metaboolnesündroom) indutseeriti rottidel 12 nädala jooksul kõrge fruktoosi ja soolasisaldusega toitmisega.AM6545, perifeerne vaikne antagonist jaAM4113, manustati tsentraalset neutraalset antagonisti viimase 4 nädala jooksul. Uuringu lõpus koguti vere- ja uriiniproovid biokeemiliste analüüside jaoks, samal ajal kui neerud lõigati välja histopatoloogiliseks uurimiseks ja transformeeriva kasvufaktori beeta 1 (TGF 1) mõõtmiseks. MetS(Metaboolne sündroom) olid seotud neerufunktsiooni halvenemisega, millele viitab suurenenud proteinuuria ja albumiini eritumise kiirus. Mõlemad ühendid inhibeerisid võrdselt proteinuuria ja albumiini eritumise kiirust, kuid ei mõjutanud kreatiniini kliirensit ega vererõhku. Lisaks,AM6545jaAM4113leevendas täheldatud turset ja põletikuliste rakkude infiltratsiooni erinevates neerustruktuurides. Enamgi veel,AM6545jaAM4113leevendas Met-rottide neerustruktuuris täheldatud histopatoloogilisi muutusi. MetS(Metaboolnesündroom) seostati kusihappe sisalduse kümnekordse suurenemisega uriinis, samas kui mõlemad ühendid blokeerisid selle suurenemise. LisaksAM6545jaAM4113takistas täielikult kollageeni ladestumist ja TGF1 kõrgenenud ekspressiooni, mida täheldati MetS-is (Metaboolnesündroom) loomad. Kokkuvõtteks,AM6545jaAM4113, omavad renoprotektiivset toimet, häirides perifeerse toime kaudu TGF-i 1-vahendatud neerupõletikku ja -fibroosi.

Märksõnad:metaboolnesündroom; kannabinoidid;AM6545; AM4113; neerud; rotid

cistanche eelised: neeruhaiguste ravi

OSAKS KLIKI SIIA Ⅰ

3. Arutelu

Nefropaatia tekkimine on MetS-i tõsine tüsistus.Metaboolnesündroom), mis praegu kogu maailmas kasvab.AM6545jaAM4113on mõlemad neutraalsed antagonistid CB1 retseptorile, mis on osutunud MetS-is hüperaktiveerituks.Metaboolnesündroom) [27]. Selles uuringus oleme uurinud nende ravimite mõju MetS-ile (Metaboolnesündroom)-indutseeritud nefropaatia. Suurenenud risk haigestuda neeruhaigusesse MetS-is (Metaboolnesündroom) on hästi dokumenteeritud [6-8]. Hiljuti näitasime, et kaheksa nädalat kõrge fruktoosi- ja soolasisaldusega laadimist Wistari rottidel piisas MetS-i seisundi esilekutsumiseks.Metaboolnesündroom), mis väljendub rasvumise, hüperinsulineemia, hüperurikeemia ja düslipideemiana [28]. Lisaks oleme näidanud, et nende loomade eeltöötlemine mõlemagaAM6545võiAM4113põhjustanud leevendust arenenudmetaboolnesündroom. Seda näitasid insuliiniresistentsuse pärssimine, kehakaalu langus, düslipideemia, hüperurikeemiline ja põletikuvastane toime. Oleme näidanud, et suukaudse glükoositaluvuse testi kõvera alune pindala pärast suukaudset glükoositaluvust oli suuremmetaboolnesündroomgruppi võrreldes kontrollidega. Mõju vere glükoositasemele leevenes pärast mõlematAM6545võiAM4113manustamine [28]. Veelgi enam, meie rühma liikmete uuringud on näidanud, et mõlemadAM6545jaAM4113vähendab näriliste toidutarbimist ja võib seega olla kasulik rasvumise ravis [22,29].

MetS(i) kõrge fruktoosisisaldusega kõrge soolasisaldusega mudelMetaboolnesündroom) kutsus esile morfoloogilisi muutusi neerudes ja märkimisväärset neerukahjustuse markerite tõusu [10]. Käesolevas uuringus leidsime, et MetS(Metaboolnesündroom) oli rottidel suurenenud endokannabinoidide toon, mida näitab suurenenud anandamiidi ja 2-AG sisaldus neerudes. Seetõttu püstitasime hüpoteesi, et kasutades CB1 antagonisteAM6545jaAM4113võib leevendada suurenenud toonust ja parandada neerude funktsionaalseid parameetreid. Kuigimetaboolnesündroomrottidel oli kontrollrottidega võrreldes oluliselt kõrgem vererõhk, ei manustatud kumbagiAM6545egaAM4113ei avaldanud praeguses mudelis vererõhule täiendavat mõju. See on kooskõlas meie rühma liikmete hiljuti avaldatud uuringuga, mis seda teatasAM6545ei põhjustanud vererõhu muutust, kui seda manustati streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetikutele hiirtele [30]. Mõned uuringud on teatanud, et CB1 retseptorite blokeerimine parandas süsteemselt vererõhku hüpertensiivsetel, insuliiniresistentsetel ja rasvunud rottidel [31,32]. Kuid mõjudAM6545jaAM4113vererõhu ja südame-veresoonkonna süsteemi kohta on valdkond, mis vajab täiendavat uurimist. Meie uuringu ja Barutta et al. (2018) soovitavad sedaAM6545jaAM4113võivad avaldada oma mõju neerudele sõltumata vererõhust [18].

cistanche tubolosa ekstrakt: parandab neerufunktsiooni

Käesolevas uuringus näitas neerude morfoloogia hindamine, et töötlemata MetS(Metaboolnesündroom) rottidel ilmnesid neerukoores glomerulaarsed, torukujulised ja stromaalsed vigastused. Vastavalt Alderson et al. (2004) omistasid meie uuringus leitud laienenud glomerulid struktuursetele ja funktsionaalsetele kohandustele. See viib lõpuks nefronite hüperfiltratsioonini ja seda on tavaliselt kirjeldatud fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi korral [33]. Lisaks oli mitu glomeruli, millel oli atroofia ja suurenenud kapsliruum. See on kooskõlas teiste uuringutega, mis on klassifitseerinud selle glomeruli kahanenud ja sklerootiliseks [34].

Selles uuringus vaadeldi ka mõju PCT-le, eriti torukujulistele rakkudele. Siit leitakse fruktoosi transporterid (GLUT-2 ja GLUT-5), samuti koht, kus ensüümi ketokinaas ekspresseerub. Ketokinaasi on kirjeldatud kui peamist ensüümi fruktoosi metabolismis [35]. Tubulite laienemine ja tsütoplasmaatiline vakuolatsioon olid kooskõlas varasemate leidudega, mis näitasid, et krooniline tubulointerstitsiaalne nefropaatia põhjustab tsüstide moodustumist ja ajukoore tuubulite laienemist [34]. Võib-olla kujutab selles uuringus kirjeldatud rakkude infiltratsioon endast mehhanismi, mille abil neer kaitseb end ja eemaldab kiiresti nekrootilised kuded. Lisaks on ummikutest tingitud vereringe seiskumine, mis lõpuks suurendab vere kapillaaride läbilaskvust, põhjustades punaste vereliblede ekstravasatsiooni. Lisaks põhjustab fruktoos teadaolevalt põletikku roti neerukudedes ja stimuleerib põletikku endoteelis[36].

Praeguses uuringus esines MetS-is liiga palju kollageenikiudeMetaboolnesündroom) rotid. See on kooskõlas teiste leidudega, mis viitavad sellele, et valk-uureat põdevatel patsientidel esineb kollageenikiudude akumuleerumine. Samuti teatasid nad, et seda on klassikaliselt täheldatud glomeruloskleroosiga patsientidel ja see võib põhjustada glomerulaardegeneratsiooni. Lisaks teatati, et sklerootilistes kahjustustes leiti väga vähe glomerulaarkapillaare koos kollageeni ladestumise ja mesangiaalse maatriksi akumuleerumisega [37]. Varem näidati, et CB1 retseptori aktiveerimine mõjutab neerufibrogeneesi [38]. Selle mõistega kooskõlas on MetS(Metaboolnesündroom) ilmnes käesolevas uuringus osalenud rottidel neeru stroomas kudede fibroos võrreldes kontrollrottidega (joonis 4). Seda selgitas veelgi TGF 1 tasemete märkimisväärne tõus (joonis 5). TGF 1 on põletikuline ja profibrogeenne tsütokiin, mis osaleb neerufibroosi patoloogilises protsessis [39,40]. Oluline on see, et MetS (Metaboolnesündroom) rotid koosAM6545jaAM4113vähendas oluliselt neerude TGF 1 taset, mis näitab, et CB1 võib olla TGF 1 signaaliülekande võimalik allavoolu vahendaja. Kollektiivselt on TGF 1 vähenemine seotud põletikuliste reaktsioonide vähenemisega, muutes ülalpool käsitletud fibrootilised vastused ja morfoloogilised neerumuutused. Leiti korrelatsioon AER ja TGF 1 taseme vahel neerudes ravimata loomadel ja loomadel, keda ravitiAM6545kuid mitteAM4113. See viitab selleleAM4113võiks käituda veidi teisiti kuiAM6545.

cistanche phelypaes: põletikuvastane

Teine oluline avastus on see, et MetS (Metaboolnesündroom) rotid koosAM6545jaAM4113parandas oluliselt neerufunktsiooni neerufibroosi vähenemise kaudu. See hõlmas kusihappe eritumise, albumiini eritumise ja uriiniga valkude eritumise olulist vähenemist. Need leiud on kooskõlas varasemate uuringutega, mis näitavad, et CB1 blokaad rimonabantiga parandas märkimisväärselt rasvunud fa / fa Zuckeri rottide neerude funktsionaalseid parameetreid [14]. Lühidalt Janiak et al. (2007) näitas, et rimonabandi pikaajaline manustamine parandab oluliselt kreatiniini kliirensit, aeglustab proteinuuria teket ja vähendab glomerulaar- ja tubulaarsete kahjustuste raskust. Käesolevas uuringus teatame sellestAM6545jaAM4113pärssis proteinuuria ja albumiini eritumise kiirust, kuid ei mõjutanud kreatiniini kliirensit.

Alternatiivina ravitoimedAM6545jaAM4113Neerufunktsiooni antagonistid võivad tuleneda ka allajoonitud MetS(Metaboolnesündroom) häire. Mitmed aruanded on näidanud, et düslipideemia, sealhulgas kõrge triglütseriidide tase ja kõrge seerumi kolesteroolitase, võivad soodustada neeruhaigust [41,42]. Meie eelmises uuringus põhjustas CB1 blokaad mõlema antagonistiga seerumi kolesterooli ja triglütseriidide, seerumi insuliini, kehakaalu, seerumi kusihappe ja maksa TNF-i märkimisväärse languse koos adiponektiini taseme tõusuga samas MetS-is (Metaboolnesündroom) rotimudel [28]. Seetõttu võivad need kasulikud mõjud kaudselt olla neerufunktsiooni säilitamine. Tulevikus oleks huvitav uurida, kas need CB1 antagonistid võivad olla terapeutiliselt kasulikud MetS-iga mitteseotud neeruhaiguste korral.Metaboolnesündroom).

kõrbetsitanche eelised: parandab neerufunktsiooni

4. Järeldused

Kokkuvõttes võib öelda, et CB1 retseptori neutraalsed antagonistid,AM6545jaAM4113, inhibeeris suurenenud proteinuuria ja albumiini eritumise kiirust, mõjutamata kreatiniini kliirensit ega vererõhku. Oleme näidanud, et CB1 retseptori blokeerimine mõlema ravimiga muutis neerukoes kõrge fruktoosisisaldusega kõrge soolasisaldusega toitumisest põhjustatud histopatoloogilised muutused. Lisaks põhjustasid mõlemad ravimid neerude põletikueelse tsütokiini TGF 1 märkimisväärse languse. Need tulemused näitavad ühiselt, etAM6545jaAM4113neil on selles MetS(Metaboolnesündroom).

cistanche pulber

Viited

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetaboolnesündroom: patofüsioloogia, juhtimine ja moduleerimine looduslike ühenditega.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetaboolnesündroomvärskendada. Trends Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG The Global Epidemic of theMetaboolnesündroom. Curr. Hüpertensioon. Vabariik 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Pathophysiology of themetaboolnesündroom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M. Fruktoositarbimise ja komponentide ühendusmetaboolnesündroominimuuringutes: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Toitumine 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Neerude ilmingudmetaboolnesündroom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, Soja isoflavooni genisteiini CVEefekt kogu keha insuliinitundlikkusele ja kõrge fruktoosisisaldusega dieedist põhjustatud neerukahjustusele. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.Metaboolnesündroomja krooniline neeruhaigus. Haigused 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GV metaboolne sündroom ja krooniline neeruhaigus: hetkeseis ja tulevikusuunad. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stojanov, GS; Merdžanova, A.; Radanova, M. Manifestations of Rennal Impairment in Fructose-inducedMetaboolnesündroom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPevalentsusMetaboolnesündroomHemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide hulgas. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA patendivärskendus kannabinoidi retseptori 1 antagonistide kohta (2015-2018). Expert Pin.Ther. Patents 2019, 29, 261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; et al. Rimonabant vähendab rasvumisega seotud maksa steatoosi ja selle tunnuseidmetaboolnesündroomrasvunud Zucker fa/fa rottidel. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J. P; Le Fur, G.; et al. Kannabinoidi CB1 retseptorite blokeerimine parandab neerufunktsiooni,metaboolneprofiili ja rasvunud Zuckeri rottide elulemuse suurenemist. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vine, DF; Proctor, SDRimonabanti vahendatud muutused soole lipiidide metabolismis ja neerude veresoonte düsfunktsiooni paranemine [CR: LA-cp roti prediabeetilises mudelismetaboolnesündroom. Olen. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Kannabinoidi retseptori struktuur ja kloonitud cDNA funktsionaalne ekspressioon. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Kannabinoidi retseptori signaalimine toitumiskäitumise keskses regulatsioonis: miniülevaade. Ees. Neurosci.2017, 11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Kannabinoidide signaalimise roll ägedate ja krooniliste neeruhaiguste korral. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endokannabinoidsüsteem ja neerud: neerufüsioloogiast vigastuste ja haigusteni. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; meeskond, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamiid vähendab glomerulaarfiltratsiooni kiirust efferentsete arterioolide valdava vasodilatatsiooni kaudu rottidel b. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB kannabinoidi-1 retseptori antagonist, rimonabant, rasvumise ja sellega seotud riskide ohjamiseks. Tiraaž 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Puit,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Uus perifeerselt piiratud kannabinoidiretseptori antagonist,AM6545, vähendab närilistel toidutarbimist ja kehakaalu, kuid ei põhjusta halba enesetunnet. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Puit, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Neutraalne kannabinoidi CB(1) retseptori antagonistAM4113reguleerib kehakaalu muutuste kaudu roti Pharmacoli energiatarbimises. Biochem. Behav.2011, 97, 537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Perifeerne CB1 kannabinoidi retseptori blokaad parandab kardiometaboolset toimet rasvumise risk hiiremudelites. I. Clin. Uurige. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. CB1 neutraalne antagonistAM4113Säilitab pöördagonisti rimonabandi terapeutilise efektiivsuse nikotiini sõltuvuse ja kehakaalu langetamise korral koos parema psühhiaatrilise talutavusega. Int. I. Neuropsühhofarmakol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]