Eesnäärmevähi kiiritusravi ja juhuslik munandite kiiritus: mõju sugunäärmete funktsioonile

Androgeenide supressiooni pikaajalist mõju on suures osas demonstreeritud eesnäärmevähiga (PCa) patsientidel, millel on suur hulk hormoonidest põhjustatud kõrvaltoimeid, sealhulgas suurenenud südamehaiguste, osteoporoosi, metaboolse sündroomi ja seksuaalfunktsiooni kahjustuse risk [1] ,2]. Kuigi PCa patsientide juhuslik munandite kiiritamine on juba ammu teadaolevalt mõjutanud Leydigi rakkude funktsiooni ja testosterooni tootmist [3, 4], on testosterooni vähenemise ulatus ja kliiniline mõju pärast eksklusiivset kiiritusravi suuresti alahinnatud.

Klõpsake testosterooni kasutegurite kontrollimiseks

Käesolevaga püüame heita valgust olemasolevatele tõenditele juhusliku munandite kiiritamise ja kiirgusest põhjustatud hüpogonadismi kohta PCa kiiritusravi ajal ning arutada tulevasi tehnilisi arenguid, et minimeerida munandite kiiritamist. Annuse-vastuse seos juhusliku munandite kiiritamise ja testosterooni taseme languse vahel pärast PCa ravivat välist kiiritusravi (EBRT) ei ole kaugeltki kindlaks tehtud (tabel 1).

Patsientidel, keda raviti 68 Gy-ga standardse fraktsioneerimisega, kasutades 3-dimensioonilise konformse kiiritusravi (3D-CRT) tehnikat ja kes said munandile keskmise annusena 2 Gy, said Zagars et al. hinnanguliselt langes testosterooni tase 9 protsenti 3 kuud pärast kiiritamist, kuid ei suutnud näidata selget seost munandite annuste ja potentsiaalse hüpogonadaalse toime vahel [5].

Teisest küljest on Ishiyama jt täheldanud lineaarset seost munanditesse manustatud annuse ja kiirgusest põhjustatud hüpogonadismi tekke riski vahel. [6]: 76 Gy annuse manustamisel intensiivsusega moduleeritud kiiritusravi (IMRT) tehnikaga suurenes munanditesse manustatud keskmine doos proportsionaalselt 5,3 Gy-ni. Munanditesse viidud 7 Gy annus põhjustas testosterooni taseme 2-kordse vähenemise.

Pärast eksklusiivset EBRT-d [7] langes 75 protsendil patsientidest testosterooni tase märkimisväärselt, kusjuures keskmine langus algtasemest madalaimale tasemele oli 30 protsenti ja keskmine aeg esimese languseni 6,4 kuud. Kuni 45 protsendil patsientidest tekkis pärast ravivat EBRT-d biokeemiline hüpogonadism, kusjuures testosterooni taastumise tõenäosus oli madalam, eriti kõrge kehamassiindeksi, kõrge vanuse ja madalama testosterooni tasemega patsientidel.

Kui enamikul patsientidest täheldatakse testosterooni taseme täielikku taastumist 12–18 kuud pärast EBRT lõpetamist [8,9], siis kuni 40 protsenti patsientidest ei suuda oma algtaseme testosteroonitaset taastada [9]. Kuigi juhusliku munandite kiiritamise mõju sugunäärmete funktsioonile on kindlaks tehtud, on edasine mõju seksuaalfunktsioonile siiani spekulatiivne.

Nagu näitasid Yuan jt, näitasid patsiendid, et hoolimata testosterooni tasemest 19 kuud pärast SBRT naasmist algtasemele ja EPIC hormonaalsed skoorid stabiilsed, vähenesid patsientidel EPIC seksuaalsed skoorid 10,9 punkti võrra 19- kuni 24-. kuu ajavahemik, mis viitab seksuaalse düsfunktsiooni keerulisemale etioloogiale raviva kiiritusraviga ravitud patsientidel [10].

Kuigi see EPIC seksuaalvaldkonna skooride langus oli kooskõlas väikese suurusega kliiniliselt tuvastatava erinevusega, pöörake tähelepanu juhusliku munandite kiiritamise minimeerimisele koos annuse optimeerimisega sellistele riskiorganitele nagu peenise sibul, pudendaalarterid või neurovaskulaarsed kimbud. 11–14] tuleks teha ettepanek erektsioonifunktsiooni säilitamiseks. Suhet munandite juhusliku annuse ja testosterooni normaalse tasemeni taastumisaja vahel on uurinud Pickles et al. [15].

Munanditesse manustatud suuremaid annuseid seostatakse tavaliselt sügavama ja pikemaajalisema testosterooni madalaima tasemega ning pikema testosterooni taastumisajaga. Kas testosterooni pikaajaline taastumine, mis on põhjustatud munandite kiiritusest, on pikemas perspektiivis seotud parema biokeemilise haigustõrjega, jääb vastuseta ja puhtalt spekulatiivseks küsimuseks [16].

Tuleb märkida, et DART01/05 III faasi randomiseeritud uuringus ei ole näidatud, et testosterooni taastumiseni kuluv aeg pärast suurtes annustes kiiritusravi koos androgeenide deprivatsiooniga ei mõjutanud kliinilist ebaõnnestumist [17]. Mis puudutab kiiritusravi meetodeid, siis mõned punktid väärivad erilist tähelepanu. Esiteks, kuigi stereotaktilise kehakiiritusravi (SBRT) laialdane kasutamine võib tavaliste fraktsioneeritud raviskeemidega võrreldes vähendada munandite integreeritud annust, tuleb olla ettevaatlik, et vältida kiirte otsest läbimist munandites ja piirata hajutatud annust, kui seda ei tehta. kasutatakse koplanaarseid robotkäeseadmeid [18].

26 patsiendi seerias, mida raviti CyberKnife'iga 36,25 Gy-ni 5 fraktsioonina [19], oli keskmine munandisse manustatud annus 2,1 Gy, sarnaselt teiste seeriatega, kus kasutati 3D-CRT [20,21] või IMRT [6] tehnikat. , kuid proportsionaalselt suurem võrreldes suuremate koguannustega skeemidega. Sellegipoolest ei ilmnenud selles seerias, mille keskmine absoluutne langus oli 3,3 nmol/l aastaga (–23 protsenti), pärast ravi raviga seotud hüpogonadismi. Suurimas 636 SBRT-ga ravitud patsiendi seerias Yuan et al. ei suutnud näidata olulist muutust testosterooni tasemes, isegi kui normaalse ravieelse sugunäärmete funktsiooniga patsientide alarühm oli ainus, kes koges olulist testosterooni taseme langust kõigil perioodidel (ligikaudu 20 protsenti) [10].

Teiseks kujutab kilovoltage koonuskiirega kompuutertomograafiat (kVCBCT) kasutava kujutise juhtimise rutiinne kasutamine täiendavat juhusliku kiirituse allikat, mille tulemuseks on munandite doosi suurenemine kuni 300 protsenti [22]. Kuigi veebipõhise kasvajajälgimise dosimeetrilist mõju munanditesse manustatud kumulatiivsele doosile ei ole siiani uuritud, võivad mitteioniseerivad jälgimissüsteemid kujutada endast mittekiiritavat alternatiivi fraktsionaalse liikumise juhtimiseks [23].

Samamoodi võib MIRAGE III faasi uuringus näidatud, et magnetresonantsiga juhitud kiiritusravi (MRgRT) kasutavate adaptiivsete süsteemide kasutamine võib olla täiendav samm edasi kiirgusest põhjustatud toksilisuse vähendamisel [24]. Kokkuvõtteks võib öelda, et kiirgusest põhjustatud toksilisuse laias spektris on juhusliku munandite kiiritamise põhjustatud hüpogonadism sageli tähelepanuta jäetud ja alahinnatud kõrvaltoime, mida täheldatakse raviva kiiritusraviga ravitud PCa-ga meestel. Kuigi seksuaalfunktsiooni ja haiguste tõrje seost tuleb veel selgitada, on PCa-patsientide ravimisel soovitatav kasutada optimeerimise ja kujutise suunamise planeerimise lähenemisviise, mis üritavad piirata munandite doose.

Viited

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS jt. Eesnäärmevähi androgeeni supressiooniravi mõju surmaga lõppevate müokardiinfarkti sagedusele ja ajastusele. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Elukvaliteedi, haigestumuse ja suremuse tulemused prospektiivse II faasi uuringus meeste vahelduva androgeenide supressiooni kohta, kellel on tõendeid eesnäärmespetsiifilise antigeeni retsidiivi kohta pärast lokaalselt levinud eesnäärmevähi kiiritusravi. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Ioniseeriva kiirguse astmeliste annuste mõju inimese munandile. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Leydigi rakkude funktsioon ja kiirgus: kirjanduse ülevaade. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Testosterooni tase seerumis pärast välist kiiritust kliiniliselt lokaliseeritud eesnäärmevähi korral. Int J. Radiat Oncol Biol. Phys. 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo jt. Seerumi testosterooni tase pärast intensiivsusega moduleeritud kiiritusravi madala riskiga eesnäärmevähiga patsientidel: kas munandite annus korreleerub testosterooni tasemega? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M jt. Välise kiiritusravi mõjutab seerumi testosterooni lokaliseeritud eesnäärmevähiga patsientidel. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T jt. Uue biokeemilise hüpogonadismi madal esinemissagedus pärast eesnäärmevähi intensiivsusega moduleeritud kiiritusravi. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W jt. Testosterooni taastumine pärast pikaajalist adjuvant-androgeeni ablatsiooni eesnäärme kartsinoomi korral. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI jt. Testosterooni tase ja seksuaalne elukvaliteet pärast eesnäärmevähi stereotaktilist keha kiiritusravi: tulevaste uuringute mitut institutsiooni hõlmav analüüs. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Kiirgusdoosi-mahu mõjud ja peenise pirn. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A jt. Veresoonte säästev kiiritusravi lokaliseeritud eesnäärmevähi korral erektsioonifunktsiooni säilitamiseks: ühe käega 2. faasi uuring. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovaskulaarsüsteemi säästev MR-juhitav adaptiivne kiiritusravi eesnäärmevähi korral; Erektsioonifunktsiooni säästva ravi potentsiaalse elanikkonna määratlemine. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ jt. Adaptiivne magnetresonantsiga juhitav neurovaskulaarset säästev kiiritusravi eesnäärmevähiga patsientide erektsioonifunktsiooni säilitamiseks. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Hapukurk Tom, Graham Peter. Briti Columbia vähiagentuuri eesnäärme kohordi tulemuste algatuse liikmed. Mis juhtub testosterooniga pärast eesnäärme kiiritusmonoteraapiat ja kas see on oluline? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] King CR, Kapp DS. Kas vaagnasõlmede ravimiseks või mitte: kas tervete vaagnaväljade suurem munandite hajumise doos võib eesnäärmevähi uuringute tulemusi segamini ajada? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´ A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA jt. Testosterooni kastreerimise taseme prognostiline väärtus pärast androgeenide äravõtmist ja suurtes annustes kiiritusravi lokaliseeritud eesnäärmevähi korral: III faasi uuringu tulemused. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Eesnäärme kübernoa munandite annus: hoiatus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X jt. Uue biokeemilise ja kliinilise hüpogonadismi madal esinemissagedus pärast hüpofraktsioneeritud stereotaktilise keha kiiritusravi (SBRT) monoteraapiat madala kuni keskmise riskiga eesnäärmevähi korral. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez, CA. Välise kiiritusravi mõju endokriinsele funktsioonile eesnäärme kartsinoomiga patsientidel. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Eesnäärmevähi välise kiiritusravi mõju testosterooni, folliikuleid stimuleeriva hormooni, luteiniseeriva hormooni ja prolaktiini kontsentratsioonile seerumis. J Urol 1983;130(2):287–289.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testicular dose in image-guided radiotherapy of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R jt. Esialgne kogemus fraktsioonisisese liikumise jälgimisel, kasutades eesnäärmevähi lõplikuks raviks Calypso-juhitavat mahulist moduleeritud kaarteraapiat. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA jt. Magnetresonantstomograafia ja kompuutertomograafiaga juhitud stereotaktiline keha kiiritusravi eesnäärmevähi korral: MIRAGE'i randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA Oncol 2023.