Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia haruldane 21-hüdroksülaasi puudulikkusest ja Turneri sündroomist tingitud kooseksisteerimine: juhtumiaruanne ja kirjanduse lühiülevaade

Abstraktne

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), mis on kooskõlas CAH mitteklassikalise vormiga. CYP21A2 alleeli täielik deletsioon toimus de novo. 6 aasta ja 4 kuu vanuselt ilmnes tal kiirenenud kasvukiirus ja alustati hüdrokortisooni annusega 5 mg/m2/päevas.

Klõpsake testosterooni tubulosa annuse saamiseks

See juhtum rõhutab vajadust viia läbi globaalsed uuringud, otsides virilisatsiooni märke TS-i patsientide järelkontrollis. Samuti toetab see teatatud TS ja CAH geneetilist kombinatsiooni. Seetõttu tuleks SRY-negatiivsete ja virilisatsiooninähtudega TS-patsientidel silmas pidada CAH-d, isegi kui nad pole lühikest kasvu.

Sissejuhatus

Turneri sündroom (TS) on noorte naiste seas levinud geneetiline haigus, mida iseloomustavad viljatus, enneaegne munasarjade puudulikkus, lühike kasv ja muud kõrvalekalded (1). Mõnedel patsientidel on klassikaline monosoomia X (45, X) ja teistel on erinev 45, X mosaiikism, sealhulgas mosaiikmonosoomia X koos Y-d kandva rakuliiniga. TS-patsientidel esinev virilisatsioon peaks aitama üles otsida Y-kromosoomi kandvat rakuliini, kuna neil isikutel on risk pahaloomuliste sugunäärmete kasvajate tekkeks ja neil võib esineda ebaselgeid suguelundeid, nagu kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia (CAH) puhul (2,3). .

CAH, mis on sekundaarne 21-hüdroksülaasi (21-OH) puudulikkusele, on üks levinumaid virilisatsiooni põhjuseid naistel. On kolm vormi: klassikaline soola raiskamine, lihtne viriliseerimine ja mitteklassikaline ehk hilise algusega, viimane on kõige levinum tüüp (4). CAH ja TS ei ole väga haruldased haigused, kuid nende kombinatsioon on haruldane ja võib olla segadust tekitav (4, 5). Teatame TS-i juhtumist koos eksisteeriva 21-OH puudulikkusega. Teine seisund tuvastati alles jälgimise ajal patsiendi puberteedimärkide hindamisel. Emalt saadi kirjalik teadlik nõusolek.

Juhtumi raport

Patsient, kes on teadaolevalt mosaiik TS-i jaoks [45, XO (39) / 47, XXX (21)], diagnoositi amniotsenteesi ajal ja seda kinnitas postnataalne karüotüüp. Ta suunati 20 kuu vanuselt laste endokrinoloogia osakonda. Ta sündis 35-aastaselt emalt teiselt raseduselt. Tema sünnikaal oli 2565 g, pikkus 45 cm ja peaümbermõõt 32,5 cm.

Vanemad ei olnud sugulussugulased. Füüsilisel läbivaatusel oli tal hea üldilme, madal tagumine juuksepiir, mikrognatia ja Tanneri 1. staadium. Jälgimise ajal oli tal korduv keskkõrvapõletik. Ehhokardiograafia, mis viidi läbi TS-i patsientide rutiinsete uuringute osana, ei näidanud patoloogiat. 5-aastaselt ja 8-kuuselt tekkis tal enneaegne pubarche koos kolme tumeda paksu häbemekarvadega (Tanneri 2. staadiumis häbemekarvad ja Tanneri 1. staadiumi rinnad). Tema pikkus oli 109,2 cm [-0,62 standardhälve (SD)] ja kaal 19,4 kg (0,09 SD).

Esialgsed laboratoorsed leiud näitasid {{0}}hüdroksüprogesterooni (17- OHP) 18 (0.03-0,9) ng/mL, dehüdroepiandrosteroonsulfaati 2,76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [lk. (Val282Leuc)] hemisügootis, mis on seotud 21-OH ensümaatilise aktiivsusega 50 protsenti ja mittefunktsionaalse alleeli olemasoluga, CYP21A2 (CYP21A2del) täielik deletsioon, mis on seotud {{8} ensümaatilise nullaktiivsusega. } OH.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, mis on seotud 50% 21-OH ensümaatilise aktiivsusega heterosügootsuses CYP21A2 geenis, kuigi sellest ei piisanud CAH diagnoosimiseks.

Õe viimane laborianalüüs näitas naatriumi 137 (136-146) mmol/L, kaaliumi 4,6 (3.{5}},1) mmol/L, 17-OHP 4,19 ({{1{{15) }}}}.18- 2.3) ng/mL, androsteendioon 3.4 (0.77-2.25) ng/mL, üldtestosteroon {{20}} 0,3 (0.{21}}.32) ng/mL, LH 5,0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

6 aasta ja 4 kuu vanuselt oli patsiendi kaal 24,3 kg (0,98 SD) ja tema pikkus 119,8 cm (0,54 SD) kiirenenud kasvukiirusega (1{{ 23}},6 cm 10 kuuga). Alustati ravi hüdrokortisooniga annuses 5 mg/m2/päevas. Viimasel visiidil 6 aasta ja 7 kuu vanuselt kaalus ta 25,3 kg (1,03 SD) ja pikkust 121,3 cm (0,51 SD). Laboratoorsed uuringud (tabel 1) viidi läbi hüdrokortisooni all annuses 5 mg/m2/päevas, kuigi ebaregulaarse järgimisega. Tüsistuste vältimiseks suurendati ravi vajadust.

Arutelu

Kirjeldasime uut CAH-i juhtumit, mille põhjuseks oli 21-OH puudulikkus 6--aastasel Portugali tüdrukul, kellel oli Turneri karüotüübi mosaiikvorm. Esimene virilisatsiooni tunnus meie patsiendil oli enneaegne pubarche 5-aastaselt. Tal oli teadaolevalt mosaiiklik TS, kuid tal oli vaid paar TS-stigmat ja ta ei olnud lühikest kasvu.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) diagnoosis 21-OH puudulikkuse mitteklassikaline vorm.

Kuna tema emal ei esinenud mingeid geneetilisi muutusi, on võimalik järeldada, et CYP21A2 alleeli täielik deletsioon toimus de novo. CYP21A2 alleelide de novo mutatsioonide esinemissagedus 21-OH puudulikkusega haigetel on hinnanguliselt 1-2 protsenti. Tema õe geneetilised testid ei kinnitanud mitteklassikalist CAH-i, kuigi see ei võimaldanud ka seda täielikult välistada.

Seda haruldast TS ja CAH kombinatsiooni kirjeldasid esmakordselt del Arbol jt. (6) 1983. aastal. Seni on kirjanduses teatatud kümnest 21-OH puudulikkusest tingitud TS ja CAH juhtumist (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). Erinevalt enamikust varem teatatud juhtudest, mis diagnoositi TS-i ebaselgete suguelundite uurimise käigus või esitati kaasuva diagnoosiga (2,3,6,7,8,9,10), pandi meie puhul TS-i diagnoos esialgu .

Ainult kolmel teadaolevalt TS-i juhtumil diagnoositi hiljem CAH (1, 5, 11). Nagu meie patsiendil, oli enamikul varasematel juhtudel virilismi eri aste (2). Ainult ühel 28--aastasel naisel, kellel oli IVF-i ajal endomeetriumi vastuvõtlikkus vähenenud, ei ilmnenud virilismi (1). Samuti oli kõigil seni kirjeldatud juhtumitel, välja arvatud ühel, mosaiik Turneri karüotüüp (2, 8). Samaaegselt esineva CAH-i, eriti mitteklassikalise tüübi, diagnoosimine TS-ga patsientidel on keeruline, kuna tüüpilised nähud, nagu lühike kasv, amenorröa ja hirsutism, võivad esineda mõlema haiguse korral (2, 11).

Lisaks on varases eas, nagu meie puhul, veelgi keerulisem tuvastada samaaegselt esinevat CAH-i, kuna osa mõlema haiguse tunnustest, sealhulgas lühikest kasvu, ei ole veel avaldunud. Seetõttu on oluline kaasata TS-ga patsientide tavavisiitidele suguelundite uuringud virilisatsiooninähtude tuvastamiseks (4) ja mõõta 17-OHP taset, eriti mõõduka kuni raske virilisatsiooni korral (2).

Samaaegse TS ja CAH-ga patsientide lõplik pikkus kipub mõlema haiguse tõttu halvenema (3). CAH-i põhjustatud hüperandrogenism võib põhjustada skeleti esialgset küpsemist. Siiski võib see varjata kasvuhäireid, sest kasvuplaatide enneaegne sulgemine viib lühikese lõppkõrguseni (2). Lisaks põhjustab ebapiisav hormoonasendusravi või CAH-i üleravi ka lõplikku lühikest kasvu (7). Samal ajal võib TS põhjustada lühikest kasvu. Siiski on lühikest kasvu harvaesinevate 45, X/47, XXX mosaiiksete indiviidide puhul vaid 64,3 protsenti, st palju harvem kui puhta 45, X monosoomia korral (üle 95 protsendi) (12).

Seetõttu arvame, et patsiendi karüotüüp võib kaasa tuua parema kasvu. On oletatud, et see võib olla seotud 47, XXX rakuliini olemasoluga, kuna kolmik-X sündroomi puhul on sageli kõrgem kasv (12). Sellegipoolest ei ole täiskasvanu lõplik pikkus ilma kasvuhormooni (GH) ravita tagatud (13).

Kui CAH-patsientidel on regulaarse jälgimise ja raviga võimalik saavutada häid tulemusi, siis TS-i korral võib suprafüsioloogiliste annuste ja varases eas (enne 4. eluaastat) alustatud GH-ravi kaasa tuua märkimisväärse pikkuse tõusu vaatamata puudumisele. GH puudulikkusest TS-is (7,11). Varasemal üheaastase TS-i ja CAH-ga patsiendi puhul alustati lisaks sobivate annuste glükokortikoidide ja mineralokortikoididega ravile GH-ravi, kui hiljem täheldati kasvu aeglustumist (7). Meie patsiendil ei olnud lühikest kasvu, tõenäoliselt kiirenenud skeleti küpsemise ja tema karüotüübi poolt pakutava osalise kaitse tõttu, nagu eelnevalt arutatud.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2 aastat, luu vanus<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

Järeldus

Kokkuvõtteks esitlesime patsienti, kellel oli 21-OH puudulikkuse ja mosaiik-TS tõttu CAH mitteklassikaline vorm, kellel esines enneaegne pubarche. Meie teadmiste kohaselt on see esimene aruanne selle haruldase kombinatsiooni kohta Portugali patsiendil. Kirjanduse ülevaade näitas, et tegemist on neljanda juhtumiga, kus CAH-i diagnoos oli hilisem kui TS-i diagnoos. Kui TS-ga patsientidel tuvastatakse virilismi nähud, tuleb SRY puudumisel kahtlustada harvaesinevat CAH-i.

Viidataences

1 Cohen MA, Sauer MV, Lindheim SR. 21-hüdroksülaasi puudulikkus ja Turneri sündroom: endomeetriumi vastuvõtlikkuse vähenemise põhjus. Fertil Steril 1999;72:937-939.

2. Lee KF, Chan AO, Fok JM, Mak MW, Yu KC, Lee KM, Shek CC. Lihtsa viriliseeriva 21-hüdroksülaasi defitsiidi hiline esinemine Turneri sündroomiga hiinlannal. Hong Kong Med J 2013;19:268-271.

3. Maciel-Guerra AT, Guerra G Jr, Marini SH, Matias Baptista MT, Marques-de-Faria AP. Naiste pseudohermafroditism klassikalise 21-hüdroksülaasi puudulikkuse tõttu Turneri sündroomiga tüdrukul. Clin Genet 1997;51:351-353.

4. Onder A, Aycan Z, Cetinkaya S, Kendirci HN, Bas VN, Agladioglu SY. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse ja neerupealiste funktsiooni hindamine noortel Turneri sündroomiga naistel. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:681-685.

5. Ságová I, Stančík M, Pavai D, Kantárová D, Vaňuga A, Vaňuga P. [Turneri sündroomi ja kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia ja 21-hüdroksülaasi puudulikkuse kombinatsioon: juhtumiaruanne]. VnitrLek 2018;64:432- 436.

6. del Arbol JL, Soto Más JA, Fernández-Abril JA, Raya Muñoz J, Martínez Tormo F, Gómez Rodríguez J, Gómez Capilla JA, Peña Yáñez A. Turneri sündroom, mis on põhjustatud X-kromosoomi pika käe deletsioonist, mis on seotud adrenogenitaalne sündroom, mis on põhjustatud 21-hüdroksülaasi osalisest puudulikkusest. Rev Clin Esp 1983;171:67-71.

7. Kendirci HN, Aycan Z, Çetinkaya S, Baş VN, Ağladıoğlu SY, Önder A. Haruldane kombinatsioon: kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia 21 hüdroksülaasi puudulikkuse ja Turneri sündroomi tõttu. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4:213-215.

8. Larizza D. MM, Cascone E, Danielle P, Cuccian M. Turneri sündroomi 21-hüdroksülaasi puudulikkuse geneetiline ja hormonaalne uurimine. In: Pintor C, Muller EE, Loche S, New MI (eds). Edusammud laste endokrinoloogias Berliin ja Heidelberg: Pythagora Press, Milano & Springer-Verlag, 1992;189-194.

9. Montemayor-Jauregui MC, Ulloa-Gregori AO, Flores-Briseño GA. Seotud adrenogenitaalne ja Turneri sündroomi mosaiikism. Plast Reconstr Surg 1985;75:877-881.

10. Rabbani B, Mahdieh N, Sayarifar F, Ashtiani MT, New M, Parsa A, Akbari MT, Rabbani A. Tüdruk, kellel on 45, X/46, XX Turneri sündroom ja soola raiskav kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia vorm regulatiivsetele muudatustele. Clin Lab 2012;58:1063-1066.

11. Atabek ME, Kurtoğlu S, Keskin M. Naiste pseudohermafroditism klassikalise 21-hüdroksülaasi puudulikkuse ja insuliiniresistentsuse tõttu Turneri sündroomiga tüdrukul. Turk J Pediatr 2005;47:176-179.

12. Tang R, Lin L, Guo Z, Hou H, Yu Q. Munasarjade reservi hindamine naisel, kellel on 45, X/47, XXX mosaiik: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade. Mol Genet Genomic Med 2019; 7:e00732. Epub 2019 8. mai

13. Yoo SH, Ahn MB, Kim SH, Cho WY, Jung MH, Suh BK, Cho K. 45, X/47, XXX mosaiik Turneri sündroomi juhtum: kasvuhormoonravi kliinilised ilmingud ja mõju. J Genet Med 2020;17:47-50.

Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, endokrinoloogia osakond, Aveiro, Portugal

2 Hospital Pediátrico de Coimbra, laste endokrinoloogia, diabeedi ja kasvu osakond, Coimbra, Portugal