Püroptoos vähivastase immuunsuse esirinnas
Nov 14, 2023
Abstraktne
Kasvaja resistentsus apoptoosi suhtes ja immunosupressiivne kasvaja mikrokeskkond on kaks peamist tegurit, mis põhjustavad vähi sekkumise ajal halbu ravivastuseid. Püroptoos, lüütiline ja põletikuline programmeeritud rakusurma rada, mis erineb apoptoosist, on hiljem tekitanud vähiuurijate seas märkimisväärset huvi selle potentsiaali vastu, mida saab kliiniliselt rakendada ja neid probleeme lahendada. Hiljutised tõendid näitavad, et püroptoosi esilekutsumine kasvajarakkudes põhjustab tugevat põletikulist reaktsiooni ja märgatavat kasvaja regressiooni. Kasvajavastase toime aluseks on püroptoosi vahendamine poore moodustavate gastriiniproteiinide poolt, mis hõlbustavad immuunrakkude aktivatsiooni ja infiltratsiooni, vabastades pärast raku purunemist põletikueelseid tsütokiine ja immunogeenset materjali. Arvestades selle põletikulist olemust, võib ebanormaalne püroptoos olla seotud ka kasvajat toetava mikrokeskkonna moodustumisega, mida tõendab gastriini valkude ülesreguleerimine teatud vähivormide korral. Selles ülevaates tutvustatakse püroptoosini viivaid molekulaarseid teid, millele järgneb ülevaade püroptoosi ja vähi näiliselt põimunud seostest. Kirjeldame seda, mis on teada püroptoosi mõju kohta vähivastasele immuunsusele, ja anname ülevaate püroptoosi kui vahendi kasutamise potentsiaalist ja selle rakendamisest uudsete või olemasolevate vähivastaste strateegiate jaoks.
cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi
Märksõnad: püroptoos, kasvajavastane immuunsus, gasdermin, vähk, immuunmaastik
Taust
Kuigi apoptoosist erinevate programmeeritud rakusurma radade olemasolu ja füsioloogiline tähtsus on pikka aega vältinud avastamist, on viimastel aastatel pälvinud üha suuremat huvi, osaliselt apoptoosiresistentsuse suure levimuse tõttu kasvajates [1]. Nendest erinevatest vormidest on püroptoos, nekrootiline ja lüütiline PCD, teistest eristunud oma võimega kutsuda esile võimas põletikuline reaktsioon [2]. Sarnaselt nekroptoosiga, programmeeritud nekroosivormiga, arvatakse, et püroptoos eksisteerib peamiselt kaitsena patogeenide vastu, käivitades antimikroobse vastuse immunogeense rakusisalduse, sealhulgas kahjustusega seotud molekulaarmustrite (DAMP) ja põletikuliste tsütokiinide vabastamise kaudu [3]. Erinevalt nekroptoosist, mida vahendavad segaliini kinaasi domeenitaoline pseudokinaas (MLKL) ja kaspaasist sõltumatu [4], vahendavad püroptoosi gastriini (GSDM) perekonna valgud ja sarnaselt apoptoosiga on see suuresti kaspaasist sõltuv [5]. Hiljuti on esile kerkinud ka muud reguleeritud nekroosi vormid, nagu ferroptoos [6–10] ja neid võrreldakse tabelis 1 koos nekroosi ja apoptoosiga.
Püüded vähist ja selle tõsistest ülemaailmsetest tagajärgedest jagu saada on viinud meid korduvalt silmitsi surmaga ja vähirakkude tuvastamisega. Kuigi püroptoos on endiselt suhteliselt varjatud protsess, on see potentsiaalselt rakendatav ja tõhus vahend mitte ainult apoptoosiresistentsuse vältimiseks, vaid ka kasvajaspetsiifilise immuunsuse aktiveerimiseks ja/või olemasolevate ravimeetodite tõhususe suurendamiseks. Siin arutame praegusi teadmisi püroptoosi kohta vähivastase immuunsuse kontekstis, et anda ülevaade selle potentsiaalist vähi vastu võitlemisel.
Tabel 1 Valitud rakusurma vormide võrdlus
Püroptoos lühidalt
Püroptoosi kirjeldati esmakordselt 1990. aastatel makrofaagides, mis olid nakatunud S. enterica serovariga Typhimurium (S. Typhimurium) [11] ja S. flexneri [12]. Kuigi algselt peeti seda apoptoosi protsessiks, näitas edasine uuring, et see bakterite põhjustatud rakusurm sõltus suuresti kaspaasist-1 [13], kaspaasist, mis ei osale apoptoosi teostamises (st kaspaasist{{6). }}). Varsti pärast seda, 2001. aastal, hakati seda PCD-d kasutama püroptoosiks ehk "tuliseks kukkumiseks", kirjeldamaks põletikueelsete signaalide vabanemist surevate rakkude poolt. Püroptootilistel rakkudel on apoptootiliste rakkudega mitmeid ühiseid tunnuseid, nagu kromatiini kondenseerumine ja DNA fragmentatsioon, kuid need on eristatavad nende puutumatu tuuma, pooride moodustumise, rakkude turse ja osmootse lüüsi järgi (tabel 1) [14]. Üldiselt saavutatakse püroptootilise raku rebend poore moodustavate GSDM-valkude kaspaasi poolt vahendatud aktiveerimise teel pärast DAMP-de või patogeeniga seotud molekulaarsete mustrite (PAMP) seondumist [15]. Need samad kaspaasid võivad samuti otseselt või kaudselt kaasa aidata põletikueelsete tsütokiinide küpsemisele, mis koos DAMP-idega käivitavad või säilitavad vabanemisel põletikulise reaktsiooni. Kuigi püroptoos täidab patogeenide lahutamisel olulist kaitsvat rolli, on seda seostatud mitmete inimeste haiguste, näiteks südame-veresoonkonna haiguste [16], neurodegeneratiivsete haiguste [17] ja HIV/AIDSi [18] komplitseeriva tegurina. Ainevahetushäireid, nagu diabeet, võib soodustada ka püroptoos kroonilise põletiku ja insuliini segavate tsütokiinide tootmise kaudu [19]. Vähi puhul näib püroptoosi roll olevat kahepoolne. Ühelt poolt võib püroptoos viia kiiresti kasvaja taandarengeni ja teiselt poolt võib see hõlbustada kasvaja mikrokeskkonna arengut. Seega võivad vähirakud sõltuvalt kontekstist nende progresseerumise toetamiseks kas pärssida või õhutada püroptoosi.
Cistanche tubulosa eelised- tugevdada immuunsüsteemi
Püroptoosi molekulaarsed mehhanismid
Tõenäoliselt suureneb tulevikus, on praegu välja selgitatud kaks peamist ja mitu alternatiivset teed (joonis 1). Peamiste radade puhul indutseerib püroptoosi GSDMD ja see hõlmab põletikulist kaspaasi-1 (kanooniline rada) või kaspaasi-4/5 (või hiire kaspaasi-11) (mittekanooniline rada). Alternatiivsetest radadest on kõige laialdasemalt hinnatud GSDME-st põhjustatud püroptoos kaspaasi kaudu-3 [5], kuigi on teatatud ka erinevatest radadest, mis hõlmavad teisi GSDM-i pereliikmeid ja kaspaase või gransüüme. Struktuuriliselt koosnevad GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D ja GSDME kõik N-terminaalsest poore moodustavast domeenist ja C-terminaalsest regulatoorsest domeenist, mis on ühendatud linkerpiirkonnaga [20]. Normaaltingimustes võimaldab linkerpiirkond C-terminaalsel domeenil voltida üle N-terminaalse domeeni ülaosa ja inhibeerida funktsionaalselt selle surmavat toimet. Linkeri saidi lõhustamine kaspaaside või gransüümide poolt aga loobub sellest autoinhibeerivast struktuurist ja viib N-terminaalse domeeni fragmendi translokatsioonini plasma- ja mitokondriaalsetesse membraanidesse. Pärast seondumist N-terminaalne domeen oligomeriseerub ja moodustab barreli transmembraansed poorid, mis hõlbustavad põletikueelse sisu (nt interleukiini (IL)- 1 ja IL-18 sekretsiooni ning põhjustavad rakkude lüüsi läbi osmootse barjääri. häire [21]. Järgmistes osades esitatakse kokkuvõte kõigi püroptoosini viivate radade etappidest.
Kanooniline põletikurada
Kanoonilisel põletikulisel teel püroptoosini viib DAMP-de (nt fibrinogeen, kuumašokivalgud, DNA) ja/või PAMP-de (nt flagelliin, glükaanid, lipopolüsahhariidid (LPS)) äratundmine mustrituvastusretseptorite (PRR) poolt vastavad tsütosoolsed signaalikompleksid, mida nimetatakse inflammasoomideks ja mis koosnevad tavaliselt sensorvalgust, adapterist ja efektorkaspaasist [22]. Kuigi selles protsessis osalevad mitmed PRR-id, nagu NOD-sarnased retseptorid (NLR-id) ja teemaksulaadsed retseptorid (TLR-id), on teada, et ainult osa neist on võimelised otseselt põletikulisi kokku panema ja tsüsteiiniproteaasi kaspaasi aktiveerima. {3}} [23]. Täpsemalt hõlmavad selle alamhulga PRR-id / põletikuandurid NLR-i perekonna püriini domeeni sisaldavat (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, mis puuduvad melanoomis 2 (AIM2) ja püriini. Pärast nende aktiveerimist interakteeruvad enamik neist anduritest adaptervalgu apoptoosiga seotud täpitaolise valguga, mis sisaldab CARD-i (ASC), mis aktiveerib kaspaasi-1 prokaspaasi-1 värbamise ja lõhustamise kaudu. Lisaks GSDMD surmava N-terminaalse domeeni (GSDMD-N) vabastamisele ja aktiveerimisele muudab kaspaas-1 ka pro-IL-1 ja pro-IL-18 IL{{22-ks. }} ja IL-18, mis vabanevad GSDM DN poolt moodustatud nekrootiliste membraanipooride kaudu [24].
Cistanche tubulosa-Antitumor eelised
Mittekanooniline põletikurada
Vastupidiselt kanoonilisele põletikurajale ei sõltu mittekanooniline põletikurada kaspaasist-1 ja sõltub selle asemel kaspaasist-4 ja -5 inimestel ning kaspaasist-11 hiirtel [25]. Nende kaspaaside aktiveerimine toimub LPS-i otsese seondumise kaudu vastavate pro-kaspaasidega ja läheb mööda põletikuandurite vajadusest. Gramnegatiivsetest bakteritest pärit LPS-i tsütoplasmaatiline kohaletoimetamine võib toimuda infektsiooni või membraani vesiikulite kaudu. Kuigi need kaspaasid ei aktiveeri otseselt IL-1 ja IL-18, põhjustab nende püroptoosi käivitamine GSDMD lõhustumise kaudu kaaliumiioonide väljavoolu, mis aktiveerib NLRP3 põletiku ja reguleerib üles kaspaasi toimet{11} } [26].
Joonis 1 Püroptoosi signaalimisteede skeem. Põletiku kanoonilist teed püroptoosini kutsuvad esile erinevad stiimulid ja selle tulemuseks on kaspaasi-1 aktivatsioon, mittekanoonilise raja aga LPS ja tulemuseks on kaspaas-4/5 aktivatsioon. Nii aktiveeritud kaspaas-1 kui ka kaspaas-4/5 lõhustavad autoinhibeeritud GSDMD selle linkerpiirkonnas, et vabastada GSDMD N-terminaalne domeen (GSDMD-N) selle repressori C-terminaalsest domeenist (GSDMD-C) . GSDMD-N translokeerub seejärel plasmamembraanile ja läbib oligomerisatsiooni ja pooride moodustumise, mis põhjustab osmootse rõhu tõusu ja lõpuks rakkude lüüsi. Pooride moodustumine hõlbustab ka rakusisese sisu ja põletikuliste tsütokiinide IL-18 ja IL-1 vabanemist pärast nende aktiveerimist kaspaasiga-1. Alternatiivsete radade kaudu võib GSDMD-d lõhustada ka kaspaasiga-8, sarnaselt GSDME-ga, mida võivad lisaks lõhustada kaspaas-3 ja gransüüm B. Lisaks võivad GSDMD-N ja GSDMB-N samuti vastavalt aktiveerida. NLRP3 või kaspaas-4. Teiste alternatiivsete radade korral lõhustab GSDMB kaspaas-1 või gransüüm A, samas kui GSDMC lõhustab kaspaas-8 ja hüpoksia korral transkriptsiooniliselt ülesreguleeritakse pSTAT3 interaktsiooni kaudu programmeeritud surmaligandiga 1. GSDMA mehhanismid -vahendatud püroptoos on veel selgitamata. AIM2, puudub melanoomi 2 korral; DAMP-id, ohuga seotud molekulaarmustrid; FADD, Fas-seotud surmadomeeni valk; GSDMA/B/C/D/E, gastriin A/B/C/D/E; IL, interleukiin; LPS, lipopolüsahhariidid; NLRP1/3/4, NLR perekonna püriini domeeni sisaldav 1/3/4; PAMP-id, patogeeniga seotud molekulaarmustrid; RIPK1, retseptoriga interakteeruv seriini/treoniini valgu kinaas 1; pSTAT3, fosfosignaali muundur ja transkriptsiooni 3 aktivaator; TAK1 (tuntud ka MAP 3 K7), transformeerib kasvufaktori beeta-aktiveeritud kinaas 1
Alternatiivsed teed
Selgus, et teatud kontekstides, nagu keemiaravi või suunatud vähiravi, võib kaspaasi kaudu esile kutsuda tee apoptoosist püroptoosini- 3 [5]. Kuigi kaspaasid -3 on peamiselt seotud apoptoosi teostamise ja morfoloogiliste muutustega, võivad nad vahendada püroptoosi GSDME lõhustamise kaudu, mis viib sarnaselt GSDME-N pooride moodustumiseni ja membraani läbilaskvuseni. Kui GSDME tase on kõrge, käivitatakse kaspaasi -3 aktiveerimise järel kiiresti püroptoos, kuid kui GSDME tase on madal, kutsutakse esile selle asemel apoptoos [5]. Arvestades, et enamik püroptoosiga seotud proteaase võib ka apoptoosi vahendada, kui nende vastav GSDM-valk puudub [27, 28], võib oletada, et püroptoosi ja apoptoosi tasakaal sõltub suuresti GSDM-valgu tasemest. See arusaam nõuab siiski täiendavaid tõendeid, kuna sellele on vastuolus uuringud, mis seavad kahtluse alla GSDME rolli püroptoosis [29, 30]. Teatatud on ka mitmetest muudest alternatiivsetest püroptoosi radadest, mille hulka kuuluvad lühidalt GSDMD lõhustamine kaspaasiga-8 [31], GSDME lõhustamine kaspaasiga-8 [32] või gransüüm B (GzmB) [33], GSDMB lõhustamine kaspaasiga-1 [34] või gransüüm A (GzmA) [35], GSDMC lõhustamine kaspaasiga- 8 ja transkriptsiooniline ülesreguleerimine hüpoksiaga aktiveeritud programmeeritud surmaligandi 1 (PD-L1) ja pSTAT3 abil [36] ja GSDMA pooride moodustumine tundmatu mehhanismi kaudu [37].
Cistanche tubulosa-Antitumor eelised
Püroptoos ja selle koostisosad vähi korral
Püroptoosi ebaselge roll vähi puhul näib olevat kontekstuaalne ja sõltuv rakutüübist, geneetikast ja püroptoosi esilekutsumise kestusest. Pärast ebanormaalset ekspressiooni ja pikaajalist aktiivsust võivad GSDM-id, põletikulised tsütokiinid ja/või põletikueelsed tsütokiinid kaasa aidata kasvaja patoloogiale, kutsudes esile immunosupressiivseid rakke, soodustades epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja/või suurendades maatriksi metalloproteinaase rakuvälise maatriksi ümberkujundamiseks [38]. Hiljuti on leitud, et püroptoos võib soodustada tuumori progresseerumist kolorektaalse vähi (CRC) korral, suurendades prolifereeruva raku tuumaantigeeni ekspressiooni läbi suure liikuvusega rühmakarpvalgu 1 (HMGB1) vabanemise [39]. MDA-MB-231 ksenotransplantaatide hüpoksilistes piirkondades karvutute hiirte puhul on teatatud ka PD-L1-vahendatud apoptoosist püroptoosi üleminekust, mis soodustab kroonilist tuumori nekroosi [36], mis võib soodustada kasvaja kasvu. ja takistavad kasvajavastast immuunsust [40]. Nende mõjude kõrvutamisel võib püroptoos aga alustada ka kasvaja supressiooni ja hukkamist [5, 33, 41–43]. Näiteks hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) rakkudes takistas püroptoosi esilekutsumine NLRP3 põletikulise aktivatsiooni kaudu märkimisväärselt metastaatilise potentsiaali teket in vitro ja kasvaja kasvu in vivo hiire ksenotransplantaadi mudelis [44]. Ideed, et püroptoosi pärssimine annab HCC rakkudele selektiivse eelise, toetab veelgi tähelepanek, et kaspaas{19}} mRNA ja valgu tase on inimese HCC kudedes ja rakuliinides aktiivselt alla reguleeritud [45].
Arvestades püroptoosi kahekordset rolli, on selle molekulaarsed komponendid, nagu arvata võiks, erinevates vähivormides ebanormaalselt ja erinevalt (tabel 2). Näiteks on GSDM-id dereguleeritud muu hulgas rinna-, mao-, emakakaela- ja kopsuvähi korral ning on näidatud, et need kontrollivad proliferatsiooni, metastaase, terapeutilist resistentsust ja kasvajavastast immuunsust, toimides kas onkogeenide või kasvaja supressoridena [65, 66]. . Maovähi (GC) korral vähenes GSDMD ekspressioon märkimisväärselt ja see suurendas kasvaja proliferatsiooni nii in vitro kui ka in vivo, võib-olla kiirendades S / G2 rakkude üleminekut [57]. Vastupidi, GSDMD valgu tase tõusis mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) korral kõrvuti asetsevate kontrollidega võrreldes märkimisväärselt ning seda seostati suurema kasvaja suuruse, arenenumate kasvajasõlmede metastaaside staadiumidega ja kopsu adenokartsinoomi (LUAD) korral halvema prognoosiga [27]. ]. Veelgi enam, GSDMD knockdown NSCLC rakkudes nõrgendas nende proliferatsiooni apoptoosi indutseerimise ja EGFR / Akt signaaliülekande inhibeerimise kaudu. Sarnaselt GSDMD-ga vähenes GSDME ekspressioon ka GC, samuti rinnavähi ja CRC korral [47, 59, 67]. Eriti CRC puhul suurendas GSDME knockdown rakkude invasiivsust ja kolooniate arvu, samas kui GSDME üleekspressioon vähendas rakkude kasvu ja kolooniate moodustumist [51]. Primaarse GC kirurgiliste proovide uurimisel täheldati GSDMC ekspressiooni ainult teatud juhtudel, kuigi see oli vastupidiselt CRC-s reguleeritud, kus see soodustas kantserogeneesi ja proliferatsiooni in vitro ning kasvaja kasvu in vivo [50]. GSDMB kõrgemat taset on korrelatsioonis ka rinnavähiga patsientide suurema metastaaside ja madalama elulemuse määraga [46]. Teiste püroptoosi komponentide hulgas oli AIM2 ekspressioon märkimisväärselt vähenenud või puudus enamikus täheldatud CRC kasvajates ja see oli seotud patsientide halbade tulemustega [52]. Madal AIM2 tase korreleerus ka kasvaja arenenuma progresseerumisega HCC-s, samas kui AIM2 üleekspressioon nõrgendas rakkude proliferatsiooni ja invasiooni [61]. NLRP1 tasemed langesid sarnaselt CRC kasvaja kudedes ja olid seotud suurenenud metastaaside ja halva elulemusega [54]. Sellegipoolest on NLRP1 seotud ka kasvaja toetamisega. Näiteks melanoomi korral leiti, et NLRP1 soodustab omandatud ravimiresistentsust [62] ja rinnavähi korral oli see primaarsetes kudedes üleekspresseeritud ja seotud lümfisõlmede metastaasidega [49]. Hiirtel soodustas NLRP1 ka rinnavähi proliferatsiooni, invasiooni, metastaase ja tuumorigeensust [49]. Edasi liikudes vähenes patsientide rinnavähi kudedes kaspaas-1 mRNA tase märkimisväärselt [48] ja kaspaasi-1 kadu seostati eesnäärme [64] ja CRC [53] tuumorigeneesiga. Vaatamata sellele, et kaspaasi -1 ekspressioon on nende vähivormide puhul kasvaja supresseeriv, suurenes see märkimisväärselt inimese glioomi kudedes ja see mängib olulist rolli glioomirakkude proliferatsioonis ja migratsioonis tänu püroptoosi kontrollile ja sellele järgnevale kohalikule kasvajale. mikrokeskkond [60].
Ütlematagi selge, et püroptoosi ja vähi vahelise seose selgitamine nõuab jätkuvalt põhjalikku uurimist. Arvestades uuringute konsensuse puudumist, on üks märkimisväärne väljakutse tuvastada ja koondada iga püroptootilise molekulaarse komponendi kasvajaspetsiifilised rollid ja reguleerimine. Kuna püroptoosini viivad mitmed teed ja mitmed koostisosad kattuvad, võib eeldada, et iga raja üldise kasvaja-spetsiifilise toime, mitte iga komponendi individuaalse mõju iseloomustamine, võib olla tõhusam strateegia kasvaja püroptoosi modulatsiooni mõistmiseks ja/või ennetamiseks. Sellegipoolest, kuna uusi püroptoosi teid ikka veel avastatakse, võivad lüngad meie teadmistes takistada meil haaramast suuremaid moduleerivaid teemasid, kuni kõik vastavad signalisatsiooniteed on selgitatud ja vastavalt korraldatud praeguses või uues skeemis.
Tabel 2 Valitud püroptootiliste komponentide ekspressioon vähkkasvajates ja nendega seotud tagajärjed
Tabel 2 Valitud püroptootiliste komponentide väljendus vähkkasvajates ja nendega seotud tagajärg(ed) (jätkub)
Seosed püroptoosi ja vähivastase immuunsuse vahel
Rakusurma võimet kutsuda esile adaptiivne immuunvastus on tuntud kui immunogeenne rakusurm (ICD). Täpsemalt, sureva vähiraku immunogeenset potentsiaali määratlevad selle antigeensed ja adjuvantsed omadused, nagu kasvajaga seotud antigeenide olemasolu ja endogeensete DAMP-de vabanemine [68, 69]. Erinevalt apoptoosist, mis on põhimõtteliselt immuuntolerantne protsess, on püroptoosil molekulaarne mehhanism tugeva põletikulise reaktsiooni esilekutsumiseks ja mõnel juhul peetakse seda ICD vormiks [33]. Kuigi seos püroptoosi ja vähivastase immuunsuse vahel pole veel selge, näitavad üha enam uuringud, et püroptoosi poolt vahendatud kasvaja kliirens saavutatakse immuunaktivatsiooni ja -funktsiooni võimendamise kaudu. Lisaks sellele, et kasvajarakkude püroptoosi käivitatakse spontaanselt erinevate stressorite ja apoptoosi-püroptoosi lülitite kaudu, võivad teatud immuunrakud otseselt esile kutsuda, mis viitab sellele, et püroptoos võib osaleda kasvajavastase immuunsuse positiivses tagasisideahelas. Järgmistes jaotistes on vastavalt kaasatud GSDM-valgule esile tõstetud uusimad uuringud, mis mõjutavad püroptoosi vähivastases immuunsuses.
Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi
Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin
【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
GSDMA
boraat (Phe-BF3) koos kulla nanoosakeste (NP) kohaletoimetamisega, Wang et al. teatas, et GSDMA, Gsdma3 hiire isovorm on selektiivselt toimetatud inimese HeLa (emakakaela), hiire EMT6 (piimanäärme) ja hiire 4 T1 (piimanäärme) vähirakkudesse, mis põhjustab sõltuvalt rakust püroptoosi 20–40% rakkudest. rida [70]. Kui seda manustamissüsteemi rakendati BALB/c hiirtele, kellele implanteeriti subkutaanselt 4 T1 või EMT6 rakku pärast kahenädalast kasvu, põhjustas kolm ravi NP-Gsdma3 ja Phe-BF3-ga kas intravenoosse või intratumoraalse süstimise teel kasvaja märgatava kahanemise. ; ja 25 päeva pärast oli kasvaja koormus tühine. Võrdluseks ei täheldatud kasvaja kokkutõmbumist, kui NP-Gsdma3 või Phe-BF3 süstiti üksi või mutantset mittepoore moodustavat NP-Gsdma3 ja Phe-BF3 süstiti koos, mis viitab sellele, et täheldatud kasvajavastase toime jaoks oli vajalik Gsdma3 funktsioon. . Huvitaval kombel leiti NP-Gsdma3 ja Phe-BF3-ga töödeldud BALB/c hiirtel, et püroptoos vähem kui 15% 4 T1 kasvajarakust oli piisav kogu rinnanäärme kasvaja siiriku kõrvaldamiseks. See tuumori regressiooniefekt puudus Nu/Nu hiirtel, kellel puudusid küpsed T-rakud, kuid see viitab tugevalt sellele, et Gsdma{31}}vahendatud püroptoosi kasvajat elimineeriv toime sõltus vähemalt osaliselt immuunsüsteemist. Sellest tulenevalt täheldati CD3+ T-rakkude infiltratsiooni suurenemist ja CD4+ FOXP3+ T-regulatoorsete rakkude arvu vähenemist BALB/c hiirtel ainult 4 T1 kasvaja puhul. töödeldud NP-Gsdma3 ja Phe-BF3-ga. Lisaks takistas CD4+ ja CD8+ rakupopulatsioonide ammendumine selles ravimudelis kasvaja taandumist, mis viitab sellele, et nii CTL-id kui ka CD4+ T-abistajarakud mängivad püroptoosi poolt indutseeritud ajal asendamatut rolli. kasvaja kliirens. Võrreldes PBS-kontrolli 4 T1 kasvajatega, näitas edasine analüüs ka seda, et kuigi CD4+, CD8+, loodusliku tapja (NK) ja M1 makrofaagirakkude populatsioon suurenes ravitud NP–Gsdma3 ja Phe-BF3 korral. kasvajate, monotsüütide, neutrofiilide, müeloidist pärinevate supressorrakkude ja M2 makrofaagide populatsioonid vähenesid. Lisaks suurenenud IL-1, IL-18 ja HMGB1 seerumi- ja kasvajatasemetele leiti, et paljud immunostimuleerivad ja kasvajavastased efektorgeenid (nt Cd69, Gzma, Gzmb) on ülesreguleeritud ning erinevad immunosupressiivsed ja protuumorid. geenid (nt Csf1, Vegfa, Cd274) vähenesid 4 T1 kasvajas, mida raviti BALB/c hiirtel NP-Gsdma3 ja Phe-BF3-ga [70].
GSDMD
Keskendudes oma tähelepanu tsütotoksilistele T-lümfotsüütidele (CTL-idele), uurisid Xi ja kolleegid GSDM geenide CTL-ide ekspressiooni seoses CD{0}} T-raku markeritega LUAD-is, kopsu lamerakk-kartsinoomi (LUSC) ja melanoomi kasvaja proovides. Vähi genoomi atlasest (TCGA) [71]. Viiest GSDM geeniliikmest näitas ainult GSDMD ekspressioon positiivset korrelatsiooni CD8+ T-raku markergeenidega (nt CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB ja IFNG) CTL-ides kõigis kolmes kasvaja kohordis. Positiivset korrelatsiooni GSDMD ja CD8A, GZMB ja IFNG ekspressiooni vahel CTL-ides täheldati ka paljudes teistes kasvajatüüpides ja 30 NSCLC-ga patsientide primaarse kasvaja proovis, mis kinnitas veelgi TCGA-st leitud seoseid. Täiendav uuring näitas, et GSDMD ekspressioon OT-1 hiirte aktiveeritud CTL-ides oli oluliselt suurenenud võrreldes naiivsete T-lümfotsüütidega. Sarnaselt reguleerisid inimese CD8+ T-rakud GSDMD-d pärast nende aktiveerimist ning LUAD- ja LUSC-koeproovides täheldati kasvajasse infiltreeruvates lümfotsüütides (TIL) kõrget GSDMD-valgu taset. Nii OT-1 kui ka inimese poolt aktiveeritud CD8+ T-rakkudes paranes kaspaasi-11 või kaspaasi-4 aktiveerimine ja nende sihtimine lühikese juuksenõelaga RNA-ga nõrgestatud GSDMD-ga dekoltee. Kui aktiveeritud OT-1 T-rakke kultiveeriti koos ovalbumiini ekspresseerivate Lewise kopsukartsinoomi (3LL-OVA) rakkudega, täheldati GSDMD ja GzmB kooslokaliseerumist CTL-ides nende immuunsünapside läheduses; pealegi vähenes CTL tsütotoksilisus 3LL-OVA rakkude suhtes pärast GSDMD katkestamist. Sarnased tulemused registreeriti, kasutades inimese CTL-e ja H1299 NSCLC rakuliini [71]. Arvestades, et üks kriitiline viis, kuidas CTL-id kasvajarakke tapavad, on tsütotoksiliste molekulide vabanemine nende moodustuvasse immuunsünapsi, oletati, et GSDMD ja GzmB kohaletoimetamine efektorvähirakkudesse võis olla CTL-i tsütotoksilisuse aluseks. see uuring [71].
GSDMB
Vahetult pärast Xi ja kolleegide aruannet tugevdasid mitmed uuringud NK- ja CTL-indutseeritud kasvajarakkude püroptoosi mehhanismi gransüümi vabanemise kaudu [33, 35, 72]. Kuid erinevalt Xi jt-st seostasid Zhou jt näiteks GzmA ja GSDMB, mitte GzmB ja GSDMD, kaasamist uuritud rakuliinidesse, toetades arvamust, et raku reaktsioon gransüümidele ja GSDM-idele on kontekstuaalne ja sõltub raku tüübist [35, 71]. Täpsemalt leiti, et GSDMB sunnitud ekspressioon inimese embrüonaalses neerus (HEK)- 293 T-rakkudes, millel puudub GSDM-de endogeenne ekspressioon, põhjustas 293 T-rakkude püroptootilise tapmise inimese kaaskultiveeritud NK-ga{10. }}MI rakud [35]. Huvitav on see, et GSDMB-vahendatud tapmine NK-rakkude poolt näis olevat kaspaasist sõltumatu, kuna ravil pan-kaspaasi inhibiitoriga ei olnud mingit mõju. Gransüümide või NK-rakkude degranulatsiooni ja perforiini pärssimine ei blokeerinud aga mitte ainult NK-rakkude poolt indutseeritud püroptoosi, vaid ka GSDMB lõhustumist 293 T-rakkudes. Viiest inimese gransüümist HEK-293F-rakkudes leiti, et ainult GzmA lõikas kiiresti GSDMB-d sarnaselt NK-rakkude tapmiskatsetes nähtule. Kui GzmA elektroporeeriti GSDMB-ga taastatud 293 T-rakkudesse, põhjustas ulatuslik GSDMB lõhustumine ja püroptootiline tapmine; kuid kui proteaasidefitsiitne GzmA S212A mutant hinnati elektroonselt või ekspresseeriti mittelõhustuvat GSDMB K244A mutanti või K229A/K244A topeltmutanti, vähenes püroptoosi esilekutsumine oluliselt. Samamoodi oli 293 T-rakkude NK-rakkude püroptootiliseks tapmiseks füsioloogilistes tingimustes vajalik GzmA-vahendatud GSDMB lõhustamine ja kõik lõhustamise häired, näiteks GSDMB mutandi ekspressioon, osutasid 293 T-rakkudele püroptoosiresistentsuse suunas. Inimese vähirakuliinides, mis ekspresseerivad endogeenselt GSDMB-d, täpsemalt OE19 (söögitoru kartsinoom), SW837 (CRC) ja SKCO1 (CRC), näidati lisaks, et GzmA kohaletoimetamine elektroporatsiooni või perforiini kaudu oli piisav GSDMB-vahendatud püroptoosi esilekutsumiseks [35].
Eelkõige võib teisi märkamatu GSDMB tasemega vähirakuliine, nagu OE33 (söögitoru kartsinoomirakud) ja HCC1954 (rinnavähirakud), transkriptsiooniliselt indutseerida, et suurendada GSDMB ekspressiooni tsütokiinidega, mida tavaliselt vabastavad aktiveeritud tsütotoksilised lümfotsüüdid, nagu interferoon-gam. (IFN-) ja kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-) [35]. IFN-praimimine omakorda suurendas märkimisväärselt püroptootilist rakusurma paljudes nendes rakuliinides, kuigi see mõju sõltus lõpuks GzmA-st. Sarnaselt inkubeerimisele NK-92MI rakkudega leiti, et CD19 ja GSDMB ekspresseerivad 293 T-rakud läbivad GSDMB lõhustumise ja püroptoosi vastuseks inkubeerimisele inimese anti-CD19 kimäärse antigeeni retseptori (CAR) -T-rakkudega. Seda lõhustumist ja püroptoosi esilekutsumist ei toimunud aga siis, kui GSDMB mittelõhustuvat versiooni ekspresseeriti 293 T-rakkudes või kui GZMA CAR-T-rakkudes maha suruti. Edasi liikudes näitas rühm, et kuigi GSDMB-l pole hiirtel ortolooge, saavad OT-1 transgeensetest hiirtest genereeritud CTL-id kasutada hiire GzmA-d (mGzmA) inimese GSDMB lõhustamiseks ja püroptoosi esilekutsumiseks inimese GSDMB-d ekspresseerivates hiire MC38 CRC rakkudes. Rakendades neid teadmisi in vivo mudelile, ei leidnud rühm märgatavaid erinevusi siirdatud hiire CT26 CRC rakkude kasvus BALB/c hiirtel, olenemata sellest, kas inimese GSDMB oli rakkudes taastatud või mitte. Seejärel väideti, et CT26 kasvajarakkude äratundmist CTL-ide poolt mudelis võis takistada programmeeritud rakusurma valgu 1 (PD-1) ja programmeeritud surma ligandi 1 (PD-L1) interaktsioon, seega takistades mGzmA CTL-i kohaletoimetamist sihtmärk-CT26 rakkudesse ja CT26 raku püroptoosi esilekutsumist. Märkimisväärne on see, et blokeerides mudelis PD-1-PD-L1 seondumise PD-1 antikeha süstimise kaudu, suutis rühm veidi vähendada kontroll-CT26 kasvajate kasvu ja peaaegu täielikult pärssida inimese GSDMB-kasvu. ekspresseerivad CT26 kasvajaid. Kasvaja kasvu osalist inhibeerimist täheldati ka CT26 kasvajate puhul, mis ekspresseerisid GzmA-resistentset topeltmutantset GSDMB vormi PD-1-antikeha tingimustes, kuid ainult kontrollkasvajate omale lähedasel määral. Rühm teatas ka sarnastest leidudest, kasutades C57BL/6 hiirtel agressiivsemat B16-F10 melanoomi kasvaja mudelit [35]. Kokkuvõttes näitasid need leiud mitte ainult seda, et GSDMB-vahendatud püroptoos toimib GzmA-st allavoolu, vaid et tsütotoksilised lümfotsüüdid võivad viia GzmA GSDMB-d ekspresseerivatesse vähirakkudesse, et hõlbustada kasvajavastast immuunsust.
GSDME
Zhang et al. teatas ka samast tsütotoksiliste lümfotsüütide püroptoosi esilekutsumise mehhanismist, kuid viitas GSDME ja GzmB osalusele [33]. Nende leidude tulemusel näidati, et ektoopiliselt ekspresseeriv hiire GSDME (mGSDME) hiire 4T1E rinnavähirakkudes, mis olid siirdatud immunokompetentsetesse BALB/c hiirtesse, inhibeeris oluliselt 4T1E kasvaja kasvu ja suurendas NK-rakkude ja kasvajaga seotud makrofaagide infiltratsiooni. (TAM-id) [33]. Lisaks suurenes nendes kasvajates GzmB ja perforiini NK-rakkude ja CD8+ TIL-i ekspressioon, samuti IFN- ja TNF-i CD8+ TIL-i produktsioon, kui neid stimuleeriti forbool12-müristaadiga { {11}}atsetaat ja ionomütsiin. Vastupidi, mGSDME mittefunktsionaalsete või mittelõhustatavate versioonide ekspressioon 4T1E rakkudes leevendas neid mõjusid märkimisväärselt, samas kui mGSDME väljatõrjumisel EMT6 kasvajates oli vastupidine mõju. Kui neile hiirtele siirdati 4T1E kasvajarakud, mis ekspresseerisid võimendatud rohelist fluorestsentsvalku (eGFP), oli eGFP-positiivsete CD8+ TIL-ide arv märgatavalt suurem, kui 4T1E rakud ekspresseerisid ka mGSDME üle. eGFP-positiivsetel TIL-idel mGSDME üleekspresseerivates kasvajates oli ka suurem perforiini ekspressioon ja tsütokiinide tootmine GFP värvimisest tulenevalt; ja eGFP-positiivsete TAM-ide kahekordistumine nendes kasvajates võrreldes kontrollidega näitas tugevalt kasvajarakkude fagotsütoosi, mis võis aidata edendada kasvajavastast adaptiivset immuunsust. GSDME-vahendatud kasvaja supressiooni ja immuunvastuse vahelise seose uurimiseks kasutati rühmas eraldi NSG-hiiri, kellel puudusid küpsed lümfotsüüdid ja perforiinipuudulikud BALB/c-hiiri, et näidata, et GSDME kasvajavastane toime oli nii lümfotsüütide kui ka perforiini suhtes. sõltuvad NK ja CD8+ T-rakkude osalusest. Täiendava uurimise käigus näidati, et inimese NK rakuliin YT võib aktiveerida püroptoosi GSDME-d ekspresseerivates HeLa rakkudes ja inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakuliini kasutavates katsetes oletati, et see induktsioon saavutati GzmB kaudu, mis mitte ainult ei lõika GSDME-d sama sait, mis kaspaas-3, kuid aktiveerib kaudselt kaspaasi-3. Vaktsiini-/väljakutsekatsed näitasid ka tugevalt, et püroptoos oli ICD vorm, mis on kooskõlas suurenenud infiltratsiooni ja immuunrakkude suurenenud funktsiooniga, mida täheldati varasemates katsetes mGSDME-d üleekspresseerivate rakkudega [33].
Need leiud on kooskõlas Liu jt leidudega, mis viitasid sellele, et CAR-T-rakud võivad perforiini ja GzmB vabanemise kaudu indutseerida GSDME-vahendatud kasvajarakkude püroptoosi B-leukeemilistes ja tahkete kasvajarakkudes [72]. Samuti näidati, et GzmB lõikab kiiresti GSDMB ja aktiveerib kaspaasi-3 Luc-Raji ja NALM- 6 rakkudes, kuigi arvati, et selle vabanemine ja potentsiaal indutseerida hiire B16 melanoomirakkude püroptoosi sõltuvad CAR-T-st. raku kasvaja antigeeni afiinsus ja kaassignalisatsiooni domeenid või vastavalt selle kogus vabanemisel. Inimese päritolu makrofaagide töötlemine koos kultiveeritud CD19-CAR-T-rakkude ja vähirakkude (NALM-6, Raji või primaarsete B-leukeemiliste rakkude) supernatantidega kutsus esile kaspaasi makrofaagide aktiveerimise{14} }, GSDMD lõhustamine ning IL-6 ja IL-1 vabastamine. Neid tähelepanekuid aga ei täheldatud, kui kokultiveeritud vähirakkudes puudus GSDME või makrofaagides kaspaas-1, GSDMD või NLRP3. Samuti selgus, et ATP ja HMGB1 kaaskultiveeritud püroptootilistes supernatantides olid vastavalt piisavad makrofaagide IL-1 sekretsiooni ja IL-6 ülesreguleerimise soodustamiseks. Üldiselt nägid need leiud ette leukeemia CAR-T-rakkude poolt indutseeritud tsütokiini vabanemise sündroomi (CRS) hiiremudeli puhul (kasutades raske kombineeritud immuunpuudulikkusega beežidel hiirtel Raji või NALM{25}} rakke), mis näitas, et CAR-T rakuteraapia kutsus esile CRS-i GSDME-ga hõlbustatud püroptoosi kaudu. Seda arvamust toetas veelgi, kui analüüsiti enne CD19-CAR T-rakkude ravi patsientide primaarseid B-leukeemilisi rakke ja näitas, et suurenenud GSDME tase on seotud raskema CRS-iga [72].
Lisaks väärib mainimist, et eraldi uuringus soodustas ravist põhjustatud püroptoos melanoomirakkudes GSDME ja kaspaasi -3 kaudu HMGB1 vabanemist ja oli otseselt seotud nii kasvajaga seotud T-rakkude kui ka aktiveeritud dendriitrakkude infiltratsiooniga. [73]. Seetõttu soovitas rühm, et DAMP-d, nagu HMGB1, võivad aktiveerida dendriitrakke, mis omakorda kutsuvad esile T-rakkude proliferatsiooni ja küpsemise ning aitavad kaasa kasvajavastastele immuunvastustele [73].
cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi
Püroptoosi väljavaated vähivastases ravis
Viimastel aastatel on üha rohkem uuringuid näidanud püroptoosi kasutamise teostatavust ja terapeutilist potentsiaali kasvajavastase immuunsuse saavutamiseks erinevate sihtimis- ja kohaletoimetamismeetodite kaudu (joonis 2). Kasutades kasvajarakkudest pärinevaid mikroosakesi (TMP), näiteks Gao et al. on viinud metotreksaadi kolangiokartsinoomi (CCA) rakkudesse, et kutsuda esile GSDME-vahendatud püroptoosi, mis viib patsiendilt pärinevate makrofaagide aktiveerimiseni ja neutrofiilide värbamiseni kasvaja kohta ravimipõhiseks kasvaja hävitamiseks [74]. Veelgi enam, kui see metotreksaadi-TMP manustamissüsteem infundeeriti ekstrahepaatilise CCA patsientide sapijuha luumenisse, täheldati neutrofiilide aktiveerumist ja sapiteede obstruktsiooni taandumist 25% patsientidest [74]. Samuti on leitud, et BRAF-i ja MEK-i inhibiitorite kombinatsioon põhjustab melanoomi GSDME-vahendatud püroptoosi, põhjustades immuunrakkude infiltratsiooni/aktiveerumist ja melanoomi regressiooni [73]. Teise strateegia kohaselt kasutati metformiini, kõige levinumat II tüüpi diabeedi raviks kasutatavat ravimit, et pärssida vähirakkude proliferatsiooni, aktiveerides kaudselt kaspaasi kaudu püroptoosi-3 [75]. Täpsemalt aitas metformiin kaasa mitokondriaalse düsfunktsiooni tekkele ja aktiveeris AMPK/SIRT1/NF-κB raja, soodustades Baxi akumulatsiooni ja tsütokroom c vabanemist, mis omakorda viis kaspaasi-3 aktiveerumiseni ja GSDME lõhustumiseni [75]. Samuti avastati, et mitmed väikesemolekulilised inhibiitorid, mis on suunatud KRAS-, EGFR- või ALK-mutantsele kopsuvähile, kutsuvad esile püroptootilise surma GSDME kaspaasi -3- vahendatud lõhustamise kaudu pärast mitokondriaalse sisemise apoptoosi raja aktiveerimist [43]. Rühma leid näitas, et need kaks PCD rada reguleerivad üksteist ja et püroptoosi võib kasutada vähivastaste ravimeetodite tõhususe suurendamiseks, kuigi see toime väheneb, kui apoptootiline funktsioon on puutumata [43]. Rinnavähirakkudes käivitas ravi RIG- 1 agonistiga välise apoptoosi raja ja püroptoosi, aktiveerides STAT1 ja NF-κB ning reguleerides üles lümfotsüüte värbavaid kemokiine [76]. Seega kaasnes rinnavähi metastaaside ja kasvaja kasvu vähenemisega kasvaja lümfotsüütide arvu suurenemine pärast RIG-1 aktiveerimist hiirtel [76]. Kuigi üleminek apoptoosilt püroptoosile ei ole veel täielikult välja selgitatud, leiti, et hiljuti sünteesitud NF-κB inhibiitor 13d peatab vähirakud G2/M faasis ja soodustab seda üleminekut [77]. Ravi 13d-ga andis ka tugeva kasvajavastase toime in vivo, avaldades samal ajal madalat toksilisust [77], sarnaselt L61H10-ga, mis on veel üks ühend, mis indutseerib apoptoosi-püroptoosi vahetuse, tõenäoliselt ka NF-κB inhibeerimise kaudu [78].
Üks märkimisväärne takistus püroptoosipõhiste vähivastaste strateegiate väljatöötamisel on asjaolu, et paljud vähid vähendavad oluliselt GSDM-valkude ekspressiooni või ekspresseerivad nende muteerunud, mittefunktsionaalseid vorme [33]. Õnneks on see dilemma pälvinud paljude teadlaste huvi, kes on hakanud välja töötama nutikaid lahendusi, nagu Fan jt, kes lähenesid probleemile epigeneetilise sihtimise kaudu [79]. Kasutades detsitabiini GSDME demetüleerimiseks koos nanolipodega, mis kannavad kaspaasi -3 aktiveerivaid keemiaravi ravimeid, muutis rühm tõhusalt GSDME vaigistamise kasvajarakkudes ja kutsus esile püroptoosi. Lisaks kasvaja kasvu, metastaaside ja kordumise pärssimisele stimuleeris see raviskeem ka immuunvastuseid püroptoosi poolt indutseeritud tsütokiinide vabanemise kaudu [79]. Arvestades, et 91% vähihaigetega seotud GSDME mutatsioonidest, mida hindasid Zhang et al. leiti, et need põhjustavad funktsiooni kaotust [33], kuid võib oletada, et epigeneetiline sihtimine ei pruugi olla tõhus meetod püroptoosi esilekutsumiseks teatud patsientidel. Funktsionaalsete GSDM-valkude sihipärane kohaletoimetamine otse vähirakkudesse nanotehnoloogia abil [70] võib siiski olla usaldusväärne ja tõhus viis sellest dilemmast mööda hiilimiseks. Teine suur takistus, millega seisavad silmitsi peaaegu kõik vähivastased immunoterapeutilised strateegiad, on immuunsupressiivsest kasvaja mikrokeskkonnast tulenev düsregulatsioon, näiteks inhibeerivate retseptorite kaudu, nagu PD-1. Selle lahendamiseks on Lu et al. konstrueeritud NK92 rakud, mis sisaldavad kimäärset kostimuleerivat konverteerivat retseptorit (CAR), mis muundab inhibeeriva PD-1 signaali aktiveerivaks signaaliks, suurendades tõhusalt rakkude kasvajavastast toimet H1299 kopsuvähirakkude vastu [80]. In vitro tapsid CR NK92 rakud GSDME-vahendatud püroptoosi kaudu kiiresti H1299 rakud ja in vivo inhibeerisid oluliselt kasvaja kasvu [80]. Võttes arvesse Liu ja kolleegide tähelepanekuid CAR-T-rakkude poolt indutseeritud püroptoosi kohta [72], tundub, et CAR-põhiste ravimeetodite uurimine tulevikus, kuigi see on keeruline, on eriti kasulik. Veelgi enam, põnev ja kasvav arv teateid selle kohta, et püroptoosi esilekutsumine sünergiseerub PD-1 inhibiitoritega, muutes "külmad" kasvajad kuumaks, viitavad sellele, et oleme alles hakanud mõistma püroptoosi kombinatoorset potentsiaali (joonis 2) [35]. , 70].
Joonis 2 Püroptoos soojendab vähivastast immuunsust. „Külmakasvaja”: kasvajarakud loovad immuuntolerantse mikrokeskkonna ning väldivad immuunsüsteemi tuvastamist ja tapmist, värbades immunosupressiivseid rakke, suurendades immuunkontrollpunkti valke, takistades antigeeni esitlust ja vabastades immuunsüsteemi inhibeerivaid tegureid. Kasvaja soojendamine: kasvajarakkude püroptoosi esilekutsumiseks ja tuumorite soojendamiseks immuunvaiksetest seisunditest kasutatakse erinevaid strateegiaid. "Soe kasvaja": püroptootilised kasvajarakud vabastavad põletikueelseid tsütokiine ja immunogeenset materjali, mis soodustab immuunrakkude aktiveerimist ja värbamist. Kuum kasvaja: infiltreerunud immuunrakud tunnevad ära ja tapavad kasvajarakud ning see tapmine võib osaleda positiivses tagasisideahelas, mis suurendab kasvajaspetsiifilist immuunsust. Kasvaja eliminatsiooni saab veelgi suurendada kombinatoorsete ravistrateegiate abil. CAR-T, kimäärse antigeeni retseptori T-rakk; CR-NK, kimäärne kostimuleeriv konverteeriv retseptori looduslik tapjarakk; DC, dendriitrakk; GSDM-id, gastriinivalgud; HMGB1, suure liikuvusega rühmakarbi valk 1; IFN-, gamma-interferoon; IL, interleukiin; MDSC-d, müeloidist pärinevad supressorrakud; MHC, peamine histo-sobivuse kompleks; NK, looduslik tapjarakk; NP, nanoosake; PD-L1, programmeeritud surmaligand 1; PD-1, programmeeritud rakusurma valk 1; TNF-, kasvaja nekroosifaktor-alfa; Tregid, reguleerivad T-rakud
Järeldused ja tulevikuväljavaated
Põletikulise rakusurma režiimina mängib püroptoos olulist rolli kasvaja supressioonis, aktiveerides kasvajavastaseid immuunvastuseid. Mõnel juhul võib arvata, et püroptoosi esilekutsumisest üksi võib kasvaja kasvu takistamiseks piisata, kuigi selle efektiivsuse varieeruvus ja sellega seotud kahjulikud mõjud (nt CRS CAR-T rakuteraapias) viitavad sellele, et selle kliiniline kasutamine on tõenäoliselt kõige tõhusam, kui kasutatakse koos teiste vähivastaste meetoditega ning on kohandatud üksikutele patsientidele ja vähivormidele. Üks suurimaid püroptoosi terapeutilise kasutamise väljakutseid näib olevat püroptoosiga seotud komponentide ekspressiooni ja funktsiooni ebakorrapärasus mitte ainult erinevate vähivormide, vaid ka nende sees. Sellegipoolest annavad edusammud molekulaarsetes, geneetilistes ja epigeneetilistes sihtimis- ja kohaletoimetamissüsteemides koos täppis- ja personaliseeritud meditsiiniga lootust, et meil võivad varsti olla tööriistad ja teadmised, mida on vaja nende võimsate mehhanismide kasutamiseks vähivastases võitluses.
Viited
1. Wong RS. Apoptoos vähi korral: patogeneesist ravini. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y jt. Püroptoos: vähi uus piir. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Hiljutised arusaamad põletikest, gastriini pooridest ja püroptoosist. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K jt. Nekroptoosi roll vähibioloogias ja -teraapias. Mol Vähk. 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H jt. Keemiaravi ravimid kutsuvad esile püroptoosi peamõistuse kaspaasi{1}} lõhustumise kaudu. Loodus. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in cancer cell biology. Vähid. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C jt. Ferroptoos, uus rakusurma vorm: võimalused ja väljakutsed vähi korral. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. Multimodaalne immunogeenne vähirakkude surm vähivastase tsütotoksilise ravi tagajärjel. Rakkude surma erinevus. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Mustri tuvastamise retseptorid ja peremeesraku surma molekulaarne mehhanism. Front Immunol. 2018; 9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J jt. Ferroptoos, nekroptoos ja püroptoos vähivastases immuunsuses. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Salmonella typhimurium invasioon kutsub esile apoptoosi nakatunud makrofaagides. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri indutseerib nakatunud makrofaagides apoptoosi. Loodus. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.
13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S jt. Shigella poolt indutseeritud apoptoos sõltub kaspaasist-1, mis seondub IpaB-ga. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Kaspaasist-1-sõltuv pooride moodustumine püroptoosi ajal põhjustab peremeesorganismi nakatunud makrofaagide osmootset lüüsi. Cell Microbiol. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.{22}}.2006. 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y jt. Põletikuline aktivatsioon põhjustab püroptoosi kaudu vere hüübimist ja peremeesorganismi surma. Immuunsus. 2019;50(6):1401–11. e1404.
16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Püroptoosi roll südame-veresoonkonna haigustes. Cell Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes in neuroinflammatorical and neurodegenerative betegségek. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O jt. Püroptoosi põhjustatud rakusurm põhjustab CD4 T-rakkude ammendumise HIV-1 infektsiooni korral. Loodus. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M jt. NLRP3 põletikulise aktiveerimise poolt vahendatud püroptoos süvendab diabeetilistel rottidel müokardi isheemiat / reperfusioonikahjustust. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y jt. GSDMD struktuuri ülevaade näitab GSDMD autoinhibeerimise alust raku püroptoosis. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.{8}}.
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Kaspaas-1 autoproteolüüs on erinevalt vajalik NLRP1b ja NLRP3 põletikuliste funktsioonide jaoks. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P jt. Põletikulised kaspaasid on intratsellulaarse LPS-i kaasasündinud immuunretseptorid. Loodus. 2014;514(7521):187–92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K jt. TLR-i aktiveerimine reguleerib püroptoosi käigus vabanevaid kahjustustega seotud molekulaarmustri isovorme. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X jt. GSDMD sihtimise struktuurne mehhanism püroptoosi automaatse töödeldud kaspaaside abil. Kamber. 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J jt. Mittekanooniline põletikuline aktiveerimine on suunatud kaspaasile-11. Loodus. 2011; 479 (7371): 117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S jt. Kaspaas-11 lõhustab gasdermin D mittekanooniliseks põletikusignaaliks. Loodus. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature{10}}.
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T jt. GSDMD allareguleerimine nõrgendab kasvaja proliferatsiooni sisemise mitokondriaalse apoptootilise raja ja EGFR / Akt signaaliülekande inhibeerimise kaudu ning ennustab head prognoosi mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM jt. Gasdermin D. Nat Communi puudumisel käivitab kaspaas-1 apoptoosi. 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B jt. ASC-st ja kaspaasist -8-sõltuv apoptootiline rada erineb makrofaagides esinevast NLRC4 põletikust. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ jt. Väline ja sisemine apoptoos aktiveerivad panneksiini-1, et käivitada NLRP 3 põletikukoost. EMBO J. 2019;38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA jt. Kaspaas-8–8-sõltuv gasdermin D lõhustumine soodustab antimikroobset kaitset, kuid suurendab vastuvõtlikkust TNF-indutseeritud letaalsusele. Sci Adv. 2020; 6(47):eabc3465.
32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R jt. GSDME-st sõltuv mittetäielik püroptoos võimaldab IL-1 selektiivset vabanemist kaspaasi-1 inhibeerimisel. iScience. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X jt. Gasdermin E pärsib kasvaja kasvu, aktiveerides kasvajavastase immuunsuse. Loodus. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.
34. Li L, Li Y, Bai Y. GSDMB roll püroptoosis ja vähis. Cancer Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y jt. Tsütotoksilistest lümfotsüütidest pärinev gransüüm A lõhustab GSDMB-d, et käivitada sihtrakkudes püroptoosi. Teadus. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM jt. PD-L1-vahendatud gasdermin C ekspressioon muudab vähirakkudes apoptoosi püroptoosiks ja hõlbustab kasvaja nekroosi. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Uued arusaamad peamiste ideede rollist nakkus- ja põletikuliste haiguste korral. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.
38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Püroptootiliste rakusurma radade mitmekülgsed rollid vähi korral. Vähid. 2019;11(9):1313. https:// doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. GSDME-vahendatud püroptootilistest epiteelirakkudest vabanenud HMGB1 osaleb koliidiga seotud kolorektaalse vähi tuumorigeneesis ERK1/2 raja kaudu. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.
40. Vakkila J, Lotze MT. Põletik ja nekroos soodustavad kasvaja kasvu. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X jt. Simvastatiin pärsib mitteväikerakk-kopsuvähi proliferatsiooni ja migratsiooni püroptoosi kaudu. Int J Biol Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z jt. Kemoterapeutiline paklitakseel ja tsisplatiin indutseerivad kaspaas-3/GSDME aktiveerimise kaudu erinevalt püroptoosi A549 kopsuvähirakkudes. Apoptoos. 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y jt. Molekulaarsed suunatud ravimeetodid kutsuvad esile samaaegse apoptootilise ja GSDME-sõltuva püroptootilise kasvajarakkude surma. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X jt. Alpinmisoflavoon pärsib hepatotsellulaarse kartsinoomi rakkude kasvu ja metastaase NLRP3 põletikulise vahendatud püroptoosi kaudu. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G jt. Püroptoos osaleb inimese hepatotsellulaarse kartsinoomi patogeneesis. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A jt. Gasdermin-B soodustab invasiooni ja metastaase rinnavähirakkudes. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y jt. DFNA5 metüülimine suurendab inimese rinnavähi lümfisõlmede metastaaside riski. Biochem Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. Kaspaasi-1 ekspressioon rinnavähi kudedes ja selle mõju rakkude proliferatsioonile, apoptoosile ja invasioonile. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G jt. NLRP1 üleekspressioon on korrelatsioonis inimese rinnakasvajate tuumorigeneesi ja proliferatsiooniga. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H jt. Gasdermin C on ülesreguleeritud transformeeriva II tüüpi kasvufaktori retseptori inaktiveerimisega muteerunud Apc juuresolekul, soodustades kolorektaalse vähi proliferatsiooni. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.{6}}/journal.pone.0166422.
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G jt. DFNA5 geeni ebanormaalne promootori metüülimine ja kasvajat supresseeriv aktiivsus kolorektaalse kartsinoomi korral. Onkogeen. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.{8}}/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J jt. Melanoomi 2 (AIM2) ekspressiooni puudumine kasvajarakkudes on tihedalt seotud kolorektaalse vähiga patsientide halva ellujäämisega. Int J Vähk. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C jt. Põletiku poolt põhjustatud kasvaja teket käärsooles reguleerivad kaspaas-1 ja NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z jt. DAC võib taastada NALP1 ekspressiooni, et pärssida kasvaja kasvu käärsoolevähi korral. Cell Death Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K jt. GASDERMIN, mida maovähi korral sageli alla surutakse, on LMO1 sihtmärk TGF- --sõltuvast apoptootilises signaalimises. Onkogeen. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T jt. Nelja GSDM-i perekonna geeni (GSDMA-D) eristav ekspressioon ja funktsioon normaalses ja pahaloomulises seedetrakti ülaosa epiteelis. Geenid Kromosoomid Vähk. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y jt. Gastriini D alareguleerimine soodustab maovähi proliferatsiooni, reguleerides rakutsükliga seotud valke. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M jt. DFNA5 tuvastamine maovähi epigeneetilise inaktiveerimise sihtmärgina. Cancer Sci. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.{9}}.2 006.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G jt. GSDME potentsiaalsete kasvajat pärssivate mõjude määramine keemiliselt indutseeritud ja geneetiliselt muundatud soolevähi hiiremudelis. Vähid. 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M jt. miRNA-214 inhibeerib rakkude proliferatsiooni ja migratsiooni glioomirakkudes, mis on suunatud püroptoosis osalevale kaspaasile 1. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W jt. AIM2 ekspressiooni kadumine soodustab hepatokartsinoomi progresseerumist mTOR-S6K1 raja aktiveerimise kaudu. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA jt. Põletikuandur NLRP1 annab inimese melanoomi korral omandatud ravimiresistentsuse temosolomiidi suhtes. Vähid. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM jt. NLRP1 soodustab kasvaja kasvu, suurendades põletikulist aktivatsiooni ja pärssides apoptoosi metastaatilise melanoomi korral. Onkogeen. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Kaspaasi-1 ja kaspaasi-3 valgu ekspressiooni kadu inimese eesnäärmevähi korral. Cancer Res. 2001; 61(3):1227–32.
65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Gasderminide bioloogilised funktsioonid vähi korral: molekulaarsetest mehhanismidest terapeutilise potentsiaalini. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Püroptoos: mehhanismid ja haigused. Signaaliülekande tõrv. 2021;6(1):1–21.
67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Gasdermin E metüülimise analüüs näitab suurt lubadust kolorektaalse vähi biomarkerina. Cancer Med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G jt. Püroptoos: uus rakusurma paradigma vähivastases võitluses. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P jt. Immunogeense rakusurma tuvastamine ja selle tähtsus vähiravis. Cell Death Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W jt. Bioortogonaalne süsteem näitab püroptoosi kasvajavastast immuunfunktsiooni. Loodus. 2020; 579 (7799): 421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T jt. GSDMD on vajalik efektor-CD8+ T-rakkude vastuseks kopsuvähirakkudele. Int Immunopharmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T jt. Gasdermin E-E-vahendatud sihtrakkude püroptoos CAR T-rakkude poolt käivitab tsütokiinide vabanemise sündroomi. Sci Immunol. 2020;5(43).
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO jt. Mutantsed BRAF-i ja MEK-i inhibiitorid reguleerivad tuumori immuunmikrokeskkonda püroptoosi kaudu. Cancer Discov. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y jt. Metotreksaadiga laetud kasvajarakkudest pärinevad mikrovesiikulid võivad ekstrahepaatilise kolangiokartsinoomiga patsientidel leevendada sapiteede obstruktsiooni. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s{11}}.
75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metformiin aktiveerib AMPK/SIRT1/NF-κB rada ja indutseerib mitokondriaalset düsfunktsiooni, et juhtida kaspaasi3/GSDME-vahendatud vähirakkude püroptoosi. Lahtri tsükkel. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI jt. Terapeutiliselt aktiivne RIG-I agonist kutsub esile immunogeensete kasvajarakkude tapmise rinnavähi korral. Cancer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C jt. Kavandage ja optimeerige N-asendatud EF 24 tõhusa ja madala toksilisusega NF-KB inhibiitorina kopsuvähi ravis apoptoosi-püroptoosi lüliti kaudu. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X jt. Hiire madala toksilisusega tiopüraani derivaat, millel on terapeutiline potentsiaal kopsuvähi suhtes, mis toimib NF-κB vahendatud apoptoosist püroptoosi lüliti kaudu. Apoptoos. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-a.
79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R jt. Epigeneetikal põhinev kasvajarakkude püroptoos kemoterapeutiliste nanokandjate immunoloogilise toime suurendamiseks. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T jt. Uudne kimäärne PD1- NKG2D-41BB retseptor suurendab NK92 rakkude kasvajavastast toimet inimese kopsuvähi H1299 rakkude vastu, käivitades püroptoosi. Mol Immunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
