Kiirgusest põhjustatud neerutoksilisus: molekulaarne ja rakuline patogenees
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, Maximilian Niyazi2,3ja Bärbel Lange-Sperandio1*
Abstraktne
Kiirgusnefropaatia (RN) on aneerudvigastusioniseeriva kiirguse poolt esile kutsutud. Kliinilises keskkonnas kasutatakse kiiritusravis (RT) ioniseerivat kiirgust. Kiiritusravi kasutamist ja intensiivsust piiravad normaalsed koekahjustused, sealhulgas neerutoksilisus. Erinevad künnisedneerudRT erinevate üksuste jaoks. RN-i histopatoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad vaskulaarne, glomerulaarne ja tubulointerstitsiaalne kahjustus. RN-iga seotud erinevad molekulaarsed ja rakulised patomehhanismid pole täielikult teada. Ioniseeriv kiirgus põhjustab DNA-s kaheahelalisi katkestusi, millele järgneb rakusurm, sealhulgas neeru endoteeli-, toru- ja glomerulaarrakkude apoptoos ja nekroos. Eelkõige RN oksüdatiivse stressi ja põletiku varjatud faasis on oletatavate patomehhanismidena pakutud, kuid seni pole selgeid tõendeid leitud. Rakkude vananemine, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumine ja veresoonte düsfunktsioon võivad RN-ile kaasa aidata, kuid andmed on piiratud. RN-i loommudelites on tuvastatud mitu signaaliülekande rada ja RN-i leevendamiseks on uuritud erinevaid lähenemisviise. Testiti ravimeid, mis nõrgendavad rakusurma ja põletikku või vähendavad oksüdatiivset stressi ja neerufibroosi. On näidatud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokaad, apoptootilised ravimid, statiinid ja antioksüdandid vähendavad RN-i raskust. Need tulemused annavad aluse uute strateegiate väljatöötamiseks kiirguse ennetamiseks või vähendamiseksneerudmürgisus.
Märksõnad:Kiiritusnefropaatia, kogu keha kiiritamine, kiiritusravi,Neerud fibroos, rakkude vananemine, DNA kahjustus,Neerud põletik
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Klõpsake sellekscistanche tubulosa eelised ja kõrvaltoimedneerud haigus
Kiiritusravi
Kiiritusravi (RT) üksi või kombinatsioonis keemiaravi, operatsiooni või mõlemaga on tahkete pahaloomuliste kasvajate peamine ravivõimalus. Ülemaailmselt suureneb vähktõve esinemissagedus, kuna inimeste eluiga ja kokkupuude vähi riskiteguritega suureneb [1]. 2018. aastal diagnoositi umbes 18 miljonil inimesel vähk ja üle 9 miljoni inimese suri vähki [2]. Ennustused näitavad, et vähk võib muutuda kahekümnendal sajandil peamiseks surmapõhjuseks ja enam kui 60 protsenti vähipatsientidest saavad RT kogu ravirežiimi jooksul [3]. RT-d võib manustada välise kiiritusravina (teleteraapia). Sisemine kiiritusravi hõlmab brahhüteraapiat, kus implanteeritakse kiirgusallikas [4], operatsioonisisene kiiritusravi või radionukliidravi, kus terapeutilisi radionukliide manustatakse parenteraalselt [5].
Lineaarseid kiirendeid kasutav väline kiir RT on RT kõige levinum vorm [6, 7]. Viimaste aastate tehnoloogiliste edusammudega on kasutusele võetud uudsed kiirgustehnikad, nagu intensiivsusega moduleeritud kiiritusravi (IMRT) ja selle pöörleva alamvormi mahuline moduleeritud kaarteraapia (VMAT) [8, 9]. Paralleelselt on täiustatud piltjuhitavat kiiritusravi (IGRT) ning kõige sagedamini kasutatavad võimalused on kV/MV tasapinnaline kujutis, koonuskiire CT, ultraheli, röntgenpildiga pinnaskannerid ja magnetresonantsiga juhitav RT (MRgRT). ) [10–12]. Ja veel, osakeste teraapiat prootoni- või raskete ioonide kiirtega saab kasutada konkreetsetel näidustustel, kuna nende sügavusannuse profiil võimaldab järsu tõusu sihtmärgist kaugemale. Selle protsessiga on kaasnenud täiustatud sihtmahu piiritlemine, kiiritusravi pöördplaneerimine ja adaptiivse kiirgusdoosi manustamise võimalus [13, 14]. Lisaks suunatud RT-le on laialdaselt kasutatav tehnoloogia kogu keha kiiritamine (TBI). See on üks konditsioneerimisrežiimidest patsientide ettevalmistamiseks luuüdi siirdamiseks (BMT). Igal aastal on maailmas üle 20,{14}} BMT [15].
Kiirgus mürgisus
Esiteks esitatakse kiirguse toksilisuse üldpõhimõtted. Spetsiifilisi tõendeid nende oletatavate patomehhanismide panuse kohta kiiritusnefropaatiasse arutatakse hiljem eraldi.
Kuigi kiiritusravi on väga tõhus kasvaja kasvu kontrolli all hoidmiseks ja üldise elulemuse pikendamiseks, avaldab see kiirgusvaldkonnas kahjulikku mõju tervetele kudedele. Ainult vähikoe valikuline jõudmine jääb RT üheks peamiseks väljakutseks [16]. Toksilisus tervetele kudedele piirab kasutatavaid RT annuseid ja viib seega suboptimaalsesse kasvajakontrolli. Lisaks suurendab kombinatsioon keemiaraviga normaalsete kudede toksilisust ja viib seetõttu talutava maksimaalse annuse veelgi vähenemiseni [7].
Kiiritusravi peamine sihtmärk on DNA. Ioniseeriv kiirgus põhjustab otsest kahju, hävitades keemilisi sidemeid ja lööb välja elektrone. Ioniseeriv kiirgus põhjustab ka kaudseid kahjustusi reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tekke kaudu [17]. Kui ROS kaalub üles antioksüdandid, tekib oksüdatiivne stress. ROS kahjustab raku makromolekule, nt lipiide, valke või DNA-d [17, 18]. DNA kaheahelalised katkestused (DSB) on RT kõige raskem sündmus [19]. Rakud tajuvad DSB-d süsteemiga, mida nimetatakse DNA kahjustuse vastuseks (DDR). DDR käivitatakse mõne minuti jooksul pärast kiiritamist ja aktiveerib rakutsükli kontrollpunktid ja DNA parandamise, et saavutada ellujäämine. Kui parandusprotsessid on ebaõnnestunud, põhjustab DSB lõpuks genoomse ebastabiilsuse, rakusurma või raku vananemise [20]. Reaktsioon DSB-le sõltub mõjutatud koest ja DDR-i integreerumisest mõjutatud rakkudesse. Kiiresti paljunevates kudedes (nagu sihitud kasvajarakud, aga ka hematopoeetilised rakud ja limaskesta epiteel) kulmineeruvad parandamata DSB ja sellele järgnenud ebanormaalse mitoosi voorud mitootilise katastroofi ja rakusurma morfotüübiga [21]. See peegeldab terapeutilist kasu kasvajarakkude tapmisest, aga ka kiiritusravi ägedat kliinilist toksilisust normaalse koerakkude surma tagajärjel. Tavaliselt toimub see esimese kahe nädala jooksul. Aeglaselt paljunevad kuded (nagu fibroblastid) reageerivad rakusurma esilekutsumise asemel pigem pikemaajalise rakutsükli peatamisega [22]. Kui ägedat kiirgustoksilisust iseloomustab äge rakusurm, siis kroonilise toksilisuse protsesse iseloomustab üldiselt fibrogenees ja rakuvälise maatriksi ladestumine. Need protsessid on tõenäoliselt sekundaarsed kroonilise põletiku ja rakkude vananemise tõttu [23]. Põletik esineb näiteks seedetrakti [24] ja kopsu [25] kiirguskahjustuste korral. Fibrootiline ümberkorraldamine põhjustab spetsiifilise elundi funktsiooni degeneratsiooni ja langust [26].
Neerude funktsioonid
Theneerudon olulised organid, mis reguleerivad organismi vedelikke, elektrolüüte ja happe-aluse ainevahetust. Neerud eritavad jääkmetaboliite, moduleerivad vererõhku, toodavad erütropoetiini, et stimuleerida erütropoeesi ja aktiveerida D-vitamiini [27]. Pärast kiirguskahjustust,neeruddüsfunktsioon põhjustab hüpertensiooni, aneemiat ja osteodüstroofiat. Mürgised metaboliidid akumuleeruvad ja põhjustavad ureemiat, elektrolüütide häireid, nagu hüperkaleemia, hüperfosfateemia, hüpokaltseemia ja lõpuks krooniline neerupuudulikkus [28]. Neerufunktsiooni kaotusega lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) põhjustab dialüüsi või neerusiirdamise vajadusega neeruasendusravi [29].
Kiiritusnefropaatia kliiniline kulg
Kiirgusnefropaatia kliinilist kulgu kirjeldasid esmakordselt Luxton et al. [30] (tabel 1). Lisaks väga kõrgetele üle 50 Gy kiirgusdoosidele, mis ei ole inimkogemuse seisukohast olulised, ei esine esimese 6 kuu jooksul pärast kiiritamist mingeid sümptomeid ega kliinilisi tunnuseid. Tis on RN-i niinimetatud latentne periood. Esimene kliiniline kahjustus ilmneb ägedas faasis [6–18 kuud] pärast kiiritamist. Luxton et al. täheldas esimesi kliinilisi tunnuseid 6–13 (keskmine 8,5) kuud pärast kiiritamist [30]. Krooniline neerukahjustus ilmneb kliiniliselt rohkem kui 18 kuud pärast RT.
Äge RN võib alata sümptomiteta. Asoteemia või proteinuuria võib olla tuvastatav enne sümptomite ilmnemist. Sümptomaatiliselt võib patsientidel esineda väsimust, turset, peavalu ja rasket aneemiat, mis on ebaproportsionaalsed neerufunktsiooni kahjustusega [31]. Võib ilmneda isegi hüpertensiivne kriis entsefalopaatia või kongestiivse südamepuudulikkusega [31]. Krooniline RN (CRN) kaasneb hüpertensiooni, proteinuuria ja kroonilise neerupuudulikkusega [32]. Neeru atroofiat, mis on tüüpiline CRN-i korral, saab mõõta neerude mahu vähenemisega [33] (tabel 1). Kokkuvõtteks võib öelda, et CRN on kliiniliselt eristamatu mis tahes muu põhjusega kroonilisest neeruhaigusest (CKD). Võib väita, et pahaloomuliste kasvajatega patsientide neerufunktsiooni langus pärast RT-d on keemiaravi või mitme nefrotoksilise ravimi, näiteks antimikroobikumide, tagajärg. Siiski on kaks suurt seeriat BMT-ga patsiente ilma TBI-ta, kus kroonilist neeruhaigust ei teatatud [34, 35]. Lisaks on CRN harvem patsientidel, kellel tehakse osalise neerukaitsega TBI [36]. 1970. aastate RT-ga patsientide vaatlused on näidanud, et CRN-i latentsusaeg võib olla kuni 8–19 aastat [37]. Kui CRN-iga patsiendid jõuavad ESRD-ni, on elulemus palju halvem kui teiste ESRD põhjuste puhul [38].
Annuse künnised ja erimõjud neerukiirguse toksilisuse jaoks
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Kliinilistes tingimustes kasutatavad doosid keha täieliku või osalise kiiritamise ja sisemise kiirituse korral on palju väiksemad (nagu on kirjeldatud allpool) ja põhjustavad hiliseid mõjusid, mis hõlmavad glomeruleid, tubulointerstitiumi ja neeruveresoonkonda [43]. Puuduvad andmed konkreetsete kiiritusravi lävede kohta neeru erinevate osade jaoks.
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 kuud vaatlusaega [45]. Kliiniku normaalsete kudede mõjude kvantitatiivse analüüsi (QUANTEC) andmed on olemas. QUANTECi andmed näitavad, et kuni 50 protsendil patsientidest tekib kliiniliselt oluline neerufunktsiooni häire, kui mõlemat neeru kiiritatakse keskmise annusega > 18 Gy. Kui vähem kui 20 protsenti neerude mahust puutub kokku ainult 28 Gy (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
Patsientidel, kellele tehakse BMT ettevalmistamisel TBI, kuulub kroonilise neeruhaigusega kiiritusnefropaatia ja arteriaalne hüpertensioon endiselt sagedaste hiliste tagajärgede hulka. Kuid uute töövoogude ja tehnikate tõttu on arvud vähenenud [31, 47, 48]. Alates 1993. aastast tekkis kuni 25 protsendil patsientidest kiiritusnefropaatia [31]. 2006. aastal tehtud metaanalüüsis Kal et al. soovitas, et bioloogiliselt efektiivne annus (BED) peaks olema fraktsioonides alla 16 Gy<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
Dooside fraktsioneerimine võimaldab suuremaid koguannuseid, kuna see võimaldab parandada subletaalseid kahjustusi, taasasustamist, hapnikuga varustamist ja rakkude ümbersorteerimist rakutsüklis. Kehtivate standardite kohaselt rakendatakse välist kiirgust 1,5–2 Gy murdosades [16]. Hinnangud näitavad, et inimestel, kes puutuvad kokku ühekordse annusega 4 Gy, võivad tekkida neerukahjustused [50]. Kliinilises praktikas ei kasutata enam kokkupuudet suure doosiga ühekordse doosiga, kuid see võib juhtuda kiirgusõnnetuste või radioloogilise terrorismi korral. Anno jt. hinnanguliselt võib praegu saadaoleva optimaalse meditsiinilise toe korral ellu jääda 7 Gy ühekordse suure doosiga ioniseeriva kiirguse doos [51]. Aastakümneid tagasi olid 50-protsendilised surmavad doosid Nagasakis ja Tšernobõlis vastavalt 2–4 Gy ja 5–6 Gy. Need leiud viitavad sellele, et kiirgusnefropaatia oleks selliste stsenaariumide ellujääjate jaoks oluline probleem [52].
Radionukliidteraapias – sisemise RT vormis, mida kasutatakse mitmesuguste vähivormide, sealhulgas neuroendokriinsete kasvajate puhul – neerud on radionukliidide glomerulaarfiltratsiooni, tubulaarsete neeldumiste ja proksimaalsete tuubulite peetuse tõttu eriti vastuvõtlikud kiirgustoksilisusele [5]. Pärast glomerulaarfiltratsiooni reabsorbeerub ja säilitab proksimaalne tubuliin ligikaudu 3 protsenti koguaktiivsusest, mis põhjustab neerude pikaajalist kokkupuudet kiirgusega [53]. Radionukliididega ravitud patsientidel esines tõsist nefrotoksilisust kuni 14% 4.–5. astme kõrvalnähtudega (ESRD või surm) [50]. Rakenduse erineva iseloomu tõttu erinevad künnised välisest kiiritusravist. Kui välist kiirgust rakendatakse homogeenselt suurte doosikiirustega, siis radionukliidid jaotuvad elundis heterogeenselt ja doosikiirused on palju väiksemad, ajas muutuvad ja eksponentsiaalselt vähenevad. 90Y-DOTATOC ja 177Lu-DOTATATE annuste puhul olid alla 40 Gy ohutud patsientidele, kellel puuduvad riskifaktorid, samas kui kroonilise neeruhaiguse riskifaktoritega patsientidele (peamiselt hüpertensioon ja diabeet) soovitati lävi 28 Gy [54]. Proksimaalse tubulaarse absorptsiooni vähendamiseks on soovitatav positiivselt laetud aminohapete, nagu l-lüsiin ja l-arginiin, koosinfusioon. See vähendab imendunud annust vahemikus 9 kuni 53 protsenti. Dosimeetria kohandamine üksikutele patsientidele on oluline meede ravipotentsiaali parandamiseks ja neerutoksilisuse vähendamiseks.
Kuigi neeru doosiläved ja BED võivad erinevate kiiritusravi režiimide puhul erineda, ei ole oodata, et molekulaarsed ja rakulised patomehhanismid oleksid erinevad. Vigastav stiimul – ioniseeriv kiirgus – jääb alati samaks. Seetõttu arutatakse patomehhanisme olenemata taotlusvormist.
Histopatoloogia
Ägedad morfoloogilised muutused neerudes pärast RT-d on peamiselt vaskulaarsed ja glomerulaarsed. Endoteelirakkude kadumine subendoteliaalse laienemisega on kiirituskahjustuse varajane märk. Kapillaaride aasad on ummistunud ja ülekoormatud. Glomerulaarsetes kapillaarides esinevad nii tromboos kui ka degenereerunud erütrotsüütide kihid. Teine levinud leid on mesangiolüüs. Elektronmikroskoopia näitab endoteelirakkude vigastusi ja glomerulaarse basaalmembraani subendoteliaalset laienemist [55, 56]. Kroonilisi muutusi iseloomustab neerude interstitsiaalse fibroosi suurenemine ja nefroni massi vähenemine. Interlobulaarsete ja kaarekujuliste arterite skleroos, tubulaarne atroofia ja glomerulaarne armistumine on RN-i hilised tunnused [56, 57].
Kiirguse toksilisuse patomehhanismid
Kroonilise neeruhaiguse (CKD) molekulaarsed ja rakulised patomehhanismid pakuvad üldiselt suurt huvi, kuna krooniline neeruhaigus mõjutab rohkem kui 700 miljonit patsienti kogu maailmas [58]. Kuigi kroonilise neeruhaiguse etioloogiaid on palju, näib olevat ühine lõplik rada glomeruloskleroosi, neerude interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofiaga koos neerufunktsiooni kahjustusega [23]. Krooniline põletik ja rakkude vananemine on fibrootiliste protsesside tõuketegurid peaaegu kõigi kroonilise neeruhaiguse etioloogiate korral [59, 60].
RN-i korral on neerurakkude esialgne kahjustus, mis võib alustada kaskaadi CKD suunas, DNA DSB-d ioniseeriva kiirguse kaudu, kas otseste ionisatsioonisündmuste kaudu DNA-s või kaudselt vee ionisatsiooniproduktide ja/või reaktiivsete hapnikuliikide vahendusel. 61] (joonis 1). Äge DNA kahjustus võib põhjustada kohest rakusurma neerudes [62–64]. Vähktõvega patsientidel, kellele tehakse RT, näitavad transkriptoomiprofiilide koostamise uuringud nefrotoksilisust koos neerunekroosi ja apoptoosi geenide ülesreguleerimisega [65]. Ägeda faasi ellujäänud rakkudes on DNA parandamise mehhanismid tugevalt aktiveeritud [66]. Isegi kui rakud ei sure ägeda kahjustuse tõttu, võib valesti parandatud DSB siiski pikas perspektiivis esile kutsuda rakusurma või raku vananemise [20]. Rakusurma [67], rakkude vananemise [60] ja ioniseeriva kiirguse enda [7] korral vabanevad tsütokiinid vallandavad kroonilise põletiku. Lõpuks võivad krooniline põletik ja rakkude vananemine põhjustada neerufibroosi [23].
Seega algavad RN-i oletatavad molekulaarsed ja rakulised signaalirajad DNA kahjustuste ja selle parandusmehhanismide spektris neerudes. Rakusurm, oksüdatiivne stress, veresoonte düsfunktsioon, rakkude vananemine, põletik, profibrootiliste ainete vabanemine ja reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiveerimine on kiirguse nefropaatia oletatavad patomehhanismid (tabel 2). Toose patomehhanisme ja praegu saadaolevaid andmeid käsitletakse järgmistes lõikudes.
Oksüdatiivne stress
Oksüdatiivne stress (OS) esineb siis, kui reaktiivsed hapniku liigid (ROS) kaaluvad üles ensümaatilised ja mitteensümaatilised antioksüdandid. ROS reageerib lipiidide, valkude ja DNA-ga [17]. See põhjustab rakukahjustusi ja vananemist [92]. Kiirgusest põhjustatud koekahjustuste korral on OS-i roll DNA kahjustusega ägedas faasis hästi välja kujunenud [17]. Lisaks on OS oluline patomehhanism kroonilise neeruhaiguse, kroonilise neeruhaiguse tüsistuste ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise korral [93, 94]. Seega võib OS mängida rolli ka RN-is.
Siiski on oluline mõista erinevust kohe pärast kiiritamist genereeritud OS-i ja RN-i varjatud perioodi OS-i vahel. Tõestamaks, et OS mängib rolli kroonilise kiiritusnefropaatia etioloogias, peab OS esinema varjatud perioodil. Sellised andmed on haruldased ja ikka veel vastuolulised. Zhao et al. oletas, et krooniline OS vastutab RN eest. Autorid näitasid ülesreguleeritud DNA oksüdatsiooni elujõulistes glomerulites ja tubuliinides rottidel 4–24 nädalat pärast üheannuselist kiiritamist 20 Gy-ga [71]. Seevastu Lenarczyk et al. ei leidnud mingeid tõendeid kroonilise OS-i kohta latentsel perioodil rottidel, kes läbisid TBI kas 18,8 Gy 6 fraktsioonina või 10 Gy ühekordse annusena. Esimese 42 päeva jooksul ei leitud mingeid tõendeid lipiidide peroksüdatsiooni või valkude oksüdatsiooni kohta uriinis. 89 päeva pärast ei ilmnenud neerukude DNA ega valkude oksüdatsiooni [74]. Samuti ei näidanud geeniekspressiooni analüüs OS-iga seotud geenide olulist suurenemist esimese 49 päeva jooksul pärast ühekordset TBI-d 10 Gy-ga [73]. Rottidel tekkisid proteinuuria sümptomid ligikaudu 6 nädalat pärast kiiritamist ja ureemiline haigestumus tekkis 26 nädala pärast. Seega olid uuritud ajapunktid eksperimentaalse RN-i varjatud faasis, mis ei näidanud mingeid tõendeid OS-i kohta varjatud perioodil.
Cohen et al. ei leidnud, et antioksüdandi deferiprooni, genisteiini ja apotsüniini RN-i leevendust manustati latentsel perioodil pärast 10 Gy üheannuselist TBI-d rottidele [72]. Seevastu kaitset OS-i vastu näidati eksperimentaalsetes seadetes, kui antioksüdatiivseid aineid manustati enne kiiritamist. Mercatepe et al. näitas, et ROS-i eemaldav antioksüdant N-atsetüültsüsteiin suurendas glutatiooni taset 6 Gy TBI-ga kiiritatud rottidel. N-atsetüültsüsteiin leevendas histopatoloogilist RN-i ja vähendas kaspaasi{10}} ekspressiooni. Selles uuringus manustati N-atsetüültsüsteiini 5 päeva enne kuni 2 päeva pärast TBI-d. Autorid järeldasid, et kasu saadi OS-i vähendamisest [68]. Sarnased tulemused tulid Amiri et al. lipiidide taset alandavate statiinide kasutamine eksperimentaalses RN-is. Lisaks mõjule lipiidide metabolismile on statiinidel põletikuvastane, apoptootiline ja antioksüdantne toime [95]. Igapäevane ravi atorvastatiiniga 7 päeva enne 2 Gy TBI-d vähendas lipiidide peroksüdatsiooni kui OS-i markerit, parandas neerufunktsiooni, vähendas kaspaasi 3-ekspressiooni ja leevendas hiirte tubulite kahjustusi [70]. Leukotrieeni retseptori antagonistidel ilmnes ka nefroprotektiivne ja antioksüdantne toime. Montelukast on selektiivne leukotrieeni CysLT{23}}retseptori antagonist, mis töötati välja hingamishäirete raviks. See põletikuvastane ravim parandas ka operatsioonisüsteemi [96]. Hormati et al. leidis, et montelukasti, mida manustati hiirtele 2 nädalat enne 3 Gy TBI-d, oli võimalik vähendada OS-i ja leevendada RN-i [69].
Kokkuvõttes näitavad kiirgus-nefropaatia OS-i andmed selgeid tõendeid selle kohta, et OS mängib olulist rolli DNA kahjustamisel kohe pärast kiiritamist. Lisaks vähendab antioksüdantide kasutamine enne kiiritamist järelikult RN-i. Seevastu varjatud faasis ei olnud OS-i märkimisväärses koguses tuvastatav ega OS-i farmakoloogiline nõrgenemine RN-i leevendanud. Seetõttu näib, et operatsioonisüsteem ei mängi pärast väga varajast kiiritamise hetke mingit rolli. OS-i tagajärjed - DNA kahjustus, rakusurm ja raku vananemise esilekutsumine - on aga RN-i puhul üliolulised.
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem (RAAS) koosneb ensüümidest ja nende peptiidsubstraatidest ning hõlmab mitmeid organeid. RAAS on oluline vererõhu ja elektrolüütide regulaator. Reniini toodetakse neerudes. See lõhustab maksast pärineva angiotensinogeeni angiotensiin I-ks (AT I), mis seejärel muudetakse kopsudest pärineva angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel angiotensiin II-ks (AT-II). Kuid kõik üksikud RAAS-i komponendid esinevad neerudes ja neid nimetatakse intrarenaalseks RAAS-iks. RAAS-i intrarenaalne aktiveerimine mängib olulist rolli neeruhaiguste, eriti neeruhüpertensiooni korral [97].
RAAS-i inhibeerimine kaptopriiliga leevendas RN-i randomiseeritud kontrollitud uuringus patsientidel pärast 14 Gy TBI-d 9 neerukaitsega fraktsioonis, mis andis BMT-ks valmistumisel koguannuseks 9,8 Gy. Kaptopriili või platseebot manustati pärast peremeesorganismi siirdamist ja see parandas 1-aastast GFR-i ja patsiendi üldist elulemust [76]. RAAS-i inhibeerimine oli kasulik RN loommudelites (üheannuseline 10 Gy TBI rottidel, 177Lu-DOTATATE manustamine hiirtel) [77–79]. RAAS-i inhibeerimisega leevendamine oli loomkatsetes tõhusam kui patsientidel pärast BMT-d. Kõige tõenäolisem selgitus on see, et patsientidel ei ole TBI ainus nefrotoksiline aine BMT protsessis. Keemiaravi, infektsioonid ja infektsioonivastased ravimid soodustavad kroonilise neeruhaiguse tekkimist pärast BMT-d ja RAAS-i pärssimine ei leevenda kõiki neerukahjustuse vorme.
RAAS-i pärssimine on kasulik ka kopsude [98] ja aju [99] kiirguskahjustuste korral. Need leiud tõstatavad kiiresti küsimuse, kas RAAS mängib pärast RT-d RN-is mehhaanilist rolli. Siiani puuduvad kindlad tõendid RAAS-induktsiooni kohta RN-is. Cohen et al. ei näidanud RAAS-aktivatsiooni üldse normaalse reniini aktiivsuse, normaalse reniini valgu taseme ning seerumi ja intrarenaalse AT-II normaalsete väärtuste korral pärast 17 Gy TBI-d 6 fraktsioonis [82]. Neerurakumembraani AT-II retseptoriga seondumist täheldati võrdselt ka rottidel pärast TBI-d 18,8 Gy või 20,5 Gy korral kuue fraktsioonina 3 päeva jooksul ja kontrollrühmal [81]. Aldosteroon on RAAS-süsteemi perifeerne komponent, mis on seotud erinevat tüüpi neerukahjustustega [100]. Ühes uuringus ei ilmnenud rottidel pärast 10 Gy üheannuselist TBI-d aldosterooni taseme tõusu ja aldosterooni antagonist spironolaktoon ei leevendanud RN-i [79]. Kuid teine rühm leidis, et spironolaktoon leevendab RN-i pärast sisemist alfa-osakeste kiiritamist hiirtel [101]. Näib, et nagu AT II blokaad, võivad aldosterooni antagonistid leevendada RN-i, kuigi aldosteroon ise ei ole ülesreguleeritud.
RAAS-i inhibeerimise selgelt kasulik mõju ilma mõõdetava RAAS-i aktiivsuse suurenemiseta viitab sellele, et kas normaalne RAAS-aktiivsus on kahjulik kiiritatud subjektidele või RAAS-i vastased süsteemid, nagu lämmastikoksiidi (NO) vähenemine pärast kiiritamist [79]. On tõendeid NO vähenemise kohta RN-is rottidel pärast 17 Gy TBI-d 6 fraktsioonina 3 päeva jooksul ja RN-i saab leevendada kaptopriiliga [102]. Üldiselt stabiliseerib RAAS-i inhibeerimine paljude erineva etioloogiaga neeruhaiguste kulgu. Selle nefroprotektiivset toimet vahendab intraglomerulaarse rõhu vähenemine ja seega vähenenud proteinuuria koos järjest vähemate tubulointerstitsiaalsete kahjustustega [103]. Kokkuvõtteks võib öelda, et RAAS-i inhibeerimisel võib olla kaitsev toime, vähendades intraglomerulaarset rõhku, neerufibroosi ja tasakaalustades RN-i NO vähenemist. Seetõttu on RAAS-i blokaad RN-ravi jaoks väga paljutõotav strateegia.
Raku vananemine
Raku vananemine (CS) on kombinatsioon rakutsükli peatamisest, apoptootiliste radade pärssimisest, kõrgest metaboolsest aktiivsusest ja vananemisega seotud sekretoorsest fenotüübist (SASP). SASP sisaldab IL-1, IL-6, IL-8, sidekoe kasvufaktori, transformeeriva kasvufaktori, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ja TNF-i suurenenud sekretsiooni [104, 105]. Kuigi see on osa normaalsest kronoloogilisest vananemisprotsessist, mida iseloomustab telomeeride hõõrdumine, põhjustavad enneaegset vananemist stressitegurid, nagu ioniseeriv kiirgus otseselt või kaudselt operatsioonisüsteemi poolt [106, 107]. Ajus [108], südames [109] ja kopsudes [98] CS aitab kaasa kiirgusest põhjustatud elundikahjustustele. CRN-st erineva etioloogiaga kroonilise neeruhaiguse korral on CS samuti soovitatud patomehhanismiks [60]. Eksperimentaalses RN-s ühekordse annusega 18 Gy rottidel on CS-i näidatud glomerulaarsetes endoteelirakkudes ja rottide podotsüütides, mis rõhutab CS-i mõju RN-ile. Domineeriv oli glomerulaarne endoteeli kahjustus, mille tulemuseks oli trombootilise mikroangiopaatia suurenemine, glomerulite kokkuvarisemine ja endoteelirakkude arvu vähenemine eksperimentaalses RN-is. Neerurakkudel ilmnesid rakkude vananemise (p53, p21, p16) ülesreguleeritud markerid, rakutsükli seiskumine ja suurenenud IL-6 sekretsiooniga SASP. TNF-, IL-8 ja VEGF-A sekretsioon oluliselt ei suurenenud. Selles RN-i eksperimentaalses mudelis leiti glomerulaarne kahjustus ja neerufunktsiooni kahjustus [83]. Seega näib, et RN-is on raku vananemine aktiveeritud.
Põletik
Põletikku on pakutud RN-i mehhanismina, kuna see esineb teiste kiirguskahjustuste korral, nagu seedetrakti kiirguskahjustus [110] ja kiirituspneumoniit [25]. Lisaks seob mehhaaniline põletik neerurakkude vigastuse ja kroonilise neeruhaiguse. Nekrootilised torukujulised rakud vabastavad kahjustusega seotud molekulaarseid mustreid (DAMP) ja käivitavad põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide sekretsiooni kudedes elavates rakkudes ja värvatud leukotsüütides [111]. Makrofaagid toodavad näiteks tsütokiine, nagu TNF- ja IL-6. Tese informatiivsed vastused põhjustavad veelgi rohkem rakusurma ja õhutavad rakusurma ja -põletiku nõiaringi [67], millele järgneb neerufunktsiooni langus ja neerufibroosi teke [112]. RN-i aktiivse põletiku kohta on aga vähe andmeid. Leiti, et põletikku soodustavad tsütokiinid, nagu TNF-, IL-1 ja interferoon, olid hiirtel pärast 177Lu-oktreotaadi manustamist ülesreguleeritud transkriptide esmased ülesvoolu regulaatorid [84]. TNF-i ekspressioonitasemed tõusid ja korreleerusid [18F]-FDG-PET-CT-s tuvastatud metaboolse aktiivsusega Tiibeti minisigadel pärast 2, 5, 8, 11 ja 14 Gy üheannuselist TBI-d [85]. Täiendavad tõendid põletiku osaluse kohta RN-s tulenevad tähelepanekust, et montelukastil oli võimalik RN-i leevendada hiirtel pärast 3 Gy üheannuselist TBI-d annusest sõltuval viisil [69]. Montelukastil on põletikuvastane toime tuumafaktor-κB aktivatsiooni pärssimise ja põletikuvastaste tsütokiinide, nagu TNF- ja IL-6 vähendamise kaudu [113].
Seevastu on hiljuti tehtud reesusmakaakide kohta tehtud uuringuid, mis näitavad, et põletikul on RN-i puhul vaid väike roll või see puudub üldse. Van Kleef et al. uuris kroonilist RN-i makaakidel histoloogilise analüüsiga 6–8 aastat pärast ühekordset kiiritamist 4,5–8,5 Gy või kahe 5 Gy fraktsiooniga. Võrreldes vanuses sobivate kontrollidega ei olnud leukotsüütide infiltratsioonis neerudes olulist erinevust ja neerukoores esines vaid veidi suurenenud makrofaagide arv [57]. Kuid pärast nii pikka aega on oodata, et põletik on juba peatunud ja fibroos on võimust võtnud. Parker et al. eksponeeriti makaake kehaosalise kiiritusega 10, 11 või 12 Gy 5-protsendilise luuüdi kaitsega. Põletikuliste rakkude infiltratsioon või suurenenud makrofaagide populatsioonid ei olnud ligikaudu 100 päeva pärast kiiritamist silmapaistvad histoloogilised tunnused [56]. Hiljuti avaldasid Cohen et al. ei näidanud olulist rakupõletikku neerudes 180 päeva pärast 10 Gy osalist kehakiirgust makaakidel, säästes luuüdi 5 protsenti või luuüdi 2,5 protsenti. Rakupõletik ei ületanud peaaegu kunagi 1 protsenti neeru parenhüümi piirkonnast [87]. Hematopoeetiliste liinide stimuleerimine granulotsüüte stimuleeriva faktoriga ei muutnud leukotsüütide infiltratsiooni ega avaldanud eksperimentaalses RN-s kahjulikku ega kasulikku mõju. Kiiritatud küülikutel testimisel mõjutas tugev põletikuvastane aine prednisoloon 6 nädala ja 9 kuu elulemust [86]. Kuigi on võimalik, et RN-is mängib rolli mitterakuline, vaid tsütokiinide vahendatud põletik, tundub see ebatõenäoline, kuna tsütokiinide vahendatud põletikku teostavaid rakke ei esinenud. Praegu puudub nende populatsioonide RN-funktsionaalses analüüsis makrofaagide rolli täielik välistamine, kuna teadaolevalt soodustavad kudedes elavad makrofaagid neeruhaigust [114].
Kokkuvõttes näitavad praegused andmed, et erinevalt teistest elunditest ei ole põletik RN jaoks oluline patomehhanism ja ravivõimaluste otsimine peaks keskenduma teistele radadele.
Vaskulaarne düsfunktsioon
Endoteeli düsfunktsioon ja muutunud hemodünaamika on kiirgusest põhjustatud neerutoksilisuse teadaolevad tunnused [88]. Epoksüeikosatrienhappeid (EET) toodavad endoteelis CYP epoksügenaasi ensüümid. EET-d pärinevad arahhidoonhappest ja on näidanud, et need kaitsevad neere mitmesugustes neerupatoloogiate mudelites [89, 90]. Eksperimentaalne kiiritamine põhjustab neerude CYP epoksügenaaside ja uriini EET taseme langust, endoteeli ja veresoonte kahjustusi koos aferentse arteriolaarse düsfunktsiooni ja neerude autoregulatiivsete reaktsioonidega. Eet-analooge manustati rottidele iga päev alates 2. päevast kuni 12 nädalani pärast üheannuselist 11 Gy TBI-d. Fas/FasL raja kaudu paranes aferentne arteriolaarne funktsioon, hüpertensioon leevenes ja neerude apoptoos vähenes [91]. Tus, EET-analoogid näivad leevendavat RN-i muude mehhanismide kui OS ja põletiku abil ning võivad seetõttu olla paljulubavad tulevaste ravimeetodite jaoks.
Fibroos
Neerufibroos on armide moodustumine parenhüümis. See on patoloogiline viis normaalseks haavaparanemiseks koos müofibroblastide aktiveerimise ja migratsiooniga, rakuvälise maatriksi ladestumise ja neerude ümberkujunemisega. Fibroos on peaaegu kõigi kroonilise neeruhaiguse etioloogiate ühine lõplik viis. Fibroosini viivad mehhanismid võivad olla abiks kudede parandamisel ägeda vigastuse korral, kuid püsivalt kroonilise neeruhaiguse korral põhjustavad need ebafunktsionaalset kude ja põhjustavad neerufunktsiooni langust [23]. My-fibroblastid on rakuvälise maatriksi peamine allikas. Kollageen I on kõige levinum maatriksvalk neerufibroosi korral, kuid leidub ka II, IV, V ja XV tüüpe [115]. Transformeeriv kasvufaktor-beeta (TGF-) stimuleerib müofibroblastide diferentseerumist neerufibroosi korral [116].
Teised olulised müofibroblastide aktivatsiooni ja neerufibroosi stiimulid on kaasasündinud ja adaptiivne immuunsüsteem [112]. Kroonilise RN-i fibroosi kohta on ainult vähe histoloogilisi ja mehaanilisi andmeid. Olemasolevad andmed toetavad aga hüpoteesi, et RN-is esineb fibroos. Makaakidel ilmnes neerufibroosist ligikaudu 100 päeva pärast 10, 11 või 12 Gy TBI-d 5-protsendilise luuüdi kaitsega. Kõik leiud esinesid globaalselt kogu neerus, sealhulgas ajukoores ja medullas. Lahangu ajal oli TGF- samavõrra suurenenud kiiritatud neerudes ja kontrollides, mis oli üllatav, arvestades RT-le järgnenud ulatuslikku fibroosi. Need leiud viitavad TGF{7}sõltumatule toimele neerufibroosile. Neerufibroosi esines enamasti kõige kauem ellujäänud loomadel, mis viitab sellele, et see on pikaajaline toime, nagu seda teatakse ka muude neerukahjustuse vormide puhul [56]. RAAS-i blokaad, kasutades AKE inhibiitoreid ja EET-analooge, vähendas rakuvälise maatriksi ladestumist ja neerufibroosi ning osutus eksperimentaalses RN-s kasulikuks.
Järeldus
Kuigi on olemas andmed kiirgusest põhjustatud neerutoksilisuse molekulaarsete ja rakuliste patomehhanismide kohta, on need haruldased. Praeguseks pole täpset signaalimist ja patomehhanisme täielikult mõistetud. Mõned patsiendiandmed on olemas, kuid suurem osa neist pärineb eksperimentaalsetest mudelitest (peamiselt rotid ja ahvilised). Ioniseeriva kiirguse rakendusskeemid ja doosid on erinevad, mis muudab võrreldavuse veelgi keerulisemaks. Paljudes aspektides on RN-l ühised tunnused ägeda neerukahjustusega, mis muutub krooniliseks neeruhaiguseks. RN-i ägedaks stiimuliks on ioniseeriv kiirgus ja tavaline lõppstaadium on neerufibroos koos elundite atroofia ja neerufunktsiooni langusega. Oksüdatiivne stress ja põletik arvati olevat olulised patomehhanismid varjatud faasis, kuid kummagi kohta pole kindlaid tõendeid.
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteem näib olevat paljulubav kandidaat. RAAS-inhibiitorid leevendavad RN-i progresseerumist patsientidel ja eksperimentaalsetes mudelites. RN-is esineb neerude veresoonte düsfunktsioon ja seda võivad nõrgendada epoksüeikosatrieenhapped. Näidati, et eksperimentaalses RN-is esineb raku vananemine. Kuna fibroos on RN-i lõppstaadium, võib rakuvälise maatriksi ladestumise blokeerimine olla tulevaste ravide jaoks paljulubav sihtmärk. Biomarkerid RN-i progresseerumise ja raskusastme diagnoosimiseks ja hindamiseks on endiselt puudu ja need tuleb tuvastada. Need võivad näidata uudseid teid tulevaste uuringute ja terapeutiliste sihtmärkide jaoks RN-is.
Viited
1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K jt. Vähiennetus Euroopas. Mol Oncol. 2019;13(3):528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Globaalne vähistatistika 2018: GLOBOCANi hinnangud esinemissageduse ja suremuse kohta kogu maailmas 36 vähi puhul 185 riigis. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K jt. Täpse kiiritusravi kombineerimine molekulaarse sihtimise ja immunomoduleerivate ainetega: Ameerika Kiirgusonkoloogia Seltsi juhis. Lancet Oncol. 2018;19(5):e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X jt. Brahhüteraapia tulevikusuunad. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. Neerufunktsiooni hindamine peptiidi retseptori radionukliidravi ajal. Semin Nucl Med. 2016;46(5):462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C jt. Kliinilise kiirguse onkoloogia praegused kontseptsioonid. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radioteraapia toksilisus. Nat Rev Dis krundid. 2019;5(1):13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Pildijuhitav kiiritusravi. Vähiradiaator. 2016;20 (lisa): S27-35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetric modulated kaarteraapia: ülevaade praegusest kirjandusest ja kliinilisest kasutamisest praktikas. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R jt. Pildijuhised kiiritusravis vähi paremaks ravimiseks. Mol Oncol. 2020;14(7):1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F jt. MR-juhised kliinilises reaalsuses: praegused raviprobleemid ja tulevikuperspektiivid. Radiat Oncol. 2019;14(1):92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F jt. Pinnajuhitav kiiritusravi (SGRT) parandab rinnavähiga patsiendi seadistuse täpsust. J Appl Clin Med Phys. 2019;20(9):61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Patsientide valik prootonitega kiiritusravi jaoks, mille eesmärk on vähendada kõrvaltoimeid: mudelipõhine lähenemisviis. Radiother Oncol. 2013;107(3):267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Laetud osakeste teraapia vähi korral: kliiniline kasutus ja tulevikuperspektiivid. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L jt. Kogu keha kiiritamine allogeense luuüdi siirdamise ravirežiimides: ülevaade. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.
16. Schaue D, McBride WH. Kiiritusravi võimalused ja väljakutsed vähi ravis. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X jt. Kiirgusest põhjustatud normaalsed koekahjustused: oksüdatiivne stress ja epigeneetilised mehhanismid. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. DNA kahjustuse reaktsioon ja vähiravi. Loodus. 2012;481(7381):287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. DNA kahjustuse reaktsioon: mõju kasvaja reaktsioonidele kiiritus- ja keemiaravile. Annu Rev Med. 2015;66:129–43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. DNA parandamise sihtimine täppiskiirguse jaoks: terapeutilise suhte tasakaalustamine. Curr Probl Vähk. 2017;41(4):265–72.
