Neerufunktsiooni paranemine pärast ANG{0}}-ravi patsientidel, kellel on kõrge risk siirikufunktsiooni hilinemiseks pärast neerusiirdamist
Mar 14, 2022
Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com
Jonathan S. Bromberg et al
Taust.
Patsiendid (20–50 protsenti), kes läbivadneeru-siirdaminekogeda ägedat neerukahjustust, mis põhjustab siiriku funktsiooni hilinemist. ANG-3777 on hepatotsüütide kasvufaktori mimeetikum, mis seondub c-MET retseptoriga. Loommudelites vähendab ANG-3777 apoptoosi, suurendab proliferatsiooni ning soodustab elundite paranemist ja funktsiooni. meetodid. See oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga 2. faasi uuring patsientidega, kes osalesidneeru-siirdaminekoos<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">neeru- funktsioonipatsientidel, keda raviti ANG-ga-3777 võrreldes platseeboga, hea ohutusprofiiliga.
Neeruhaiguse jaoks klõpsake urdu keeles Cistanche
SISSEJUHATUS
Neeru siirdamineparandab tervisenäitajaid ja elukvaliteeti dialüüsiga võrreldes väiksemate kuludega.1,2 Kuna USA-s on neerusiirdamise ootenimekirjas ligikaudu 100 000 patsienti, kuid igal aastal tehakse ainult ligikaudu 20 000 neerusiirdamist, on oluline, etneeru siirdamineja transplantaadi elulemus maksimeeritakse.3 Varase transplantaadi puudulikkuse kaks peamist soodustajat on siirdamise käigus tekkiv äge äratõukereaktsioon ja äge neerukahjustus (AKI).4,5 Kuigi äratõukereaktsiooni saab hallata immunosupressantravi abil, ei ole praegu hilinenud transplantaadi ravimeetodeid olemas. funktsiooniga (DGF) seotud AKI. Peamised tegurid, mis soodustavad DGF-iga seotud AKI-d, on doonori vigastus, külma isheemia kestus ja isheemia-reperfusioonikahjustus, mis on surnud doonoritelt hangitud organites oluliselt suuremad kui elusdoonoritelt.4 AKI histoloogiliste ja morfoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad tuhmumine ja kadu proksimaalse tuubuli harja piire, tuubulite rakkude laigulist kadu, proksimaalse tubulite laienemise ja distaalsete torukeste fookusalasid ning apoptootilist rakusurma proksimaalsetes ja distaalsetes tuubulites.{7}} Transplantatsiooniga seotud AKI võib põhjustada primaarse transplantaadi mittefunktsiooni või DGF-i. 9-11 Kuigi DGF-i määratlusi on mitu, on üks levinumaid definitsioone vajadusneeru-asendusravi esimesel nädalal pärast siirdamist.12Enamik keskusi teatas, et DGF-i määr on 20–50 protsenti.13 Neerude puhul, kus avaldub DGF, esineb sagedamini patsiendi kõrvaltoimeid, sealhulgas transplantaadi funktsiooni vähenemist (nt suurenenud SCr/vähenenud eGFR), vähenenud transplantaadi ellujäämine ja suurenenud suremus.14-17 Hiljutises metaanalüüsis oli DGF-i riskisuhe 1-aastasi siiriku kadumise korral 1,89 (95 protsenti CI=1).46-2 .47).18 Suurenenud DGF-i risk põhjustab ka vähem elujõulisteks peetavate elundite äratõukereaktsiooni, mis pärsib hangitud elundite siirdamise maksimeerimist.19
DGF-i diagnoosimisel on peamised juhtimisstrateegiad toetav ravi, sealhulgas dialüüs ja äratõukereaktsiooni jälgimine seeriabiopsiate abil. DGF on seotud suurenenud ravikuludega, sealhulgas pikema haiglas viibimise, sagedasemate ambulatoorsete visiitide, suurenenud pildistamise, suurenenud invasiivsete protseduuride, sealhulgas dialüüsi ja farmakoloogiliste ravidega.{0}}
ANG-3777 on väikese molekuliga hepatotsüütide kasvufaktori (HGF) mimeetikum, mida praegu kliiniliselt arendatakse AKI raviksneeru-siirdatud patsiendid, kellel on DGF-i nähud. HGF-i bioloogilisi toimeid vahendab signaalikaskaad, mille käivitab HGF-i seondumine selle transmembraanse türosiinkinaasi retseptoriga c-MET.{1}} c-MET ekspresseerub enamiku kudede epiteelirakkudel ja ka endoteelirakkudel. , veresoonte silelihasrakud, mikrogliiarakud, neuronid ja südame müotsüüdid. c-MET on ägeda koekahjustuse korral ülesreguleeritud, retseptori ekspressiooni tipp saabub ligikaudu 24 tundi pärast vigastust.26,27HGF vabaneb endogeenselt mõne minuti jooksul pärast vigastust, maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse ligikaudu 2 tunni pärast.28 Seega on mittevastavus seerumi HGF-i tippkontsentratsiooni ja c-Met-retseptorite saadavuse tipptaseme vahel, mis kujutab endast potentsiaalset umbes 24-tunnist akent c-Met-i aktiveerimise optimeerimiseks HGF-i mimeetikumi manustamise kaudu. HGF ja c-MET interaktsioon aktiveerib rakuradu, mis viib apoptoosi vähenemiseni ning proliferatsiooni ja regeneratsiooni suurenemiseni. Isheemiast või toksiini manustamisest tingitud neerukahjustuse in vivo mudelid vähendas HGF-ravi tubulaarset nekroosi, vähendas neeruepiteeli apoptoosi ja suurendas neerude regeneratsiooni.29,30 ANG-3777 in vitro uuringud mitmes rakuliinis on näidanud, et see kutsub esile c-MET dimeriseerumise ja fosforüülimise, vähendades apoptoosi ja suurendades rakkude proliferatsiooni.31,32 Loommudelitesneeru-vigastus (sealhulgas nefrotoksiline, isheemia-reperfusioon ja transplantatsioon) vähendas kokkupuude ANG-ga-3777 24 tundi pärast ägedat neerukahjustust nii neerufunktsiooni häireid kui ka suremust.33-35
Selle uuringu eesmärk oli hinnata ANG{0}} ohutust ja efektiivsust isikutel, kes on läbinudneeru siirdamineja neil olid AKI nähud, mistõttu on neil suur dialüüsi risk.
MATERJALID JA MEETODID
See meetod oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 2. faasi uuring, mis oli kavandatud signaali tuvastamise uuringuks ANG-3777 jaoks DGF-i raviks. Läbiviidavate patsientide populatsioonneeru siirdaminerikastati DGF-i kõrge riski tõttu, kuna sellel on kas oliguuria või madal kreatiniinisisalduse vähenemise suhe (CRR) esimese 24 tunni jooksul pärast siirdamist. Varasemate uuringute käigus toodavad patsiendid<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">
Sobilikud katsealused randomiseeriti suhtega 2:1 saama kolm korda ANG-3777, 2 mg/kg 30-minutise intravenoosse infusioonina või platseebot. Esialgne infusioon toimus 24–36 tundi pärast siirdamist, 2 järgnevat infusiooni 24-tunnise (±2h) intervalliga. Infusioonimahtu kontrolliti infusioonipumba abil, võttes aluseks subjekti algkaalu (0,33 ml/kg), maksimaalne infusioon oli 40 ml. Platseebo oli tavaline soolalahus, mida manustati samade intervallide ja kogustega.
Katsealuseid jälgiti esmase haiglaravi ajal, järgnevatel kliinilistel visiididel 7., 14. ja 28. päeval ning telefoni teel 5., 6., 8. ja 13. päeval. 24-tunnine uriin koguti kodus pärast esmast haiglaravi. Pikaajalised andmed siiriku elulemuse janeeru-funktsioon koguti 6 ja 12 kuud pärast siirdamist.
Haiglaravi ajal koguti vereproovid, et hinnata immunosupressantide minimaalset taset. Igapäevast 24-tunnist uriinieritust hinnati 14 päeva jooksul pärast esimest infusiooni ja uuesti 28. päeval. Teised hinnangud hõlmasid standardseid ohutusmeetmeid ning vere ja uriini biomarkereid.neeru-funktsiooni ja 24-tunnise uriini kreatiniini kliirensi.
Värvatud patsiendid olid mehed ja naised vanuses üle 18 aastaneeru siirdamine neeru pikaajalist dialüüsi vajav haigus, mille uriinieritus oli<50 cc/h="" for="">8 tundi järjest või CRR-iga<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">neeru siirdamine, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 tundi jäeti välja. Kaasamis- ja välistamiskriteeriumide täieliku loendi leiate täiendavast digitaalsest sisust (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).
Uuring viidi läbi kooskõlas heade kliiniliste tavade juhistega (CPMP/ICH/135/95 – 17. juuli 1996) ning täielikult kooskõlas USA FDA eeskirjade ja juhistega ning iga asutuse institutsionaalse järelevalvenõukogu heakskiidul. osalev asutus.
Tõhususe meetmed ja analüüs
Peamine tõhususe mõõt oli aeg (d-des) siirdamisest kuni 1200 cm3 uriini tootmiseni 24-tunnise perioodi jooksul, mis põhines uuringutel, mis näitasid, et oliguuria aste on tugevas korrelatsioonis järgnev siiriku funktsioon.36 Esmane efektiivsuse analüüs oli log-rank test, milles võrreldi ANG-3777 ja platseebo vahelisi Kaplan-Meieri aja ja sündmuse kõveraid. Iga rühma jaoks arvutati keskmine päevade arv, mille jooksul 24 tunni jooksul uriinieritus on suurem või võrdne 1200 cm3 ja CI 95%. Võimsus ei olnud eelnevalt määratud.
Sekundaarseid efektiivsusnäitajaid analüüsiti kirjeldavalt. Segamudelite kordusmõõtmisi (MMRM) kasutati vähimruutude (LS) keskmiste ja standardvigade (SE) arvutamiseks ajapunktide kaupa. Teisesed lõpp-punktid hõlmasid järgmist:
• kogu päevane uriinieritus: päevad 1–14
• muutused võrreldes algtaseme uriinitoodanguga: päevad 2–14
• SCr: 4., 7., 10., 14., 28. päevad • mõõdetud 24-tunnine kreatiniini kliirens: 3., 7., 14. ja 28. päeval
• seerumi C-reaktiivne valk (CRP) (üldise põletiku marker) ja neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL, tubulaarkahjustuse marker): 1. ja 3. päev
• DGF-i esinemissagedus (st dialüüs esimese 7 päeva jooksul pärast siirdamist)
• dialüüsi seansside arv: päevad 1–28
• siirdamishaiglaravi kestus
• äge äratõukereaktsioon 12 kuu jooksul
Vastuseks 2017. aasta märtsis Toidu- ja Ravimiameti (FDA) tööstuse juhiste kavandile hilinenud siiriku funktsiooni kohtaNeeru siirdamine, viidi läbi 3 post hoc analüüsi.38 Juhiste kavandis täpsustati, et dialüüsi kestus, 12-kuu eGFR ja transplantaadi ebaõnnestumine on DGF-i uuringutes vastuvõetavad efektiivsuse tulemusnäitajad. Sponsor ja FDA arutavad nende näitajate kaasamist 3. faasi uuringusse. Post hoc analüüsid hõlmasid järgmist:
• siirdamise ebaõnnestumiseni kulunud aja log-rank test esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist uuringurühmas
• Keskmise eGFR-i MMRM sõeluuringul 3. päeval, 7. päeval, 14. päeval, 28. päeval, 6. kuul ja 12. kuul uuringurühmas. eGFR tuletati SCr-st, kasutades dieedi modifikatsioonineeru-haigus 4 muutuvvõrrand.39
• dialüüsi kestuse kirjeldav analüüs esimese 28 päeva jooksul pärast siirdamist uuringurühma poolt
Kahe siiriku ebaõnnestumisega platseebopatsiendi puhul määrati eGFR pärast ebaõnnestumist nulliks. Nii SCr kui ka eGFR puhul viidi läbi tundlikkusanalüüsid, määrates eGFR väärtusele 10 ml/min/1,73 m2 ja SCr väärtusele 7 mg/dL, nagu kasutas National Institutes of Health Clinical Trials on Transplant Group.40 Täiendav tundlikkusanalüüs välistas SCr ja eGFR väärtused siiriku ebaõnnestumisega patsiendid pärast ebaõnnestumist.
Ohutusanalüüs
Ohutusanalüüsid hõlmasid kõrvalnähtude (AE), raviga seotud kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedust, raviga seotud kõrvaltoimeid, raskusastme (kerged, mõõdukad ja rasked) alusel hinnatud kõrvaltoimeid, tõsiseid kõrvaltoimeid (SAE), ravist tulenevaid kõrvaltoimeid (TESAE) ja raviga seotud SAE-d. AE koondtabelid sisaldavad AE kogevate katsealuste arvu ja protsenti ning AE sündmuste arvu. Iga ajapunkti kohta arvutati hematoloogia ja keemia tulemuste kirjeldav statistika.
TULEMUSED
Patsiendi omadused
Kakskümmend üheksa katsealust sõeluti läbi ja andsid nõusoleku osaleda 5 USA kohas. Arst hindas ühe subjekti osalemiseks liiga hapraks ja ta eemaldati enne randomiseerimist. Ülejäänud 28 isikut randomiseeriti: 19 said ANG-3777 ja 9 platseebot. Üks platseeborühma uuritav võttis pärast teist infusiooni nõusoleku tagasi. Tühistamine ei olnud seotud uuritava tootega. Esimese 20 patsiendi planeerimata vaheanalüüsi läbivaatamise põhjal nõustus FDA, et 3. faasi uuringu alustamiseks on näidatud piisavat tõhususe signaali. FDA läbivaatamise ajal oli registreeritud 28 katsealust ja edasine värbamine peatati.
Katsealused on toodud tabelis 1. Katsealused ANG-3777 rühmas olid nooremad (54,7 ± 13,7 versus 65,7 ± 12,8 aastat), tõenäolisemalt naised (21,1 protsenti versus 11,1 protsenti), suurema tõenäosusega mustanahalised/ afroameeriklane (42,1 protsenti versus 22,2 protsenti) ja tal oli suurem kehakaal, kuivkaal ja KMI.
Hüpertensioon oli peaaegu universaalne (ANG{{0}},7 protsenti; platseebo=100.0 protsenti). Kahel kolmandikul mõlemas käes olevatest katsealustest oli diabeet/hüperglükeemia anamneesis. Südame-veresoonkonna haigus oli platseeborühmas suurem kui ANG{5}} (100,0 protsenti versus 78,9 protsenti), kuna aterosklerootilised haigused/protseduurid, arütmia ja klapihaigused/häired olid suuremad. Neuropsühhiaatriliste ja respiratoorsete häirete esinemissagedus oli suurem platseeborühmas (vastavalt 55,6% versus 26,3% ja 33,3% versus 21,1%), kuid see ei rühmitatud konkreetse diagnoosi alusel. Muidu olid rühmad haiguse ajaloos sarnased
Tabelis 2 on näidatud doonori ja siirdamise omadused. Enamik neere pärinesid pärast ajusurma doonoritelt (ANG-3777=68,4 protsenti; platseebo=77,8 protsenti). Siiski oli ANG-3777 rühmas pärast vereringesurma rohkem doonoreid. Tabel 2 näitab doonori ja siirdamise tunnuseid. Enamik neere pärinesid pärast ajusurma doonoritelt (ANG-3777=68,4 protsenti; platseebo=77,8 protsenti). Siiski oli pärast vereringesurma ANG{11}} käes rohkem doonoreid.
Algtaseme riski võimaliku tasakaalustamatuse hindamiseks võrdlesime uuringurühmi Irishi jt poolt näidatud teguritega, et saada kõikehõlmav riskiskoor, mis ennustas DGF-i, mida tuntakse Iiri nomogrammina.41 Harud olid DGF-i (ANG{{1) riski osas samaväärsed. }} keskmine=49,6 protsenti ± 3,2; platseebo keskmine=51.0 protsenti ± 2,5). Seega oli esimese 7 päeva jooksul dialüüsi saavate isikute protsent rühmade vahel väga sarnane (ANG-3777=73,6 protsenti; platseebo=66,6 protsenti). Pange tähele, et 10-l 14-st (71 protsenti) DGF-iga ANG-3777-rühma DGF-iga patsiendist tehti esimene dialüüsiseanss 1. päeval enne uuringuravimi manustamist, võrreldes 2-ga 6-st (33 protsenti) platseeborühmas.
Tõhususe tulemused
Esmane lõpp-punkt
Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc uriinieritust 24 tunni jooksul võrreldes 50,0 protsendiga platseebo puhul; aeg sündmuseni oli ANG-3777 rühmas lühem (log-rank test: χ2=2.799, P=0.094; ohusuhe [HR]=2.49 , 95 protsenti CI=0.82-7.55). Päevade keskmine arv siirdamisest kuni 1200 cm3 uriini tootmiseni 24 tunni jooksul oli ANG-3777 puhul 5 (95 protsenti CI=2.4-12.0). ) ja 14 platseebo puhul (95 protsenti CI=2.44-). Platseebo ülempiiri ei saanud arvutada, kuna tulemuse saavutas ainult 50 protsenti katsealustest.
Teisesed lõpp-punktid
1. päeval pärast siirdamist oli uriini tootmine ANG-3777 rühmas suurem (690 ± 727 cc) võrreldes platseeboga (600 ± 897 cc). Joonisel 2 on näidatud MMRM LS keskmised ja SE-d muutuste kohta 1. päeval kogu päevasest uriinieritusest päevani 2–14 uuringurühmas. Päevadel 2–5 näitas ANG-3777 haru uriinitoodangu suurenemist võrreldes algtasemega (d 2=pluss 408, d 3=pluss 178, d 4=pluss 531 ja d 5=pluss 606); pla cebo haru näitas väikest kasvu või langust (d 2=pluss 95, d 3=pluss 51, d 4=–171 ja d 5=–176). 6. ja 7. päeval näitas ANG-3777 haru algtasemega võrreldes väiksemat kasvu kui platseebo puhul (päev 6: pluss 83 versus pluss 436; päev 7: pluss 417 versus pluss 579). 8., 10., 12. ja 13. päeval oli muutus algväärtusest päevase uriini kogutoodangu suhtes suurem ANG-3777 rühmas võrreldes platseeboga (d 8: pluss 869 versus pluss 799; d 10: plus 1056 versus pluss 585; d 12: pluss 860 versus pluss 400; d 13: pluss 729 versus pluss 200). Erinevused uuringurühmade vahel olid<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">
Joonisel 3 on näidatud MMRM LS keskmised ja SE-d SCr (mg/dL) aja jooksul uuringurühma kaupa. ANG-3777 rühma uuritavatel oli sõeluuringul kõrgem SCr võrreldes platseeboga (erinevus=pluss 1,31 mg/dl) ja 3. päeval (erinevus=pluss 0,34 mg/dl ) ja madalam SCr 7., 14., 28., 6. ja 12. kuul (erinevus=–0.59, –0.71, –0 0,63, –1,56 ja –1,70mg/dl). Kui SCr väärtused eemaldatakse transplantaadi ebaõnnestumisega patsientidelt, vähenevad 6. ja 12. kuu vanused rühmadevahelised erinevused, kuid eelistavad jätkuvalt ANG-3777 (erinevus: d 7=–0).67 , d 14=–0,79, d 28=–0,70, kuu 6=–0,29, kuu {{40} } –0,43 mg/dl). Kreatiniini kliirensit ei saanud analüüsida liigsete andmete puudumise tõttu.
1. päeva CRP oli kõrgem ANG-3777 rühmas (LS keskmine=7,5, SE=0,9 mg/dL) võrreldes platseeboga (LS keskmine=5). }}, SE=1,8 mg/dl). 3. päeval oli CRP madalam ANG-3777 rühmas (LS keskmine=2,2, SE=0,4) võrreldes platseeboga (LS keskmine=2,9, SE=0.7). CRP keskmine vähenemine subjektis oli suurem ANG-3777 rühmas (–68,6 protsenti 1. päevast) kui platseeborühmas (–17,5 protsenti). 1. päev oli NGAL kõrgem ANG-3777 rühmas (LS keskmine=1152, SE=121) võrreldes platseeboga (LS keskmine=646, SE=102). 3. päeval oli NGAL käte vahel peaaegu samaväärne (ANG-3777: LS keskmine=614, SE=85; platseebo: LS keskmine=571; SE=101) . ANG-3777 rühmas esines NGAL-i keskmine vähenemine subjektisiseselt (–43,5 protsenti algtasemest) kui platseeborühmas (–12,5 protsenti).
Keskmine dialüüsiseansside arv 28. siirdamisjärgse päeva jooksul oli platseeborühmas suurem (LS keskmine=3,8, SE=1,4) võrreldes ANG-ga-3777 (LS keskmine {{6}). }.8, SE=0.6). LS keskmine dialüüsi kestus oli 2,4 päeva lühem ANG-3777 rühmas (LS keskmine=7,6, SE=2.0) võrreldes platseeboga (LS keskmine {{ 17}}.{18}}, SE=3.9). LS keskmine haiglaravi kestus oli ANG-3777 puhul 7,6 päeva (SE=0.5) ja platseebo puhul 11,4 päeva (SE=3.4), erinevus 3,8 päeva. Kummaski uuringurühmas ei esinenud 28. päeva jooksul ägeda äratõukereaktsiooni episoode.
Post hoc analüüsid
Joonisel 4 on näidatud siiriku ebaõnnestumise esinemissagedus aja jooksul uuringurühmas. Kahel platseeborühmas osalejal (22,2 protsenti) esines siirdamise ebaõnnestumine esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist, võrreldes ühegi isikuga ANG-3777 rühmas (χ2=4.66, P=0). 03).
eGFR-i meetmete vahel oli aja jooksul oluline korrelatsioon. Pearsoni toote-momendi korrelatsioonimaatriks näitas, et alates 28. päevast ületasid kõik korrelatsioonid r=0,50, kõrgeim korrelatsioon 6- ja 12-kuu eGFR (r {{6}) vahel }.84). Seetõttu kasutati eGFR MMRM jaoks autoregressiivset kovariatsioonistruktuuri.
Nagu on näidatud joonisel 5, oli eGFR (ml/min/1,73 m2) kõrgem ANG-3777 rühmas võrreldes platseeborühmaga 14. päeval (LS keskmine=32,3, SE=3 .4 versus LS keskmine {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), 28. päev ( LS keskmine=38.9, SE=3.6 versus LS keskmine=29.6, SE=5.2; P=0.14), 6. kuu (LS tähendab=49.9, SE=3.6; versus LS keskmine=39.1, SE=5.0; P=0.08), ja 12. kuu (LS keskmine=50,0, SE=3,6; versus LS keskmine=37,3, SE=5,0; P=0). 04). Absoluutsed erinevused rühmade vahel 14. päeval, 28. päeval, 6. kuul ja 12. kuul olid vastavalt 12,6, 9,3, 10,9 ja 12,7 ml/min/1,73 m2. Kui siiriku ebaõnnestumisega isikute eGFR määrati väärtusele 10 ml/min/1,73 m2 (katkendjoon), siis 6 ja 12 kuu möödudes mõju nõrgenes veidi, erinevused olid 7,9 ja 10,3 ml/min/1,73 m2. Kui siirikupuudulikkusega patsientide mudelist eemaldati eGFR väärtused, vähenesid 14. päeval, 28. päeval, 6. kuul ja 12. kuul rühmadevahelised erinevused, kuid need püsisid (erinevus=13.3, 10.1, 1.4). ja vastavalt 4,6 ml/min/1,73 m2).
Ohutustulemused
Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete tõttu ei esinenud surmajuhtumeid ega uuringuravimite katkestamist. Tabelis 3 on ülevaade kõrvaltoimetest uuringurühma kaupa. ANG-3777 rühmas teatati kokku 99 kõrvaltoimest 17 isikul (89,5 protsenti), keskmiselt 5,8 sündmust subjekti kohta. Platseeborühmas teatati 89 kõrvaltoimest 8 isikul (88,9 protsenti), keskmiselt 11,1 sündmust subjekti kohta. TEAE järgis sarnast mustrit. ANG-3777 rühmas teatati 83 TEAE-st 15 isikul (78,9 protsenti), keskmiselt 5,5 TEAE-d subjekti kohta. Platseeborühmas teatati 78 TEAE-st 8 katsealusel (88,9 protsenti), keskmiselt 9,8 TEAE-d subjekti kohta. Kuus neist TEAE-st ANG-3777 rühmas, mis esinesid kolmel isikul, olid uurija hinnangul seotud uuritava ravimiga: 2 infusioonikoha reaktsiooni ühel katsealusel, 2 iivelduse ja oksendamise juhtu ühel katsealusel ja 1 juhtumit. vere fosfori- ja kaaliumisisalduse vähenemise juhtum ühel isikul. Uurija ei pidanud ühtki platseeborühma TEAE-st seotuks uuritava ravimiga.
In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 protsenti (tabel S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Selle põhjuseks oli peamiselt kõrgem hingeldus ja turse platseeborühmas. Ühes organsüsteemi klassis, kus sündmuste esinemissagedus ANG-3777 rühmas ületas platseeborühma (neeru-ja kuseteede häired), oli erinevus tingitud suuremast noktuuriast ANG-3777 käes (N=2).
Raskeks hinnatud ANG-3777 rühmas esines 11 TEAE-d, platseeborühmas aga 1. Kõik rasked TEAE-d kaasati SAE-na. Kõik SAE-d olid ravieelsed. ANG-3777 rühmas teatas 8 isikut (42,1 protsenti) kokku 16 TESAE-st, keskmiselt 2.{10}} TESAE-d subjekti kohta. Platseeborühmas teatas 4 katsealust (44,4 protsenti) 17 TESAE-st, keskmiselt 4,3 TESAE-d subjekti kohta. Uurija ei hinnanud ühtegi TESAE-d kummaski uuringurühmas uuritava ravimiga seotuks. Kõige tavalisem TESAE organsüsteemi klass oliNeerudja kuseteede häired, mis hõlmasid 2 ägedat juhtumitneeru-ebaõnnestumine platseeborühmas (tabel S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Vere keemilised väärtused olid mõlemas rühmas sageli vahemikust väljas, mis on kooskõlas postrenaalse siirdamisega, ja olid üldiselt sarnased uuringurühmade vahel.
Füüsilised läbivaatused ja elulised näitajad olid enamasti normaalsetes vahemikes, ilma selgete erinevusteta rühmade või suundumuste vahel aja jooksul. Vähestel isikutel olid ebanormaalsed või kliiniliselt olulised EKG diagnoosid. QTcB pikenemist kuni 500 ms-ni täheldati 5 ANG-3777 isikul (26 protsenti) ja 3 platseebot saanud isikul (33 protsenti) ning QTcF pikenemist 3 ANG-3777 isikul (16 protsenti) ja 2 platseeborühma (22 protsenti). Need suurenemised olid mööduvad ja neid ei peetud kliiniliselt oluliseks, välja arvatud ühel ANG{11}} subjektil. Sellel ANG-3777 subjektil esinesid järjekindlalt kliiniliselt olulised kõrvalekalded EKG-st, kuna anamneesis oli mittenisheemiline kardiomüopaatia.
ARUTELU
Kokkuvõttes näitasid efektiivsusnäitajad mustrit, mis toetab signaali paranenud lühi- ja pikaajalise neerufunktsiooni kohta isikutel, kes said pärast siirdamist ANG-3777 võrreldes platseeboga. Ohutus oli rühmade vahel sarnane.
Eelrandomiseerimisega isikutel mõlemas käes oli 24 tundi pärast siirdamist märkimisväärne oliguuria. Mõõdetuna kogu uriinierituse, uriinierituse suurenemise või läve saavutamisena 1200 cm3 uriiniga 24 tunni jooksul, oli oliguuria tõenäolisem ja taandus ANG-ravi saanud isikutel kiiremini{{3} }. SCr ja tuletatud eGFR varajased näitajad olid paremad ANG-3777 rühmas 14. ja 28. päeval. Põletiku (CRP) ja neerutuubulite kahjustuse (NGAL) näitajad olid päeval kõrgemad ANG-3777 rühmas. pärast siirdamist, kuid 3. päeval ilmnes platseeboga võrreldes suurem paranemine. Ohutusmeetmed annavad andmeid, mis toetavad tõhususe suurenemist. Noktuuria esines kõrvaltoimena 2 ANG-3777 katsealusel võrreldes platseebot mitte ühegi isikuga, mida võib esialgset oliguuriat arvestades tõlgendada kui tõhususe signaali. Kuigi see pole siin näidatud, näitasid albumiini, kaltsiumi ja naatriumi seeriaanalüüsid ANG{11}} rühmas suuremat paranemist võrreldes platseeboga. DGF-i esinemissagedus oli ANG-3777 rühmas veidi suurem, kuid enamikul isikutel oli esimene dialüüsiseanss enne uuritava ravimi manustamist. Kõik ravimeetmed, sealhulgas dialüüsiseansside arv, dialüüsi kestus ja haiglas viibimise kestus, olid ANG{13}} rühmas madalamad.
Pikaajalised meetmed näitasid, et esimese 28 päeva jooksul ANG-3777-i rühmas täheldatud paranemine püsis. Kuue ja 12-kuu SCr olid ANG-3777 rühmas madalamad kui platseeborühmas, mis tähendas vastavalt 11–13 ml/min/1,73 m2 kõrgemat eGFR-i ANG-s-3777 arm versus platseebo. Platseeborühmas esines 2 transplantaadi ebaõnnestumist 9-st, ANG{14}} rühmas mitte ühtegi. Kokkuvõttes viitavad andmed ANG{15}} efektiivsuse signaalile patsientidel, kellel on pärast siirdamist neerukahjustuse nähud.
On mõned olulised piirangud. See oli väike uuring, milles osales 19 isikut, kes said aktiivset ravi ja 9 platseebot. Selle tulemusena tuleks tõhususe tulemuste tõlgendamist pidada suunatuks ja mitte liigselt olulisuse väärtustest sõltuvaks. Pärast 20 katsealuse registreerimist viidi läbi planeerimata vaheanalüüs, mis kahjustas statistilise testimise põhjal järelduste tegemise võimalust. Kuigi rühmade vahel esines tasakaalustamatust üksikute algtaseme riskitegurite osas, oli Iirimaa nomogrammiga määratletud üldine risk peaaegu samaväärne, mille tulemuseks oli DGF-i esinemissagedus sarnane. Siiski ei saa see välistada võimalust, et rühmadevaheline erinevus, näiteks doonori vanus, võis mõjutada täheldatud tulemusi. Lisaks oli selle uuringu eesmärk tuvastada tõhususe signaal ja hinnata ohutust. Vaja on suuremat 3. faasi katset ja see on käimas, et saada tulemusi, mis võiksid olla laiemalt üldistatavadneeru-siirdatud populatsioon.
ANG{0}} käel ei olnud selgeid kahjulikke ohutussignaale. Uuringuravimi tõttu surmajuhtumeid ega ravi katkestamist ei esinenud. Sarnane osakaal ANG-3777 ja platseeborühmas esines kõrvaltoimeid (89,5 protsenti versus 88,9 protsenti), TEAE-sid (78,9 protsenti versus 88,9 protsenti) ja SAE/TESAE-sid (42,1 protsenti versus 44,4 protsenti). Kõrvaltoimete, TEAE ja SAE/TESAE arv subjekti kohta oli platseeborühmas kaks korda suurem kui ANG 3777 rühmas. Teisest küljest ilmnesid kõik 6 uuringuravimiga tõenäoliselt seotuks peetud TEAE-d ANG-3777 rühmas ja ANG-3777 rühmas esines 11 rasket TEAE-d 6 katsealusel võrreldes 1 platseeborühmaga. ravirühmas, kuigi ühtegi TESAE-d ei hinnatud uuritava ravimiga seotuks. Üksikute SOC-de sees esines sündmusi üldiselt sagedamini platseeborühmas. Neid ohutustulemusi tuleks vaadelda kontekstis: selles uuringus osalenud isikud olid üleminekul dialüüsilt siirdamisele ja täheldatud kõrvaltoimeid oli selles populatsioonis oodata. Üldiselt puudusid selged erinevused, mis viitaksid ANG-i -3777 negatiivsele ohutussignaalile.
Selles 2. faasi katses oli signaal paranemise kohtaneeru-funktsioon ANG-ga ravitud isikutel-3777 võrreldes platseeboga, mis ilmnes laboratoorsete ja kliiniliste ravimeetodite lõikes ning kestis 12 kuud. ANG-3777 ohutus oli sarnane platseeboga. Need andmed toetavad suurema, hästi kontrollitud uuringu läbiviimist, et hinnata edasi ANG-3777 ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel esinevad neerukahjustuse nähud vahetult pärast seda.neeru siirdamine.
TUNNUSTUS
Soovime tunnustada Barry J. Browne'i (MD) panust, kes suri enne selle käsikirja avaldamist. Dr Browne oli objekti juhtiv uurija, kes registreeris patsiente, toetas nende hooldust ja aitas selle uuringu ellu viia. Tema kolleegid hindasid ja hindavad kõrgelt tema toetust sellele tööle.
Saatja: 'NeerudFunktsiooni paranemine pärast ANG{0}} ravi patsientidel, kellel on kõrge risk siirikufunktsiooni hilinemiseks pärastNeeru siirdaminekõrvalJonathan S. Bromberg et al
---Siirdamine ■ veebruar 2021 ■ 105. köide ■ 2. number.
VIITED
1. Ameerika ÜhendriigidNeerudAndmesüsteem (USRDS). 2018. aasta andmearuanne. 2018. Saadaval aadressil https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Kasutatud 3. märtsil 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G jt. Süstemaatiline ülevaade:neeru siirdaminevõrreldes dialüüsiga kliiniliselt oluliste tulemuste osas. Olen J siirdamine. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016. aasta andmete aruanne: neer. Olen J siirdamine. 2018; 19 (lisa 1): 18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A jt. Ägeda isheemia ja reperfusioonikahjustuse pikaajalised tagajärjed. Kidney Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L jt. Äge tagasilükkamine ja hilineneeru-siirdamise ebaõnnestumine: riskitegurid ja prognoos. Nephrol Dial siirdamine. 2004;19 (lisa 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM jt. Mitokondriaalsete apoptootiliste radade aktiveerimine inimeselneeru-allotransplantaadid pärast isheemia-reperfusioonikahjustust. Siirdamine. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Ägeda morfoloogiline alusneeru-ebaõnnestumine. In: AcuteNeerudFailure, Molitoris BA, Finn WF, toim. Äge neerupuudulikkus. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Ägeneeru-ebaõnnestumine: alatesneeru-füsioloogianeeru-transkriptsioon. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C jt. "Marginaalsete" doonorite neerusiirdamise retrospektiivne jälgimine. Kidney Int. 2006;69:546–552.
10. Quiroga I, McShane P, Koo DD jt. Siiriku funktsiooni hilinemise ja külma isheemia aja peamised mõjudneeru-allografti ellujäämine. Nephrol Dial siirdamine. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Külma isheemia ja surnukehade vähenenud pikaajaline ellujäämineneeru-allotransplantaadid. Kidney Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA et al. Hilinenud siiriku funktsiooni määratlemine pärastneeru siirdamine: kõige lihtsam on parim. Siirdamine. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW et al. Siiriku funktsiooni hilinenud mõjudneeru-funktsioon, kuid mitte ellujäämine. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA jt. Siirdamise hilinenud funktsioon: dilemmaneeru siirdamine. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F jt. Esialgne aruanne siirdamiseelse dialüüsi mõju kohta varajasele transplantaadi funktsioonile: peritoneaalne versus hemodialüüs. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D jt. Üle kuue päeva pikkune hilinenud siirikufunktsioon vähendab oluliselt siirdatud neerude pikaajalist elulemust. Kidney Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Hilinenud siirdamise funktsioon: tehnika tipptasemel, november 10-11, 2000. Tippkohtumine, Scottsdale, Arizona, USA. Olen J siirdamine. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE jt. 1-aastase siiriku kaotuse riskifaktorid pärastneeru siirdamine: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL jt. Doonori kasutamise indeks, et hinnata kõrge riskiga surnud doonorneerude kasutamist ja äraviskamist. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F jt. Transplantaadi hilinenud funktsiooni majanduslik mõju. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.
21. Incerti D, Summers N, Ton TGN et al. Transplantaadi hilinenud funktsiooni eluaegne tervisekoormus Ameerika Ühendriikides neerusiirdamise retsipientidel. MDM-i poliitika praktika. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV jt. Külmaisheemia ja tulemus 17 937 surnukeha neerusiirdamisel. Siirdamine. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. HGF rollid pleiotroopse tegurina elundi regenereerimisel. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met-retseptori türosiinkinaas edastab epiteelirakkudes hajuvusfaktori/hepatotsüütide kasvufaktori motoorikat, proliferatsiooni ja morfogeenseid signaale. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Hepatotsüütide kasvufaktor/hajumisfaktor, tsütokiin, millel on mitu ja vastupidist rolli. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T jt. Hepatotsüütide kasvufaktori retseptor ägeda tubulaarse nekroosi korral. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H jt. Hepatotsüütide kasvufaktor hoiab ära ägedaneeru-ebaõnnestub ja kiirendabneeru-regenereerimine hiirtel. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L jt. Hepatotsüütide kasvufaktori retseptori ülesreguleerimine: hepatotsüütide kasvufaktori toime võimendamise ja sihtimise mehhanism ägedas faasisneeru-ebaõnnestumine. Kidney Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S jt. Hepatotsüütide kasvufaktor võib toimida renotroopse tegurina regeneratsiooniks ägeda haigusega rottidelneeru-vigastus. Am J Physiol. 1993; 265 (1 p 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J et al. Rotimudelid insuliinitaolise kasvufaktori I kliiniliseks kasutamiseks ägedas staadiumisneeru-ebaõnnestumine. Am J Physiol. 1994; 266 (6 p 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldbergi ID. ANG-3777 mõju hepatotsüütide kasvufaktori retseptori c-MET signaaliülekandele. Plakat esitleti Ameerika siirdamiskongressil 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldbergi ID. c-MET in vivo fosforüülimine hepatotsüütide kasvufaktori mimeetikumi ANG-3777 poolt. Ettekanne esitletud Ameerika siirdamiskongressil 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K jt. Hiline sekkumine väikese molekuliga BB3 leevendab postheemilist neerukahjustust. Am J PhysiolNeerudPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldbergi ID. ANG-3777, maksa kasvufaktori mimeetikum, nõrgendab siirdamisjärgset toimetneeru-düsfunktsioon rottidel. Plakat esitleti Ameerika siirdamiskongressil 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. ANG-3777-ravi nõrgendab isheemia-reperfusioonist põhjustatud toimetneeru-vigastused roti- ja koeramudelitel. Plakat esitleti Ameerika siirdamiskongressil 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K jt; SiroliimusNeerudFunktsioonide uurimisrühm. Täiustatudneeru-siroliimusega ravitud neerutransplantaadiga patsientidel pärast varajast tsüklosporiini eliminatsiooni. Siirdamine. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C jt. Kreatiniini vähenemise suhe siirdamisjärgsel teisel päeval kui transplantaadi hilinenud funktsiooni määratlemise kriteerium. Olen J siirdamine. 2004; 4:1163–1169.
38. USA Toidu- ja Ravimiamet. FDA juhised tööstusele: hilinenud siiriku funktsioonneeru siirdamine: ravimite väljatöötamine ennetamiseks. 2019. Saadaval aadressil https://www.fda.gov/media/129320/download. Sissepääs 25. aprillil 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T jt; Kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö. Standardiseeritud seerumi kreatiniini väärtuste kasutamine dieedi muutmiselneeru-haigusuuringu võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND jt; CTOT-17 konsortsium. Biomarkerite analüüs esimese 2 aasta jooksul pärast siirdamist ja 5-aasta neerusiirdamise tulemused: elundisiirdamise kliiniliste uuringute tulemused-17. Siirdamine. 2018;102:673–680.
41. Iiri WD, Ilsley JN, Schnitzler MA jt. Siiriku hilinenud funktsiooni riskiennustusmudel praegusel surnud doonori ajastulneeru siirdamine. Olen J siirdamine. 2010;10:2279–2286.
