Sakubitriili/valsartaani neerude kaitsev toime südamepuudulikkusega patsientidel

Hui-Ling Hsieh jt

Sakubitriil/valsartaan on kombineeritud neprilüsiini inhibiitori/angiotensiin II retseptori blokaator, mis on loodud südamepuudulikkuse (HF) raviks. Sellegipoolest selleneeru-kaitsev toime jäi arutelu teemaks. Selles retrospektiivses kohordiuuringus uuritineeru-Sakubitriili/valsartaani kaitsev toime südamepuudulikkusega patsientidele. Analüüsi kaasati sakubitriili/valsartaani või valsartaani > 30 päeva kasutanud südamepuudulikkusega patsientidel soo, vanuse, hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) põhjal. Jälgimisperiood oli 18 kuud. Tulemused hõlmasid eGFR-i lõppu,neeru-funktsiooni langus, mis on määratletud kui eGFR-i, suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi vähenemine 20 protsenti. Igas rühmas oli pärast sobitamist 137 patsienti. Keskmine vanus oli 72,7 aastat ja 65,7 protsenti olid mehed. Keskmine eGFR oli 70,9 ml/min/1,73 m2 ja LVEF oli algtasemel 54,0 protsenti. Üldiselt oli sakubitriili/valsartaani rühmade eGFR lõpus oluliselt kõrgem kui valsartaani rühmas (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Südamepuudulikkus (HF) mõjutab kogu maailmas 26 miljonit patsienti ja sellest on saanud oluline ülemaailmne terviseprobleem1,2. USAs prognoositakse HF-i levimuse tõusu 2,42 protsendilt 2012. aastal 2,97 protsendini 2030. aastal, mille tulemuseks on 69,8 miljardi USA dollari aastane kulu3. Taiwani riikliku tervisekindlustuse aruande kohaselt oli 2014. aastal HF-i tõttu haiglaravil üle 22,{13}} inimese Taiwani 2,3 miljonist elanikkonnast4. Need aruanded viitavad suurele südamepuudulikkusega seotud meditsiinilisele koormusele. Teine USA-s tehtud uuring näitas, et pärast südamepuudulikkuse diagnoosimist oli 83,1 protsenti patsientidest olnud vähemalt korra haiglaravil. Nimelt oli selles aruandes vaid 16,5 protsenti haiglaravist tingitud südamepuudulikkuse tõttu ja 61,9 protsenti mitte-kardiovaskulaarsed haiglaravid, mis näitab südamega mitteseotud kaasuvate haiguste olulist rolli südamepuudulikkusega patsientidel5.

Click to Cistanche tubulosa pulber neerude jaoks

HF-ga patsientidel esinebkrooniline neeruhaigusOn näidatud, et (CKD) ennustab haiglaravi kõigist põhjustest, mis viitab nende kahe elutähtsa organi düsfunktsiooni vahelisele koostoimele5–8. 2008. aastal pakuti välja kardiorenaalse sündroomi (CRS) kontseptsioon, mis hõlmab 5 erineva patofüsioloogia järgi liigitatud tüüpi. Kõigist tüüpidest hõlmab 2. tüüpi CRS kroonilist südamepuudulikkust, mis põhjustab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist, mis vastab suure osa patsientide stsenaariumile, kellel on kombineeritud HF ja CKD9. Viimase kümnendi jooksul on CRS-i klassifikatsiooni, patofüsioloogiat, diagnoosimist ja ravistrateegiaid paremini tunnustatud. Praegu oli CRS-i ravi alustalaks reniin-angiotensiin-aldosterooni telje blokaad, mis põhinesneeru-suure hulga uurimistöö tulemusi10. Kuid ravi, mis on suunatud konkreetselt HF-ga seotud kroonilise neeruhaigusele, on siiani puudunud.

Sakubitriil/valsartaan on kombineeritud neprilüsiini inhibiitor/angiotensiin II retseptori blokaator (ARB), mis pikendab natriureetiliste peptiidide kasulikku toimet ja blokeerib angiotensiin II akumulatsioonist tuleneva kahjuliku mõju11–14. Hiljuti näitasid kliinilised uuringud, et sakubitriil/valsartaan oli angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorist (AKEI) parem, parandades tulemusi vähenenud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) südamepuudulikkusega patsientidel (uuring PARADIGM-HF)15 ja vähendades N-terminaalset pro-B-tüüpi. natriureetiline peptiid ägeda dekompenseeritud HF16 tõttu hospitaliseeritud patsientidel. PARADIGM-HF uuringus ilmnes sakubitriili/valsartaani rühmas oluliselt vähemneeru-funktsiooni langus, mis tähendab, et neprilüsiini inhibeerimisel võib olla aneeru-kaitsev toime 15. Sellegipoolest raviti PARADIGM-HF uuringus kontrollrühma ACEI-ga janeeru-tulemused kahe rühma vahel võivad olla kallutatud ARB ja ACEI erinevast mõjust. Veelgi enam, sarnaselt kavandatud uuring, mis hõlmas südamepuudulikkusega patsiente, kelle keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 58 ml/min/1,73 m2, näitas ebaolulisi erinevusineeru-tulemusi, mis väidab, et juba olemasolevneeru-kahjustus võib segadusse ajadaneeru-sakubitriili/valsartaani toime17. Sellisena avalikustadaneeru-neprilüsiini inhibeerimise mõju, tuleks kavandada uuring, et võrrelda sakubitriili/valsartaani ja valsartaani erinevust olemasoleva neerukahjustuse kihistumisega.

Selles uuringus püstitasime hüpoteesi, et sakubitriil/valsartaan sisaldab lisaksneeru-kaitsva toimega võrreldes valsartaaniga patsientidel, kellel on spetsiifiliste vahemike alarühmadneeru-funktsiooni. Sel eesmärgil viisime läbi retrospektiivse pikisuunalise kohortuuringu, et registreerida südamepuudulikkusega patsiente kas sakubitriili/valsartaani või valsartaani saavatel patsientidel. Neerutulemusi analüüsitakse alarühmades, mis on kihistatud algtaseme eGFR-i alusel, et tuvastada patsiendid, kes on vastuvõtlikud neprilüsiini inhibeerimise neerude kaitsvale toimele.

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

materjalid ja meetodid

Õppekujundus ja õppeained.

See uuring viidi läbi Taipei Meditsiiniülikooli Wanfangi haiglas ajavahemikus 1. jaanuar 2016 kuni 31. oktoober 2018. Ambulatoorse osakonna patsiendid, kes vastasid järgmisele kolmele kriteeriumile, kaasati sobitamisprotseduuri: (1) Kõrgkõrgsageduse diagnoos, mille tegi kardioloogi külastamine vastavalt meditsiinilistele dokumentidele; (2) 20-aastane või vanem; (3) Sakubitriili/valsartaani või valsartaani kasutamine rohkem kui 30 päeva uuringuperioodi jooksul. HF-i diagnoos põhines Taiwani Kardioloogide Seltsi südamepuudulikkuse diagnoosimise ja ravi juhendi 2019. aasta keskendunud uuendusel. Südamepuudulikkust kahtlustatakse patsientidel, kellel on üks järgmistest leidudest: (1) südamepuudulikkuse tüüpilised sümptomid või tunnused (nt väsimus, hingeldus, perifeerne turse) (2) kopsuturse või kardiomegaalia, mis on näidatud rindkere röntgenpildi failis (3) T-inversioon. või elektrokardiogrammiga näidatud ST-depressioon. Seejärel tehti kahtlustatavale südamepuudulikkusega patsiendile plasma NT-proBNP test. Plasma NT-proBNP, mis on väiksem või võrdne 300 pg/ml, välistab südamepuudulikkuse diagnoosimise. Seejärel tehti südamepuudulikkusega patsientidele ehhokardiograafia, et mõõta vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF)18. Otsused sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta tehti raviarstide äranägemisel, lähtudes HF-i ravi individuaalsetest nõuetest, sõltumata kindlustushüvitise kriteeriumidest. Sobivad patsiendid kogusid sobitamisprotseduuri jaoks vajalikke andmeid, sealhulgas sugu, vanust, algtaseme eGFR-i ja ehhokardiograafiaga mõõdetud LVEF-i. Selle sobitamisprotseduuri eesmärk oli leida kaks sakubitriili/valsartaani ja valsartaani kasutajate rühma, kellel oli ravi alguses sarnase raskusastmega HF ja neerufunktsioon. Patsiendid, kellel puuduvad väärtused, lõppstaadiumneeru-haigus (ESRD) ja sobitamise ebaõnnestumine välistati. Seejärel koguti lõplikud andmed patsientide kohta, kes olid läbinud eduka sobitamisprotsessi 18-kuu jooksul pärast sakubitriili/valsartaani või valsartaani ravi alustamist, et hinnata ennustajaid ja tulemusi. Teisi ravimeid peale sakubitriili/valsartaani ja valsartaani ei kontrollitud. Selle uuringu kiitis heaks Taipei Meditsiiniülikooli eetikakomitee ja institutsionaalse ülevaatenõukogu (N202005099) ning teadlikust nõusolekust loobuti. Käesolev uuring viidi läbi ka 2000. aastal muudetud 1975. aasta Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt.

Ühismuutujate ja tulemuste määratlused.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/ml ja ehhokardiograafiline LVEF < 40="" protsenti="" määratleti="" kui="" hfref;="" patsiendid,="" kellel="" esinesid="" südamepuudulikkuse="" tüüpilised="" sümptomid="" või="" tunnused,="" ehhokardiograafiline="" lvef="" 40%="" või="" suurem="" ja="" südamepuudulikkuse="" peamised="" ehhokardiograafilised="" muutused,="" määratleti="" kui="" säilinud="" väljutusfraktsiooniga="" (hfpef)="" hf19.="" mõlemat="" tüüpi="" peeti="" käesolevas="" uuringus="" sobivaks="">

Muud kaasuvad haigused, sealhulgas suhkurtõbi (DM), hüpertensioon ja kodade virvendus (AFib), määratleti vastavalt meditsiinilistes dokumentides dokumenteeritud diagnoosile. Nimelt peeti käesolevas uuringus nii paroksüsmaalset kui ka püsivat AFib võrdselt AFib-ks. Patsientidel, kes lõpetasid sobitamisprotsessi, jälgiti seerumi kreatiniini taset, eGFR-i ja LVEF-i 3, 6, 12 ja 18 kuu järel. Käesolevas uuringus mõõdeti ehhokardiograafilist LVEF-i kardioloogide poolt ja eGFR arvutati Chronic soovitatud võrrandi alusel.NeerHaiguste epidemioloogiaalane koostöö 2009. aastal20.

Järelkontrolli lõpp-punkt hõlmas sakubitriili/valsartaani või valsartaani kasutamise katkestamist ja surma mis tahes põhjusel. Patsiendid, kes jõudsid lõpp-punktini enne 18-kuulist jälgimist, tsenseeriti elulemuse analüüse hõlmavas statistikas. Käesoleva uuringu esmane tulemus olineeru-funktsiooni langus, mis on määratletud kui eGFR vähenemine rohkem kui 20 protsenti mis tahes ajal jälgimisperioodi jooksul. Eelkõige mis tahesneeru-funktsiooni langus, mis taandus 3 kuuga, määratleti kui akuutneneerudvigastusi ja seda ei arvestatud tulemussündmuste hulka. Teisesed tulemused hõlmasid eGFR-i, LVEF-i, hemoglobiini ja seerumi kaaliumisisalduse erinevusi kahe rühma vahel, surma kardiovaskulaarsetest põhjustest, surma mis tahes põhjustest ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi. Surma põhjus ja haiglaravi põhines indekseeritud haiglaravi kokkuvõtte meditsiiniliste andmete diagnoosimisel.

Statistiline analüüs.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 tähistas normaaljaotust. Kategoorilised muutujad esitati sageduse ja protsendina. Kategooriliste muutujate statistilised analüüsid viidi läbi hii-ruut testi abil.

Korduvaid mõõtmisi hõlmavaid muutujaid, sealhulgas eGFR, LVEF, hemoglobiini ja seerumi kaaliumisisaldust 3, 6, 12 ja 18 kuu pärast, analüüsiti üldistatud hinnangulise võrrandi (GEE) 21, 22 abil. GEE-ga seotud analüüsis hallati puuduvaid andmeid statistikatarkvara vaikesätetega. Eelkõige olid puuduvad andmed täiesti juhuslikud ega mõjutanud seega mudelit23.

Analüüs jaoksneeru-langussündmused viidi läbi Coxi proportsionaalse regressioonimudeli abil, milles ennustajate ja tulemuste seost väljendati riskisuhtena (HR) 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI). Kardiovaskulaarse suremuse, igasuguste põhjuste suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi analüüsid viidi läbi Kaplan-Meieri kõverate ja logaritmilise järjestuse testiga. P väärtused<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Et hinnata järelejäänud segavate tegurite võimalust ja parandada mitterandomiseeritud uuringu sisemist kehtivust, viidi läbi võltsimisanalüüs24,25. Meie uuringus hindasime vähktõve, kopsupõletiku ja luumurdude sündmusi võltsimistulemustena, millel ei olnud bioloogiliselt usutavat mõju eGFR-i vähenemisele, surmale südame-veresoonkonna põhjustest, surmale mis tahes põhjustest ja HF-ga seotud haiglaravile.

Patsiendi ja avalikkuse kaasamine.See uuring viidi läbi ilma patsiendi kaasamiseta.

Eetika heakskiit.See käsikiri on originaal ja seda ei ole kaalutud avaldamiseks ega avaldamiseks mujal üheski vormis ega keeles. Andmed ja tekst selles käsikirjas on esitatud täielikult ilma poolitusteta. Tulemused esitatakse selgelt, ausalt ja ilma väljamõeldud, võltsimise või andmete sobimatu manipuleerimiseta.

Tulemused

Algtaseme omadused.

Uuringuperioodi jooksul kaasati sobitamise eesmärgil 227 patsienti, kellele määrati sakubitriil/valsartaan ja 23 945 patsienti, kellele määrati valsartaan. Pärast sobitamiseks vajalike puuduvate väärtustega patsientide väljajätmist jäi sobitamisprotseduuri läbima 221 patsienti sakubitriili/valsartaani rühmas ja 14 030 patsienti valsartaani rühmas (täiendav tabel 1). Pärast soo, vanuse, eGFR-i ja LVEF-i sobitamist valiti igasse rühma 173 patsienti. Pärast puuduvate andmete ja ESRD patsientide väljajätmist algtasemel jäi tulemuste jälgimiseks igasse rühma 137 patsienti (täiendav joonis 1).

Kaasatud patsientide keskmine vanus oli 72,7 ± 14,9 aastat ja 65,7 protsenti olid mehed. Keskmine eGFR oli algtasemel 70,9 ± 24,7 ml/min/1,73 m2 ja LVEF oli 54,0 ± 15,7 protsenti. DM-i või hüpertensiooni osad ei erinenud kahe rühma vahel oluliselt. Sakubitriili/valsartaani rühmas oli oluliselt rohkem AFib-ga patsiente ja rohkem varasemaid südamepuudulikkusega seotud haiglaravi. Algtaseme eGFR ja seerumi kreatiniini tase ei erinenud kahe rühma vahel oluliselt (tabel 1). Mis puudutab ehhokardiograafilisi mõõtmisi, siis sakubitriili/valsartaani rühmas oli vasaku vatsakese lõppsüstoolne diameeter veidi suurem kui valsartaani rühmas. Vastasel juhul ei erinenud LVEF, seina suhteline paksus, vasaku vatsakese massiindeks koos muude ehhokardiograafiliste mõõtmistega ja klapi defektide sagedus kahe rühma vahel oluliselt (tabel 2). Sakubitriili/valsartaani rühmas kasutati oluliselt rohkem blokaatoreid, nitroglütseriini, amiodarooni, aspiriini, klopidogreeli, rivaroksabaani, febuksostaadi, statiini ja ivabradiini (tabel 3). Kuigi me võrdlesime LVEF-i, püüdes kaasata sarnase raskusega HF-ga patsiente, võib AFib-patsientide erinevuse, varasema HF-ga seotud haiglaravi ja raviprofiili osas sakubitriili/valsartaani rühma patsientidel esineda kõrgem südamepuudulikkuse raskusaste võrreldes patsientidega, kellel on HF. valsartaani rühm.

Sakubitriili/valsartaani mõju eGFR-ile võrreldes valsartaaniga.

Kuna kaasatud patsiendid olid sobitatud, olid kahe rühma eGFR väärtused algtasemel võrdsed (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Pärast 18-kuulist jälgimist vähenes eGFR sakubitriili/valsartaani rühmas 69,4 ml/min/1,73 m2-ni ja valsartaani rühmas 63,9 ml/min/1,73 m2-ni. eGFR langus mõlemas rühmas oli oluline võrreldes vastavate algväärtustega (P < 0,01,="" täiendav="" joonis="" 2).="" kahe="" rühma="" egfr-i="" erinevust="" analüüsiti="" gee-ga,="" mis="" muutus="" oluliseks="" 18="" kuu="" pärast,="" näidates,="" et="" sakubitriili/valsartaani="" rühma="" egfr="" oli="" 7,2="" (95="" protsenti="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" kõrgem="" kui="" see="" näitaja.="" valsartaani="" rühma="" (p="">< 0,01,="" joonis="" 1a).="" erinevus="" lvef-i,="" hemoglobiini="" ja="" seerumi="" k="" tasemetes="" kahe="" rühma="" vahel="" ei="" olnud="" kogu="" uuringuperioodi="" jooksul="" oluline="" (joonis="">

Seejärel analüüsiti eGFR-i erinevust eraldi säilinud ja vähenenud LVEF-iga alarühmades. Patsientidel, kelle LVEF oli suurem kui 40 protsenti või sellega võrdne, suurenes eGFR-i erinevus aja jooksul ja sakubitriili/valsartaani rühma eGFR oli 8,2 (95 protsenti CI: 3,8–12,6) ml/min/1,72 m2 suurem kui valsartaani rühmal (P < 0,01,="" joonis="" 2a).="" patsientidel,="" kelle="" lvef="" oli="">< 40%,="" ei="" erinenud="" egfr-i="" erinevus="" oluliselt="" sakubitriili/valsartaani="" rühma="" ja="" valsartaani="" rühma="" vahel="" (joonis="" 2b).="" need="" leiud="" viitasid="" sellele,="" et="" sakubitriil/valsartaan="" avaldas="" hfpef-ga="" patsientidel="" neerude="" kaitsvat="">

Sakubitriili/valsartaani erinev toime eGFR-ile võrreldes valsartaaniga eGFR-i algtaseme järgi kihistatud alarühmades.

Et uurida sakubitriili/valsartaani erinevat toimet eGFR-ile erineva raskusastmega patsientidel.neeru-kahjustuse korral jagati patsiendid algtaseme eGFR alusel kolme alarühma: eGFR suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m2, eGFR<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">neeru-Sakubitriili/valsartaani kaitsev toime võib pikema perioodi jooksul olla vähem kindel.

Sakubitriili/valsartaani mõju neerufunktsiooni languse riskile.

Määratlusneeru-funktsiooni langus oli eGFR vähenemine suurem kui 20 protsenti või võrdne algväärtustega. Analüüsi selles osas hinnati kõiki demograafilisi andmeid, laboratoorseid muutujaid ja ravimeid ühemõõtmelise Coxi proportsionaalse regressiooniga ning ühemõõtmelise P väärtusega ravimeid.<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">neeru-funktsiooni langus. Kõigist saadaolevatest demograafilistest ja laboratoorsetest muutujatest piisas vanusest ja hemoglobiinitasemest mitme muutujaga mudelisse lisamiseks (täiendav tabel 2). Olemasolevate ravimite hulgas on lisamise olulisuseks -blokaatorite, statiinide ja sacubitril/valsartaan (valsartaani kasutamisega seoses) kasutamine (täiendav tabel 3). Kuna aga -blokaatorite ja statiinide kasutamine oli tugevas korrelatsioonis sakubitriili/valsartaani kasutamisega (nagu on näidatud tabelis 3), ei kaasatud neid kahte ravimit mitme muutujaga mudelisse, et vältida multikollineaarsust. Lõplik mitme muutujaga Coxi proportsionaalse regressiooni mudel hõlmas vanust, hemoglobiini taset ja sakubitriili/valsartaani või valsartaani rühma. See näitas, et sakubitriili/valsartaani rühmas oli oluliselt väiksem riskneeru-funktsiooni langus võrreldes valsartaani rühmaga (tabel 4).

Sakubitriili/valsartaani mõju suremusele ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravile.

Kokku oli uuringu lõpus 21 surmajuhtumit ja 17 kardiovaskulaarset surma. Uuringuperioodi jooksul viibis südamepuudulikkusega seotud haiglaravil 42 patsienti (tabel 5). Kardiovaskulaarse suremuse, igasuguste põhjuste suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi risk ei erinenud oluliselt sakubitriili/valsartaani ja valsartaani rühmas (joonis 4A–C). Nagu eelnevalt öeldud, võib vaatamata sellele, et need kaks rühma sobitati LVEF-i suhtes kõrgema AFib, varasema HF-ga seotud hospitaliseerimise ja erineva ravimiprofiili tõttu, võib sakubitriili/valsartaani rühma patsientidel esineda kõrgem südamepuudulikkuse raskusaste kui valsartaani rühma patsientidel. . Selle tulemusena, kuigi suremuse risk ei olnud kahe rühma vahel oluliselt erinev, viitas tulemus sakubitriili/valsartaani kasulikule toimele südamepuudulikkusega patsientidele suremuse ja haiglaravi määra vähenemise osas.

Võltsimise analüüs.

Võltsimise tulemuste analüüs viidi läbi, kasutades Kaplan-Meieri kõverat logaritmilise järjestuse testiga. Kõik võltsimise tulemused ei näidanud erinevust sakubitriili/valsartaani rühma ja valsartaani rühma vahel, mis viitab kallutatud efekti väikesele tõenäosusele (täiendav joonis 3).

Arutelu

Kokkuvõttes hõlmas käesolev uuring kahte sakubitriili/valsartaani või valsartaani saanud südamepuudulikkusega patsientide rühma, mis sobitati soo, vanuse, algtaseme eGFR-i ja LVEF-i järgi. Pärast 18-kuulist jälgimisperioodi oli sakubitriili/valsartaani rühmade eGFR vähenemine oluliselt madalam, eriti alarühmades, kus HFpEF või algtaseme eGFR oli suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m2. Lisaks oli sakubitriili/valsartaani rühmas vähemneeru-funktsiooni languse sündmused. Üldiselt viitasid meie tulemused sõltumatuleneeru-neprilüsiini inhibeerimise kaitsev toime. Seoses suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi riskiga ei olnud kahe rühma vahel olulist erinevust, mis võib olla seletatav sellega, et enamikul selle uuringu patsientidest oli EF säilinud.

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mille viis läbi Ühendkuningriigi HARP-III Collaborative Group, leidsid Haynes et al. võrdles eGFR erinevust sakubitriili/valsartaani ja irbesartaani saanud patsientide vahel. Sellesse uuringusse kaasati kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kellel oli vähe südamepuudulikkuse juhtumeid ja eGFR algväärtus oli 20–60 ml/min/1,73 m2. 12 kuu pärast mõõdetud eGFR ei olnud kahe rühma vahel oluliselt erinev26. Puutegurid võivad selle uuringu negatiivsetele tulemustele kaasa aidata. Esiteks oli ligikaudu 40 protsendil selles uuringus osalenud patsientidest eGFR < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" kes="" olid="" vähem="">neeru-sakubitriili/valsartaani kaitsev toime, nagu on näidatud meie uuringus. Vastupidi, enamikul käesolevasse uuringusse kaasatud patsientidest oli eGFR suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m2, kes olid tundlikumad sakubitriili/valsartaani neerude kaitsva toime suhtes. Teiseks võib 12-kuuline jälgimine olla ebapiisav, et täheldada olulist erinevustneeru-funktsiooni langus, kuna oluline erinevus eGFR-is ilmnes käesolevas uuringus 18 kuu pärast. Samal põhjusel näitasid sarnased uuringud, mis viidi läbi lühema perioodi jooksul, negatiivseid tulemusi neerude toimimise kohta16, 17. Kolmandaks, ainult 3–4 protsendil selles eelmises uuringus osalenutest oli HF. Vastupidi, käesolevasse uuringusse kaasati ainult südamepuudulikkusega patsiendid (HFpEF, 77,4 protsenti; HFrEF, 22,6 protsenti). See HF-seisundi erinevus võib kaasa aidata kahe uuringu erinevatele neerutulemustele. Samuti näitasid erinevad neerutulemused, etneeru-neprilüsiini inhibeerimise kaitsev toime võib piirduda südamepuudulikkusega patsientidel, eriti HFpEF-iga patsientidel.

Kas neprilüsiini inhibeerimisel on sõltumatultneeru-kaitsev mõju oli olnud arutelu teema. PARADIGM-HF uuringu sekundaarses analüüsis, milles osales 8399 patsienti 44-kuulise jälgimisperioodiga, jõudis Zile'i rühm järeldusele, et neprilüsiini inhibeerimise lisamine nõrgendas neerufunktsiooni langust DM27-ga südamepuudulikkusega patsientidel. Sellegipoolest raviti PARADIGM-HF uuringute kontrollrühma enalapriiliga janeeru-Selle uuringu tulemusi võib kallutada pigem valsartaani ja enalapriili erinevus kui neprilüsiini inhibeerimise mõju. Käesoleva uuringu tulemus, milles kontrollrühm sai valsartaani, võib olla toetav teaveneeru-neprilüsiini inhibeerimise kaitsev toime.

Käesoleva uuringu tulemused ei näidanud olulist erinevust sakubitriili/valsartaani ja valsartaani vahel kardiovaskulaarse suremuse, mis tahes põhjuste suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi osas. Üks seletus tulemusele võib olla see, et sakubitriili/valsartaani rühmal oli ravi alguses suurem südamepuudulikkuse raskusaste kui valsartaani rühmas selles uuringus, nagu eelnevalt öeldud. Teine selgitus võib olla see, et meie uuringus osales liiga palju patsiente, kellel oli säilinud EF. PARADIGM-HF uuringus, mis hõlmas HFrEF-iga patsiente, vähendas sacubitril/valsartaan märkimisväärselt HF15 tõttu surma ja haiglaravi riski. Sellegipoolest ei parandanud sakubitriil/valsartaan PARAGON-HF uuringus, kuhu kaasati HFpEF-iga patsiendid, märkimisväärselt suremust ega ühegi põhjusega haiglaravi 28. Nende kahe uuringu tulemuste kohaselt on sakubitriili/valsartaani kasulik toime südamepuudulikkusele piiratud HFrEF-iga patsientidel. See võib selgitada ka kardiovaskulaarse suremuse, kõigi põhjuste suremuse ja südamepuudulikkusega seotud haiglaravi rahastamist käesolevas uuringus.

Käesolev uuring näitas, et sakubitriil/valsartaan olineeru-kaitse eriti HFpEF-ga patsientidel. PARAGON-HF uuringus, milles uuriti sakubitriili/valsartaani ja valsartaani toimet HFpEF-iga patsientidel, oli keskmine eGFR algväärtus 62–63 ml/min/1,73 m2 ja neerude liittulemus oli neerupuudulikkuse esinemine, mis oli suurem või võrdne. kuni 50 protsenti, ESRD areng, surmneeru-ebaõnnestumine. Selles katses esinemineneeru-liittulemus ei erinenud kahe rühma vahel oluliselt. Sellegipoolest esines sakubitriili/valsartaani rühmas neerude kõrvaltoimeid (kõrgenenud seerumi kreatiniinisisaldus 2.0 mg/dl või sellega võrdne) oluliselt vähem28. Selle uuringu tulemused koos meie rahastamisega näitasid, et sacubitril / valsartaan võib HFpEF-iga patsientidel omada neerude kaitsvat toimet.

Üks käesoleva uuringu piiranguid oli retrospektiivne disain, mis piiras meid kõigi HF-ga seotud tegurite kontrollimisega. Kuigi me võrdlesime patsiente vanuse, soo, LVEF-i ja eGFR-i järgi, puudus New Yorgi südameassotsiatsiooni funktsiooniklassi klassifitseeritud HF-i raskusaste. Meie kohordis oli sakubitriili / valsartaani rühmas rohkem AFib-ga patsiente ja varasemat HF-ga seotud haiglaravi, mis tähendas HF-i suuremat raskust. Vaatamata kõrgemale südamepuudulikkuse raskusastmele sakubitriili/valsartaani rühmas oli meie tulemus siiski paremneeru-tulemused selles rühmas, mis viitab selleleneeru-kaitsev toime südamepuudulikkusega patsientidel. Teiseks piiranguks oli see, et albuminuuriat ei kaasatud tulemuste muutujate hulka, kuna suur osa väärtustest puudus, mis oli enamiku randomiseeritud kontrollitud uuringute peamine tulemus. See piirang ei võimaldanud meil selles uuringus määratleda CKD 1. ja 2. etappi. Kolmas piirang oli väike juhtumite arv, mis piiras statistilist jõudu. Neljas piirang oli selles uuringus üksik etniline kuuluvus, mis piiras meie tulemuse kohaldamist mitte-Aasia patsientidele. Lisaks puudus meie andmetes E / E ehhokardiograafiline mõõtmine, mis piiras meie diastoolse düsfunktsiooni hindamist.

Kokkuvõtteks võib öelda, et see retrospektiivne kohortuuring näitas neprilüsiini inhibeerimise neerude kaitsvat toimet südamepuudulikkusega patsientidel, eriti alarühmades, kus HFpEF või algtaseme eGFR oli suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m2. Käesoleva uuringu tulemused näitasid, et sakubitriil/valsartaan võib olla optimaalne ravi südamepuudulikkusega patsientidele, kelle eGFR on suurem või võrdne 60 ml/min/1,73 m2. Käesoleva uuringu tulemuste kinnitamiseks viidi läbi kliiniline uuring, mis hõlmab selle suhtes vastuvõtlikke patsienteneeru-kaitsvat toimet on vaja tulevikus.

Viited

1. Ambrosy, APet al.Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi ülemaailmne tervis ja majanduslik koormus: haiglaravi südamepuudulikkuse registrite õppetunnid.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Südamepuudulikkuse ülemaailmne rahvatervise koormus.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Südamehaiguste ja insuldi statistika – 2020. aasta värskendus: American Heart Associationi aruanne.Circulatipeal 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Taiwani südameregistrid: selle mõju südame-veresoonkonna patsientide ravile.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Hospitaliseerimine pärast südamepuudulikkuse diagnoosimist. Kogukonna vaatenurk.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Südamepuudulikkuse varajased ja pikaajalised tagajärjed eakatel, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Mittekardiaalne kaasuv haigus suurendab kroonilise südamepuudulikkusega Medicare'i abisaajate välditavaid haiglaravi ja suremust.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Medicare'i teenustasu programmi patsientide rehospitaliseerimine.N. Engl. J. Mtoim. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Kardiorenaalne sündroom.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Kardiorenaalne sündroom: klassifikatsioon, patofüsioloogia, diagnoosimine ja ravistrateegiad: Ameerika südameassotsiatsiooni teaduslik avaldus.Circulatipeal 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriureetilise peptiidi perekond.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Kodade natriureetiline faktor: südame poolt toodetud hormoon.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Vasopeptidaasi inhibiitor taastab vasoaktiivsete hormoonide tasakaalu progresseeruva nefropaatia korral. Kidney Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilaat ja enalapriil hüpertensiooniga patsientidel: omapatrilaadi kardiovaskulaarne ravi vs enalapriil (OCTAVE) uuring.Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Angiotensiini-neprilüsiini inhibeerimine võrreldes enalapriiliga südamepuudulikkuse korral.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Angiotensiini-neprilüsiini inhibeerimine ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkuse korral.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotensiin-neprilüsiini inhibeerimine südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.2019. aasta keskendunud Taiwani Kardioloogia Seltsi juhiste ajakohastamine südamepuudulikkuse diagnoosimiseks ja raviks.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Südamepuudulikkus paranenud väljutusfraktsiooniga: kliinilised omadused, taastumise korrelatsioonid ja ellujäämine.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Üldised hinnangulised võrrandid (GEE). sisseEntsükkellopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Andmete pikisuunaline analüüs diskreetsete ja pidevate tulemuste saamiseks.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Osaliselt vaadeldud rühmitatud andmete analüüs, kasutades üldistatud hindamisvõrrandeid ja mitut imputatsiooni.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Instrumentaalsete muutujate võltsimise testimise meetodid võrdleva efektiivsuse uuringute jaoks.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kontrollitulemused ja kokkupuuted mitterandomiseeritud uuringute sisemise valiidsuse parandamiseks.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Sakubitriili/valsartaani ja irbesartaani mõju kroonilise neeruhaigusega patsientidele: randomiseeritud topeltpime uuring.Circulatipeal 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Prilüsiini inhibeerimise mõju neerufunktsioonile II tüüpi diabeedi ja kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad reniin-angiotensiini süsteemi inhibiitorite sihtannuseid: PARADIGM-HF uuringu sekundaarne analüüs.Lancet Diabetes Endocrieil. 6(7), 547–554 (2018).

28. Solomon, SDet al.Angiotensiini-neprilüsiini inhibeerimine südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga.N. Engl. J. Mtoim. 17, 1609–1620 (2019).

Tänuavaldused

Täname patsiente, nende perekondi ja arste panuse eest sellesse uuringusse.

Autorite kaastööd

Kõik autorid koostasid ja kujundasid uuringu; HLH, SCH ja CTL koostasid artikli; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH ja CTL vaatasid uuringu läbi; HLH, CYC ja CTL viisid läbi andmete kureerimise; HLH, SCH, YCC ja CTL viisid läbi formaalse analüüsi; Kõik autorid kiitsid käsikirja lõpliku versiooni heaks ja vastutasid töö terviklikkuse ja täpsuse eest.

Rahastamine

Selle töö jaoks andis rahalist toetust Taipei meditsiiniülikooli Wan Fangi haigla (109-wf-swf-05); Taiwani teadus- ja tehnoloogiaministeerium (MOST 108-2633-B-009-001); Taiwani teadus- ja tehnoloogiaministeerium (MOST 104-2314-B-075-047); Taiwani teadus- ja tehnoloogiaministeerium (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); uudsed bioinseneri ja tehnoloogilised lähenemisviisid kahe peamise terviseprobleemi lahendamiseks Taiwanis, rahastajaks Taiwani teaduse ja tehnoloogia ministeeriumi akadeemilise tipptaseme programm (MOST 106-2633-B-009-001); tervishoiu- ja hoolekandeministeerium (MOHW106-TDU-B-211-113001); ja Taipei veteranide üldhaigla (V105C-0207, V106C-045). Need rahastamisasutused ei mõjutanud uuringu ülesehitust, andmete kogumist või analüüsi, avaldamisotsust ega käsikirja ettevalmistamist.

Konkureerivad huvid

Autorid ei deklareeri konkureerivaid huve.