Praktiline tegevuskava kliiniliselt kasutatavate valemite täiustamiseks kaasaegseteks tõenduspõhisteks botaanilisteks toodeteks

Abstraktne

Kliiniliselt rakendatava traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) edasine uurimine ja sekundaarne arendamine on oluline tee uute TCM-i toodete uurimis- ja arendustegevuseks. 2023. aastal andis Hiina riiklik meditsiinitoodete amet (NMPA) väljaTraditsioonilise hiina meditsiini registreerimise haldamise erieeskirjad, mis täpsustas teadus- ja arendustegevuse nõudeid uutele TCM-idele ja toetas uute TCM-i väljatöötamist, mis põhineb ulatuslikul kliinilisel praktikal, tuues esile selged võimalused tugevate ja väljakujunenud sortide sekundaarseks arendamiseks.

See artikkel pakub välja ataasinnovatsiooni teadus- ja arendustegevuse strateegiaTCM-i jaoks, mis põhinebümberhindaminejataasavastamine, mis on kooskõlas TCM-i olemuslike omaduste ja teaduslike põhimõtetega. Süstemaatilise uurimistöö kaudutõhusus ja ohutusreaalsetes kliinilistes rakendustes – eritikliiniliselt kõrge riskiga preparaadid, süstid, suure turuga ("suur bränd") TCM-i tooted, ja laialdaselt kasutatavkliinilised retseptid-strateegia eesmärk on parandadakvaliteet ja ohutusTCM-i preparaatide kohta ning pakkuda viiteid parendusuuringuteks ja sekundaarseks arendamiseks. Selle põhjal edasine avastamineparemad ainekomponendidvõib saada uuendusliku TCM-i mootoriks ja edendada moderniseeritud TCM-i kvaliteetset arendamist.

Võtmesõnad:ümberhindamine, taasavastamine ja taasinnovatsioon; traditsioonilise hiina meditsiini teisene areng; traditsioonilise hiina meditsiini komponendid; täiustatud uus traditsiooniline hiina meditsiin; Teadus- ja arendustegevuse strateegia

 

1. Miks on „uuendamine” praegu oluline (ja miks see on asjakohane ELi/USA botaanikaarendajatele)

TCM on Hiinas oluline tervishoiu-, majandus-, teadus-, kultuuri- ja ökoloogiline ressurss ning selle pärand ja arendamine on juba pikka aega olnud riiklikul tasandil prioriteediks. Alates rakendamisestHiina Rahvavabariigi ravimihaldusseadus1985. aastal on Hiina narkootikume reguleerivad asutused pidevalt tugevdanud TCM-i kvaliteedikontrolli ja ohutusjärelevalvet ning edendanud uuenduslike TCM-i toodete heakskiitmist, millel on hea tõhusus ja kontrollitav kvaliteet, mis annab olulise panuse TCM-i preparaatide kvaliteetsesse väljatöötamisse.

Sees10. veebruar 2023, NMPA andis ametlikult väljaTraditsioonilise hiina meditsiini registreerimise haldamise erieeskirjad[1], milles täpsustatakse TCM-i uue uurimis- ja arendustegevuse ning registreerimise nõudeid. Määrused toetavad uue TCM väljatöötamist, mis põhinebiidsed klassikalised valemid, kogemuse valemid tunnustatud vanem TCM-praktikuteltjameditsiiniasutuste ettevalmistusedja julgustadaturustamisjärgsed uuringud ja sekundaarne arengjuba turustatud TCM-i toodetest.

Hiinal on praegurohkem kui 58 000 TCM-i kinnitusnumbrit[2]. Paljud on pärandkinnitused ja sama alustoote jaoks võib olla mitu kinnitust. Ajalooliste tegurite tõttu olid varakult heaks kiidetud TCM-i toodetel sageli suhteliselt nõrgad alusuuringud ja neil puudusid kliinilist väärtust tõendavad kõrgetasemelised teaduslikud tõendid. Selle tulemusena seisavad paljud tooted silmitsi selliste probleemidega nagu ebaselgefarmakodünaamilised ainedjatoimemehhanismid, töötlemata tootmisprotsessid ja madala tasemega kvaliteedikontrolli tehnoloogiad. Turu homogeensus on loonud ka "halb raha ajab hea välja" dünaamilise, intensiivistades hävitavat konkurentsi.

Seoses uute TCM-i rakendustega alates2020 kuni 2023, kiitis uimastihindamise keskus (CDE) heaks144TCM tooted kliinilisteks uuringuteks ja28müügiloa saamiseks (vt joonist. 1) [3]. Andmed viitavad sellele, et alates 2020. aastast on kliinilised heakskiidud märkimisväärselt suurenenud, samas kui turustatud heakskiidu koguarv ei ole dramaatiliselt muutunud. Usutav põhjus on see, et Hiina tõstis uute TCM-ide tehnilisi teadus- ja arendustegevuse nõudeid ja läbivaatamisstandardeid, vähendades märkimisväärselt korduvaid madala tasemega esildisi ja suurendades heakskiitmise künnist [4]. See peegeldab kaudselt ebapiisavat innovatsiooni sügavust TCM-i teadus- ja arendustegevuses, mis teatud määral piirab moderniseerimist.

Mõju lääne botaanikaarendajatele (sealhulgas Cistanche / Rou Cong Rongi tarneahelad):
Kui soovite tõsist eristamist – kliiniliselt usaldusväärseid väiteid, ühtseid partiisid, kaitstavat kvaliteeti, paremat ohutust –, siis on "uuestindamine" realistlik ja skaleeritav tee: tuginege olemasolevale inimkasutuse kogemusele, seejärel uuendage tõendeid, keemiat ja tootmist.

2. Sõna "Ümberhindamine → Taasavastamine → Taasinnovatsioon" teaduslik tähendus

Mudel "Ümberhindamine – taasavastamine – taasinnovatsioon" peaks peegeldama TCM-i mitmekomponendilist, mitme lingi ja mitme eesmärgiga terviklikku tegevust. See nõuab täiustatud tehnoloogiate rakendamist ja süstemaatiliselt TCM-i uurimist:

Vundamendiks ümberhindamine

Taasavastamine kui võti

Taasinnovatsioon kui ülim eesmärk

Ümberhindaminejälgib ja hindab tõhusust, ohutust ja tegelikku kasutust, rikastades tõendeid turule eelnevatest uuringutest kaugemale ning täiendades kliinilist positsioneerimist, efektiivsusmehhanisme ja kvaliteedistandardeid käsitlevaid uuringuid. Pärast enam kui kümneaastast arengut on turustamisjärgne ümberhindamine parandanud üldist TCM-i kvaliteeti ja kliiniliste ravimite ohutust [5] ning on nüüd ravimite hindamise oluline osa.

Praegu keskendub ümberhindamine peamiselt ohutusele, tõhususele ja farmakoökonoomikale, eriti TCM-i süstide ohutusele (nt turustamisjärgne ümberhindamineDansheni süstimine) [6]. Mehhanismid on aga endiselt puudulikud: paljud uuringud ei käsitle põhjalikult ümberhindamise käigus leitud põhiprobleeme, nagu ohutuse/tõhususe probleemid, ebamäärased näidustused ja partiide kontrollitavus. Need on peamiselt juurdunud ebapiisavas prekliinilises uurimistöös. Seetõttu on ülioluline kasutada kaasaegset teadust turustatava TCM-i "teadusliku varjundi" tõlgendamiseks; avastage ümberhindamise tulemusel suurepärased tõhususe komponendid; optimeerida kliinilisi funktsioone/näidustusi; ja rakendama uuendusi, et juhtida kvaliteetsemat uute toodete arendamist.

Põhiloogika (vt joonist. 2):
Viige läbi igakülgne kliinilise kasutuse, farmakoloogia, keemiliste ainete ja koostise/protsessi ümberhindamine. Määrake täpselt näidustused ja selgitage mehhanisme, seejärel avastage uuesti kliiniline väärtus ja "komponendi-struktuuri" omadused.

TCM-i efektiivsus ei ole lihtne ravimtaimede summa ega toksilisuse lahutamine. Komponendid interakteeruvad sünergiliselt. Selle aktiivne materjal sisaldabtõhusad komponendid(vastutab otseselt tõhususe eest) jafunktsionaalsed komponendid(ei tekita otseselt tõhusust, kuid võivad parandada lahustuvust, vähendada toksilisust või võimendada toimet) [7]. Süstemaatiline mitmekomponendiline tõhususe uuring, mis kasutab kaasaegset farmakoloogiat ja bioinformaatikat, aitab selgitada aktiivseid komponente, põhieesmärke, mehhanisme, koostise omadusi ja ühilduvusreegleid, mis aitavad uuendada uuendusi.

Samal ajal optimeerige mitmel mõõtmel ja tasemel: alustades meditsiinilistest materjalidest, töötlemisest, keedutükkidest ja komponentide struktuuri omadustest. Kasutage ekstraheerimise/eraldamise, rafineerimise/puhastamise ja eeltöötlemise parandamiseks kaasaegseid koostistehnoloogiaid ning kavandage omadustel ja kliinilisel kasutusel põhinevaid ravimvorme, et saavutada läbimurdeid kvaliteedistandardites, mehhanismides ja tootmises – lõpuks sisemise kvaliteedi parandamine.

3. Arengustrateegia, mis põhineb ümberhindamisel, taasavastamisel ja taasinnovatsioonil

3.1 Uurimisstrateegia ümberhindamise käigus

Ümberhindamine on lähtepunkt: see hindab süstemaatiliselt, kuidas TCM-i tegelikes tingimustes kasutatakse. Tugev ümberhindamise süsteem võib laieneda taasinnovatsioonile, parandades toote jõudlust.

Ümberhindamisel tuleks juhindudatäpne kliiniline positsioneerimine, ning see peaks hõlmama farmakoloogiat, keemilist koostist ja tootmis-/protsessiuuringuid, mis on kooskõlas ühendi-valemi omadustega. See täiendab kvaliteetseid kliinilisi tõendeid tõhususe ja ohutuse kohta ning selgitab turustamisjärgseid probleeme. Pärast kliinilise kasutuse piiride täpset määratlemist võib farmakoloogia süvendada arusaamist efektiivsusest ja peamistest näidustustest, toetades uute näidustuste uurimist. Keemia- ja protsessiuuringud võivad paljastada komponentide vahelisi interaktsioonimustreid ning toetada stabiilsete, juhitavate protsesside ja optimeeritud komponentstruktuuride valikut. (Vt joonist. 3.)

3.1.1 Kliinilisel rakendusel põhinev ümberhindamine

Ajalooliselt olid TCM-i kliinilised uuringud sageli lühikese kestusega, väikeste valimite ja ebamäärase asukohaga, mille tulemuseks olid liiga laiaulatuslikud näidustused ja ebaselged eelised, mis takistavad täpset kasutamist ning suurendasid sobimatute rakenduste ja toksiliste sündmuste riski. "Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang) juhtum" Jaapanis on tähelepanuväärne näide; peamine põhjus oli eraldumine TCM-i teoreetilistest juhistest ja ebaselge kliiniline positsioneerimine [8]. Seetõttu on eeltingimuseks toote eristavate eeliste uuesti hindamine võrreldes võrreldavate ravimeetoditega ja kliinilise asukoha selgitamine.

Kliinilise kasutuse täpseks positsioneerimiseks tuleks ühendada ekspertkogemused kirjanduse ja kliiniliste andmete põhjaliku analüüsiga; koguda tegelikke aruandeid kasutamise, kõrvaltoimete ja alusuuringute kohta; integreerida inimkasutuse kogemus reaalsete tõenditega; määrama esmalt näidustuse ulatus ja annustamine; ja rakendage süstemaatilist ülevaadet/metaanalüüsi, et hinnata tõhusust ja ohutust erinevate sündroomide/haiguste korral.

Ebapiisava tõendusmaterjaliga toodete puhul tuleks rõhutada tõenditepõhist hindamist. Randomiseeritud kontrollitud uuringute andmeid saab kombineerida farmakokineetika ja prekliinilise farmakoloogiaga, et tuvastada mustreid ja määratleda kliinilisi eeliseid. NäiteksQizhi Tongluo kapslid, vere aktiveerimise, qi toonimise ja tagatiste süvendamise toimingutega, uuriti multi-omika võrguanalüüsi ja tõenduspõhiste meetodite abil, mis põhinesid valemi siht-spektri efektiivsuse seostel; tulemused näitasid selgeid eeliseid võrreldes sarnaste toodetega alajäsemete motoorsete funktsioonide parandamisel [9].

Ohutuse ümberhindamine on sama oluline. Tegelikud andmed (tagasiulatuvad analüüsid, juhtumite aruanded, ohutusseire, kõrvaltoimete aruanded) võivad iseloomustada kõrvaltoimeid ning tuvastada asjakohaseid komponente ja riskitegureid, mis on eriti olulised süstimise puhul. Haiglapõhiseid intensiivseid jälgimisuuringuid on läbi viidud kõrgema riskiga süstide jaoks, millel on tugevam eelnev alus, näiteksKorduv süstimine[10] jaShenfu süstimine[11], et kvantifitseerida kõrvaltoimete esinemissagedust ja peamisi mõjutegureid ning esitada tõendeid ohutuse kohta.

Inimkasutuse kogemus on väärtuslik, kuid sageli kannatab see nõrga andmeinfrastruktuuri ja reaalsetes seadetes segaduses (individuaalne varieeruvus, ebajärjekindlad hindamisstandardid, muutuv andmete kvaliteet). See võib jääda kogemuste kokkuvõtte tasemele ega muutu teadus- ja arendustegevuseks [12]. Selle probleemi lahendamiseks tuleks kuulsate praktiseerijate kogemuste organiseerimise standardmeetodite alusel kasutada patsiendikeskseid uurimis- ja arendustegevuse lähenemisviise, patsiendi teatatud tulemusi ja muid meetodeid, mis kajastavad TCM-i omadusi, kontrollides samal ajal andmete kvaliteeti kogu teadus- ja arendusprotsessi vältel [13].

3.1.2 Farmakoloogilisel toimel põhinev ümberhindamine

TCM toimib mitme komponendi, sihtmärgi ja raja kaudu. Selle keerukus ja ajaloolised piirangud võivad takistada mehhanismide süstemaatilist selgitamist ning mittekliinilised ohutusandmed võivad olla puudulikud. Klassikaliste valemite puhul võivad traditsioonilised tekstid olla mittetäielikud või mittestandardsed ega suuda täielikult kirjeldada etioloogiat/patogeneesi ja sündroomi näidustusi [14]. Seetõttu tuleks funktsioonide uuesti tõlgendamiseks ja farmakoloogiliste toimete täpseks määratlemiseks kasutada kaasaegseid TCM-i uurimisvahendeid. Kõrge väärtusega tooted vajavad põhjalikumat farmakoloogilist/toksikoloogiat ümberhindamist, et selgitada teaduslikku tähendust.

Farmakoloogilised uuringud peaksid põhinema ümberhinnatud kliinilisel positsioneerimisel ja varasematel alustel, valima rahvusvaheliselt tunnustatud mudelid, mis kajastavad haiguse tunnuseid, ja valima representatiivsed efektiivsuse tulemusnäitajad, võttes samal ajal arvesse TCM sündroomi tunnuseid, tagades objektiivsuse ja kliinilise tähtsuse ning toetades uute näidustuste avastamist [15]. Suurandmete kaevandamise, bioinformaatika ja multi-oomika kiire arenguga on süsteemibioloogia lähenemisviisid muutunud võtmetähtsusega. Li et al. uuris mitut sihtmärki hõlmavaid integreeriva reguleerimise mehhanisme ja pakkus välja "võrgu sihtmärgi" teooria, luues peamised võrgufarmakoloogia metoodikad mehhanismide selgitamiseks, toimeainete avastamiseks ja kvaliteedimarkerite kaevandamiseks – eriti liitvalemite puhul [16].

Mittekliiniliseks ohutuse hindamiseks peaks toksikoloogia ennustama võimalikke kõrvaltoimeid. Sõelumisel tuleks keskenduda allergiale/pseudoallergiale, maksa- ja neerutoksilisusele jne, tuvastada kõrvaltoimetele kalduvad komponendid, analüüsida mehhanisme ja ainevahetust ning kehtestada mürgiste komponentide piirmäärad [17]. NäiteksLongdan Xiegani pillajalooliselt hõlmatudGuan Mutong; sellest allikast pärinev aristolochhape võib põhjustada tugevat nefrotoksilisust. AsendadesMutongvältis tuvastatavat aristolochhapet, säilitades samal ajal tõhususe, täites ohutu kasutamise vajadused [18].

3.1.3 Keemilise koostise alusel ümberhindamine

Keemilised koostisosad on tõhususe materiaalne alus. Aktiivse materjali baasi tuvastamine toetab paremat ekstraheerimist/rafineerimist ja annustamisvormi disaini ning võimaldab kaasaegseid kvaliteedikontrolli mudeleid. Traditsioonilised uuringud keskendusid sageli üksikute ürtide (eriti peamiste ürtide) markerkomponentidele [19]. Kaasaegse analüütikaga kasutatakse kompositsiooni süstemaatiliseks iseloomustamiseks laialdaselt HPLC ja LC-MS.

Kui tüüpilised ühendid on tuvastatud, võib farmakoloogiline toime suunata tõeliselt tõhusate ainete tuvastamise. Ajalooliselt on looduslike saaduste keemia meetodid ekstraheeritud, eraldatud, identifitseeritud ja seejärel aktiivsete komponentide tuvastamiseks skriinitud bioaktiivsuse suhtes [20]. See lähenemisviis avastas artemisiniini ja hupersiini A. Mitmekomponendiliste valemite puhul ei saa aga ainult ühe või mõne aktiivsuse lõpp-punkti kasutamine esindada kogu aktiivset materjali. Seetõttu tuleks tõhususe rühmade põhjalikumaks tuvastamiseks kombineerida selliseid lähenemisviise nagu molekulaarne jäljendamine, bioafiinsuskromatograafia, arvutipõhised virtuaalsed meetodid, komponentide välja-/väljalülitamine ja samaväärsete komponentide rühma avastamine [21]. Knock-out/nock-in õpib sissekoptis (huangli)[22] jaCalculus bovis (Niuhuang)[23] on tuvastanud peamised tõhususe komponendid ja "annuse ja toime" seosed, mis toetavad komponendipõhise TCM-i uuendusi.

3.1.4 Ümberhindamine, mis põhineb koostise/protsessi tehnoloogial

Tootmisprotsessid mõjutavad tugevalt keemilist koostist ja seega ka tõhusust. Isegi identsete retseptide korral võivad erinevad ravimvormid kasutada väga erinevaid protsesse, mille tulemuseks on erinevad koostisosade profiilid. Komponentide tasemed ja nende suhted on tõhususe seisukohalt otsustava tähtsusega [24]; seetõttu ei tohiks erinevate materjalide ja ravimvormidega tooted tingimata olla identsed. Kuid turul on paljudel sama retsepti, kuid erinevate annustamisvormide/protsessidega toodetel identsed funktsioonid (ntShuanghuanglianseeria [25],Yuanhu Zhitongseeria [26]).

Traditsioonilised ekstraheerimisprotsessid (nt vee ekstraheerimine ja etanoolisadestamine) on karmid ja võivad tekitada keerulisi koostoimeid (lahustumine, sadestumine), mis võib mõjutada tõhusust ja suurendada riski. TCM-i süstide ohutusprobleemid rõhutavad, et tootmine on kriitiline; Liiga lihtsustatud protsessid, irratsionaalne kliiniline kasutamine ja ebapiisav turustamisjärgne jälgimine soodustavad kõrvaltoimeid [27]. Näiteks sisseShenmai süstimineKõrgtemperatuuriline steriliseerimine võib lagundada ginsenosiidid vähemlahustuvateks sekundaarseteks saponiinideks, tekitades flokuleerivaid sademeid. Tavapärased meetodid lisavad lahustamiseks polüsorbaat 80, kuid sellel on ohutusprobleemid [28]. Kuna punase ženšenni polüsahhariidid on süstimisel endogeensed polüsahhariidid, võib looduslike polüsahhariidide solubiliseerimistehnoloogia kasutamine oluliselt suurendada lahustuvust ja vähendada kõrvaltoimete esinemissagedust [29].

Kaasaegsed teaduslikud vahendid võivad paljastada ka traditsiooniliste protsesside teadusliku aluse. Näiteks selleksBaihu Keetmine, faaside eraldamine pluss osakeste suuruse mõõtmine ja TEM-i iseloomustus kinnitasid nanofaasiliste struktuuride olemasolu, toetades teaduslikku tõlgendust [30]. Keetmise nanoosakeste tegelik mõju aktiivsetele koostisosadele ja in vivo mehhanismidele nõuab siiski täiendavaid uuringuid.

3.2 Uurimisstrateegia taasavastamise ajal

Taasavastamine on peamine jõud. Ümberhindamise põhjal rakendage suure läbilaskevõimega sõeluuringuid, süsteemibioloogiat, võrgufarmakoloogiat jne, et tuvastada potentsiaalsed tõhususe komponentide rühmad ja optimeerida nende struktuur, muutes "tõhusa" "kõrgema tõhususe" ja andes tõuke taasinnovatsiooniks.

3.2.1 Taasavastamine uute näidustuste alusel

TCM-i kontseptsiooniga "sama meetodiga ravitavad erinevad haigused" võivad valemid ravida mitmeid sarnase patogeneesi mustriga haigusi. Praktikas või ümberhindamisel võib tavapärasest märgistusest välja tulla uusi märke. Soodsate toodete valimine sekundaarseks arendamiseks – mida toetavad teaduslikud ümberformuleerimise/rekombinatsiooni uuringud – võib avada uue kliinilise väärtuse. NäiteksJingqianpingi graanulidneid kasutati algselt maksa rahustamiseks, qi reguleerimiseks, venituse ja valu leevendamiseks ning hiljem näitasid nende efektiivsust menopausi sündroomi korral; kliinilised uuringud selgitasid veelgi ohutust ja efektiivsust [31].

Arvutusmeetodid võivad ennustada ka uusi näidustusi: suure läbilaskevõimega sõelumine, molekulaarne dokkimine ja arvutuslikud lähenemisviisid võivad soovitada uusi sihtmärke [32]. Molekulaarne dokkimine ja dünaamika võivad modelleerida aktiivsete ühendite ja sihtmärkide vahelisi koostoimeid. Keerukate valemite puhul saab võrgufarmakoloogia tuvastada, millised komponendid reguleerivad patoloogilisi võrgustikke, avastada uusi sihtmärke ja mehhanisme ning kinnitada farmakoloogia/toksikoloogia kaudu. Uuringud on kasutanud võrgufarmakoloogiat, et tuvastada peamised mõjutatud elundidGualou Xiebai Banxia keetmine, soovitades positsioneerimist ägedate südamehaiguste korral ja ennustada patoloogilisi seoseid, kasutades andmekaevet ja eelnevaid teadmisi [33]. Teine "komponent-sihtmärk-haigus" võrgustiku lähenemisviis näitas põhieesmärke ja bioloogiliste protsesside võrgustikkeLiuwei Dihuangi pill, mis annab tõendeid võimalike näidustuste kohta [34].

3.2.2 Taasavastamine "komponendi-struktuuri" omaduste põhjal

Efektiivsus ei seisne tavaliselt ühest ühendist, vaid sünergilisest mitmekomponendilisest toimest. Jia Xiaobin pakkus välja komponendipõhise TCM-i: "komponendid" kui põhiühikud, mis on rühmitatud füüsikalis-keemiliste/farmakoloogiliste omaduste järgi, koos määratletud koostise ja suhtestruktuuridega. Meie rühm pakkus välja "komponent-struktuuri" teooria [35]: TCM materiaalne alus on mitmemõõtmeline, mitmetasandiline võrk; komponentide sisaldus ja komponentidevahelised suhted on tõhususe peamised määrajad. Seetõttu peaksid uued TCM-uuringud määratlema efektiivsuse komponendid ja esindama tervikut tuntud komponentrühmade kaudu [36]. Komponentide struktuuri funktsioonide selgitamine toetab standardimist, moderniseerimist ja rahvusvahelistumist ning toetab biofarmatseutika eelpreparaadi ja komponentide innovatsiooni uurimis- ja arendustegevust.

Seda teooriat on kasutatud selliste tuntud ravimite materiaalsete aluste selgitamiseks naguEpimeedium (Yinyanghuo)[37] jaIsatis juur (Banlangen)[38] ning uurida ravimmaterjalide unikaalsust ja paremat tõhusust. Olenemata sellest, kas tegemist on seguga või üksikute ravimtaimedega, sõltub üldine tõhusus komponentrühmadest [39]. Rühmasiseste ja rühmadevaheliste sügavamate suhete uurimine koos korduvate farmakodünaamiliste testide ja aktiivse sõeluuringuga võib tuvastada komponentide struktuure, millel on samaväärne või parem tõhusus võrreldes algset toetava ratsionaalse lihtsustamise ja optimeerimisega [40]. Võrgufarmakoloogia suudab tõhusalt tuvastada peamised aktiivsed rühmad ja analüüsida, kuidas struktuurimuutused häirivad haiguste võrgustikke, optimeerides lõpuks komponentide suhteid parema kliinilise toime saavutamiseks.

3.2.3 Toimemehhanismil põhinev taasavastamine

Süsteemibioloogia ja integreeriv farmakoloogia näitavad, et haiguse progresseerumine peegeldab sageli keerukate bioloogiliste võrkude tasakaalustamatust. Tõhus sekkumine nõuab "mitmekomponendiliste – mitme sihtmärgi – mitme rajaga võrgustike" paljastamist ja nende terviklikku reguleerimist [41]. Koos transkriptoomika, proteoomika, metaboolika ja võrgu modelleerimisega saab ennustatud tulemusi valideerida ja diferentsiaalseid geene/metaboliite tuvastada, tõlgendades ühilduvusreegleid ning efektiivsuse ja materjali ühilduvuse seoseid. See toetab mehhanismide ja uute näidustuste taasavastamist.

Klassikaline näide on akadeemik Chen Zhu meeskond, kes lahkab selle mehhanismiRealgar-Indigo naturalise valem (Fufang Huangdai Pian)ägeda promüelotsüütilise leukeemia korral elundi-raku-molekulaarsel/geeni tasemel [42–43].

Kaasaegne farmakoloogia integreerib üha enam tehisintellekti, omika andmebaase ja andmekaevet, andes tõuke TCM-i ümberarendamisele. Siiski on piiranguid: andmebaasi kallutatus, piiratud professionaalsus ja in vivo paigutusteabe puudumine võivad täpsust vähendada. Võrgufarmakoloogia pakub sageli ainult esialgset optimeerimist; seda tuleb tugevdada in vitro/in vivo katsete ja kliiniliste uuringutega.

 

3.3 Teadusuuringute strateegia taasinnovatsiooni ajal

Taasinnovatsioon on ülim eesmärk ja läbib kogu arendusahela. Ümberhindamise ja taasavastamise põhjal nõuab see kliinilisele orienteeritud mitmetasandilist optimeerimist meditsiiniliste materjalide töötlemise, preparaadi ettevalmistamise ja lõpliku tootmise üldise kvaliteedi tõstmise osas.

3.3.1 Mitmetasandiline optimeerimine meditsiiniliste materjalide allikatest

Hiinal on tohutud ravimiressursid ja mitme päritoluga kasutamine on tavaline. Erinevatel liikidel ja piirkondadel võib olla erinev toimeainete tase ja vahekord, mis mõjutab toote kvaliteeti ja tõhusust. Sügav tekstiuuring ja materia medica päritolu ajalooline kontrollimine on hädavajalikud: selgitage ajaloolisi muutusi klassikaliste tekstide [44–45] kaudu, võrrelge erinevusi päritolu ja piirkonna järgi ning valige kvaliteedi, ohutuse ja järjepidevuse tagamiseks sobivad allikad.

Pärast optimaalsete allikate valimist on kliiniliste vajaduste rahuldamiseks sageli vajalik töötlemine ("paozhi"). Teaduslik paozhi parandab aktiivsust ja ohutust; innovatsioon töötlemisel toetab tööstuse arengut. Kuna mitmesugused meetodid võivad tekitada segadust, tuleks töötlemist optimeerida klassikaliste dokumentide ja farmakopöa põhimõtete alusel, määratledes konkreetsed parameetrid, et saada kvaliteetseid töödeldud tükke. Neid saab kasutada otse või töödelda edasi kaasaegseks tooraineks.

Ekstraheerimise, eraldamise ja puhastamise edusammudega on toorained arenenud pulbritest ja ekstraktidest üksikuteks ühenditeks, komponentrühmadeks ja tõhusateks ühendiklastriteks. Tulevikutrend on rafineeritud tooraine, millel on selge koostis, valideeritud tõhusus ja stabiilne sisaldus. Kesksel kohal on komponentide ja struktuuride optimeerimine: analüüsida mitmetasandilisi koostise ja suhte suhteid; viia läbi farmakodünaamiline hindamine; ekraani parimad struktuursed suhted; ja hankida ülitõhusad komponent-struktuuri materjalid [24]. Näiteks Lou Fengchang et al. arenenudginkgoliidi süstimineGinkgoliidide kogusisaldus kuni 90%, millel on tugev turupotentsiaal ja kliiniline väärtus kerge kuni mõõduka ajuinfarkti korral [46].

3.3.2 Biofarmatseutilistel omadustel põhinev annustamisvorm

Suukaudne manustamine on kõige tavalisem TCM puhul; lahustuvus ja läbilaskvus reguleerivad imendumist. Biofarmatseutika klassifikatsioonisüsteem (BCS) klassifitseerib ravimid lahustuvuse ja soolestiku läbilaskvuse järgi. Selliste raamistike loomine aitab parandada biosaadavust ja lahendada annustamisvormide kujundamise probleeme.

Arvestades komponentide erinevat lahustuvust/läbilaskvust, töötas meie grupp välja esialgsekomponentide biofarmatseutika klassifikatsioonisüsteem[47], kasutades kaasaegset formuleerimistehnoloogiat, et parandada lahustuvust või läbilaskvust ning seeläbi arendatavust ja biosaadavust [48]. Kuna TCM-i valemid sisaldavad palju erinevate biofarmatseutiliste omadustega toimeaineid, peaks annustamisvorm põhinemakomponent-struktuur: kavandatud vabastamisühikud vastavalt komponentide biofarmatseutilistele omadustele [49] ja kasutada selliseid tehnoloogiaid nagu ajastatud/sihtotstarbeline vabanemine [50] ja pH-st sõltuv gradientvabastus [51], et rakendada programmeeritud vabanemist ja maksimeerida tõhusust. Näiteks ajapõhine mitme ühikuga vabastamissüsteemDachuanxiongi valemparanenud in vitro/in vivo vabanemiskäitumine, mis võimaldab optimeeritud ühilduvussuhete kaudu kiiremat algust ja pikemat hooldust [52].

Arenevad formuleerimistehnoloogiad pakuvad tugevamat teoreetilise ja tehnilise toe uutele TCM-i teadus- ja arendustegevusele. Praktikas peaksid manustamisviis ja annustamisvorm vastama konkreetsetele tõhusatele ainetele ja kliinilistele eesmärkidele ning vastama ka industrialiseerimise vajadustele.

3.3.3 Eeltöötluse ja valmistamise optimeerimine

Tootmine on peamine kvaliteedikontrolli etapp. Kvaliteetsete ja tõhusate preparaatide tootmiseks on vaja usaldusväärseid protsesse. Esiteks analüüsige iga ürdi omadusi ja komponentide koostoimeid; seejärel kavandage näidustuste ja traditsioonilise kasutusega kooskõlas olevad protsessimarsruudid, et tagada tõhusus ja kontrollitav ohutus. Täiustatud protsessid peavad näitama ohutust ja tõhusust, tõstma toodete kvaliteeti ja vastama tööstuslikele nõuetele.

Kaasaegne protsesside optimeerimine kasutab keemilist profileerimist koos andmekaeve algoritmide ja katse kavandamise metoodikatega (ortogonaalne, reaktsioonipind, ühtne disain). Ebaselge materjalibaasiga toodete puhul võivad ümberhindamise/taasavastamise strateegiad anda teavet protsesside optimeerimise ja kvaliteedikontrolli kohta. Näiteks võimaldas komponendi-struktuuri teooria mitmemõõtmelist dünaamilist kvaliteedikontrolliDansheni infusioonipreparaadid, parandades kvaliteeti ja ohutust [53]. Hindamisindeksid peavad aga olema ratsionaalsed: ainult rikastamisele keskendumine võib kontsentreerida ka mürgiseid komponente. Protsessi kavandamine peaks hõlmama nii farmakodünaamilisi kui ka toksikoloogilisi näitajaid.

4. Järeldused ja väljavaade: kuidas muuta "pärand" kaasaegseks konkurentsieeliseks

Ümberhindamisele ja taasavastamisele rajatud taasinnovatsioonistrateegia on TCM-i innovatsiooni peamine tulevikusuund. Sekundaarne arendus võib süstemaatiliselt tuvastada ainete tõhususe mustreid, tuvastada mürgiseid aineid, selgitada peamiste komponentide in vivo paigutust ja tõsta terviklikku kvaliteedikontrolli. Toetavate riiklike poliitikate abil on esile kerkimas rohkem tehnoloogiaid ja meetodeid, mis sobivad klassikaliste valemite, kliiniliselt tõhusate retseptide ja teisese arendusega. Uute tehnoloogiate kasutuselevõtmisel peab tulemus siiski ilmnemakliiniline väärtus, keskendudes tugevaltohutus, tõhusus ja patsiendi järgiminening tootetüübile ja turuvajadusele kohandatud uurimis- ja arendustegevuse sügavus.

Praegu keskendub TCM-i ümberhindamine sageli kõrge riskiga kliinilistele preparaatidele ja peamistele toodetele, hinnates tõhusust, ohutust ja kvaliteedikontrolli, et toetada kliinilist ohutust ja tootmiskvaliteeti. Selle põhjal võib võrgustiku farmakoloogia, transkriptoomika, võrgustiku farmakofooride ja muude lähenemisviiside integreerimine süstemaatilisemalt paljastada aktiivseid materiaalseid aluseid, paljastada potentsiaalseid toimeaineid või paremaid komponentide rühmi, optimeerida valemeid, laiendada uusi näidustusi ja tõhustada uuendusi.

Vaatamata tööstuse tugevale kasvule on peamisteks kitsaskohtadeks endiselt innovatsioonitehnoloogia piirangud ning vähesed investeeringud teadus- ja arendustegevusse. Aega testitud ja usaldusväärsete traditsiooniliste ravimite puhul võib sekundaarne arendus suurendada teaduslikku sisu, teravdada kliinilist positsioneerimist ning parandada formuleerimistehnoloogiat ja toote kvaliteeti. Sekundaarne arendus võib samuti säästa ressursse, parandada tõhusust ja tõsta väärtust, parandades kvaliteeti, selgitades ravitoimeid ja vähendades kõrvaltoimeid.

Selles artiklis vaadeldakse teisese arenduse hiljutisi levialasid, analüüsitakse heakskiitmise suundumusi, võetakse kokku meetodid ja pakutakse välja rakendatav strateegia:kasutada ümberhindamist tõeliste probleemide ja tegeliku väärtuse paljastamiseks; kasutada taasavastamist paremate ainete ja optimeeritud struktuuride tuvastamiseks; kasutada uuendusi kvaliteedi ja toodete konkurentsivõime taastamiseks- võimaldades lõppkokkuvõttes kvaliteetset moderniseerimist.

Huvide konflikt:Kõik autorid ei kinnita huvide konflikti.

 

Viited

[1] Riiklik meditsiinitoodete amet. Teadaanne väljastamise kohtaTraditsioonilise hiina meditsiini registreerimise haldamise erieeskirjad(Teade nr. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] Riiklik meditsiinitoodete amet. Ravimite andmebaas [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Narkootikumide hindamise keskus, NMPA. Aktsepteeritud sortide teabe andmebaas [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B jt. TCM-i uute ravimite uurimis- ja arendustegevuse strateegia analüüs [J].Hiina uute ravimite ajakiri, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C jt. Uurimisideed TCM-i turustamisjärgse kliinilise ümberhindamise kohta [J].Hiina uute ravimite ajakiri, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Riiklik meditsiinitoodete amet. Teade TCM-i süstide ohutuse ümberhindamise kohta [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z jt. Arutelu TCM-i uurimismudeli üle, mis põhineb komponentidel ja "komponent-struktuuri" teoorial [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J jt. "Sho-saiko-to juhtumi" ja "iidsed valemid tänapäevaste haiguste jaoks võivad olla kokkusobimatud" analüüs [J].Traditsioonilise Hiina meditsiini ajakiri, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J jt. Tõenduspõhine ja multi-omika võrguanalüüs Hiina patendiravimite täpseks kliiniliseks positsioneerimiseks: Qizhi Tongluo kapslid [J].Hiina eksperimentaalsete traditsiooniliste meditsiinivalemite ajakiri, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Reduning Injection kõrvaltoimete tegurite assotsiatsioonireeglite analüüs [J].Narkootikumid ja kliinik, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Kliiniline uuring Shenfu süstimise efektiivsuse ja ohutuse kohta septilise šoki (yang qi kollapsi sündroom) korral [D]. Peking: Pekingi Hiina meditsiini ülikool, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F jt. Reaalmaailma uuringute mõju inimkasutuse kogemuste ratsionaalsele rakendamisele TCM-i uute ravimite väljatöötamisel Hiinas [J].Hiina toidu- ja ravimiameti ajakiri, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Mõtted reaalses maailmas TCM-i uute ravimite uurimise kohta "kolme kombinatsiooni" tõendussüsteemi alusel [J].Hiina uute ravimite ajakiri, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Soovitused klassikaliste kuulsate valemipreparaatide uurimis- ja arendustegevuse staatuse kohta [J].Hiina traditsiooniline patendimeditsiin, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L jt. Süsteemiteoorial põhinevad sekundaarsed arendusideed peamiste TCM-sortide jaoks [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Traditsioonilise hiina meditsiini võrgustiku farmakoloogia: teooria, metoodika ja rakendus [J].Hiina loodusravimite ajakiri, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y jt. Klassikaliste kuulsate valemiga ühendipreparaatide riski-kasu ja ohutuse hindamine [J].Hiina Materia Medica farmakoloogia ja kliinikud, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q jt. Aristolohhappe A ja B määramine TCM-is UPLC-ESI kolmekordse kvadrupooli MS [J] abil.Hiina kromatograafia ajakiri, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y jt. TCM moderniseerimisuuringute võtmeküsimused ja väljavaated [J].Hiina farmaatsia juhend, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Ideed ja meetodid TCM-i materjalipõhiseks uurimiseks [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J jt. Qikui graanulite keemiliste komponentide süstemaatiline sõelumine ja tuvastamine UPLC-QTOF-MS/MS [J] alusel.Nanjingi Hiina meditsiini ülikooli ajakiri, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Tõhusate ainete identifitseerimine ja Huangliani kvaliteedikontrolli mudel, mis põhineb komponentide välja-/sisselöögil [D]. Kunming: Kunmingi Teadus- ja Tehnikaülikool, 2013.
[23] Kong W. Niuhuangi tõhususe aine identifitseerimise ja kvaliteedikontrolli mudeli eeluuring, mis põhineb komponentide välja-/sisselöögil [D]. Chengdu: Chengdu traditsioonilise hiina meditsiini ülikool, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. TCM-i preparaatide kvaliteedihindamise strateegia, mis põhineb "komponendi-struktuuri" omadustel [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P jt. Shuanghuangli seeria [J] ettevalmistusprotsesside ümberhindamine.Hiina traditsiooniline patendimeditsiin, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P jt. Yuanhu Zhitongi seeria [J] nelja protsessi võrdlus.Hiina traditsiooniline patendimeditsiin, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X jt. Värvi erinevuse ja TCM-i süstide ohutuse uurimise edusammud [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Polüsorbaat 80 [J] farmakoloogia, farmakokineetika ja analüütiliste meetodite edusammud.Hiina farmaatsiaküsimused, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. TCM vedelate preparaatide ravimvormide kujundamise võtmetehnoloogiad: komponentide lahustuvus ja lahustumine [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y jt. Nanofaasi eraldamine ja iseloomustamine Baihu Decoctionis [J].Hiina traditsioonilise hiina meditsiini arhiiv, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B jt. Kliiniline uuring Jingqianpingi graanulite uue näidustuse kohta menopausi sündroomi jaoks [J].Hiina traditsiooniline patendimeditsiin, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y jt. Võrgufarmakoloogia rakenduse olek ja kaalutlused TCM-i ravimite ümberpositsioneerimisel [J].Hiina tõenditepõhise meditsiini ajakiri, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X jt. Võrgufarmakoloogial põhinev täpne kliiniline positsioneerimine ja Gualou Xiebai Banxia Decoctioni aktiivsete komponentide uuring [J].Komplekssed süsteemid ja keerukuseteadus, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Uudne võrkfarmakoloogia lähenemisviis traditsiooniliste ravimtaimede valemite analüüsimiseks: LiuWei-Di-Huangi pill juhtumiuuringuna [J].Molekulaarsed biosüsteemid, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L jt. Piirid TCM-i farmaatsias: komponentide koostise tehniline alus ja peamised teaduslikud küsimused [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): 1. lisa – 2. lisa.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H jt. Komponendi-struktuuri teoorial põhinevad kaasaegsete TCM-preparaatide arendusideed [J].Hiina meditsiiniliste materjalide ajakiri, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F jt. Epimediumi flavonoidkomponentide muutused enne ja pärast töötlemist UPLC-Q/TOF-MS [J] põhjal.Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H jt. Uurimisideed Banlangeni viirusevastase aine baasil [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y jt. Prunella perekonna materiaalne alus kopsuvähi ennetamiseks/raviks komponent-struktuuri teooria alusel [J].Hiina meditsiiniliste materjalide ajakiri, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J jt. Uurimisideed ja strateegiad komponentide holistilise biofarmatseutika klassifikatsioonisüsteemi jaoks [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C jt. Komponent-struktuur TCM ja võrgufarmakoloogia: patoloogiliste mehhanismide võrgustike süstemaatiline terviklik reguleerimine [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P jt. Hiina meditsiinilise valemi Realgar-Indigo naturalise mehhanismide lahkamine promüelotsüütilise leukeemia tõhusa ravivahendina [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P jt. Süsteemibioloogia arusaam arseensulfiidi ja imatiniibi sünergilisest mõjust BCR / ABL-iga seotud leukeemia korral [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X jt. Peamised tehnilised probleemid klassikaliste kuulsate valemipreparaatide väljatöötamisel [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Edusammud mitme päritoluga TCM-i kvaliteedi hindamisel [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y jt. Ginkgoliidide eraldamine, puhastamine ja struktuurne identifitseerimine [J].Hiina loodusravimite ajakiri, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z jt. Biofarmatseutilistel omadustel põhinevad TCM-i komponentide ravimvormide kavandamise meetodid [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H jt. Uuenduslik komponentstruktuuriga TCM-i koostise tehnoloogia kõrge biosaadavuse tagamiseks [J].Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E jt. TCM komponentide ja komponentide biofarmatseutika klassifikatsioonisüsteemi konstrueerimine [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ jt. Shuxiongi toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite valmistamine mitmeosalise ajakontrolliga plahvatustehnoloogia abil [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. PH-st sõltuvate gradiendist vabanevate pelletite valmistamine ja hindamine TCM jaoks [J].Ravimiarendus ja tööstusfarmaatsia, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X jt. Dachuanxiongi valemi [J] mitmest ühikust koosneva vabastamissüsteemi in vitro vabanemisomadused ja roti farmakokineetika.Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J jt. Dansheni preparaatide mitmemõõtmeline dünaamiline kvaliteedikontroll, mis põhineb komponent-struktuuri teoorial [J].Hiina ajakiri Hiina Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.