Taksifoliini kaitsev toime pasopaniibi põhjustatud maksatoksilisusele: eksperimentaalne roti mudel

võtke ühendust:oscar.xiao@wecistanche.comrohkem teada saada

Abstraktne:Pasopaniib on türosiinkinaasi inhibiitor, mida tavaliselt kasutatakse metastaatilise neeruhaiguse raviks.rakuvähkja kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom. See võib põhjustada erineva raskusastmega hepatotoksilisust. Meie uuringu eesmärk oli uurida taksifoliini mõju pasopaniibi indutseeritud toimelemaksatoksilisus. Kokku jagati 18 rotti kolme rühma: pasopaniib (PP), pasopaniib pluss taksifoliin (TPP) ja kontrollrühm (C). Taksifoliini manustati TPP (n=6) rühmale annuses 50 mg/kg. Destilleeritud vett manustati lahustina suukaudselt rühmadesse C (n=6) ja PP (n=6). Seejärel manustati TPP ja PP rühmadele mao kaudu pasopaniibi 200 mg/kg. Seda protseduuri korrati üks kord päevas nelja nädala jooksul. Seejärel kõik rotid surmati ja nende maks eemaldati. Hinnati malondialdehüüdi (MDA), üldglutatiooni (TSH), oksüdatsiooni üldseisundi (TOS) ja antioksüdantide üldseisundi (TAS) taset. MDA ja TOS tasemed olid PP rühmas kõrgemad kui teiste parameetrite tasemed (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Märksõnad:eksperimentaalsed mudelid, maksatoksilisus, oksüdatiivne stress, pasopaniib, taksifoliin

lisateabe saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Türosiinkinaasi inhibiitori pasopaniibi (Votrient) kiitsid heaks Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (USA FDA) ja Euroopa Ravimiamet neerurakulise kartsinoomi raviks [1]. Samuti on see näidanud terapeutilist efektiivsust mitteadipotsüütilise kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi [2, 3] ja epiteeli munasarjavähi [4] ravis. Pasopaniib on multi-türosiinkinaasi inhibiitor, mis on suunatud veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptoritele (VEGF) 1, 2 ja 3; c-komplekt; ja trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptor (PDGF-R) [5]. Pasopaniibi kasutamise ajal on täheldatud kõhulahtisust, hüpertensiooni, südametoksilisust, hemorraagilisi ja trombemboolilisi sündmusi, seedetrakti perforatsiooni, neuroloogilisi häireid, ägedat pankreatiiti, pneumotooraksi ja metaboolseid kõrvaltoimeid [6]. Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnes hepatotoksilisus seerumi transaminaaside (alaniini aminotransferaas, ALAT; aspartaataminotransferaas, AST) ja bilirubiini taseme tõus. Hepatotoksilisus võib olla tõsine ja surmav. Enne pasopaniibiga ravi alustamist tuleb jälgida maksaensüümide aktiivsust seerumis ning 3., 5., 7. ja 9. nädalal tuleb jälgimist korrata; 3. ja 4. kuul; ja vastavalt kliinilisele näidustustele. Seejärel tuleb perioodiliselt jälgida. Pasopaniibi selle olulise kõrvalmõju tõttu on sellel karbis hoiatus, et hoiatada patsiente ja tervishoiutöötajaid võimaliku maksakahjustuse ohu eest [7]. USA FDA poolt heaks kiidetud 31 väikese molekuliga kinaasi inhibiitori in vitro skriining näitas, et pasopaniibiga seotud maksatoksilisus hõlmab mitokondrite kahjustusi [8]. Hiljutistes uuringutes on näidatud, et pasopaniibi aldehüüdi derivaadid ja n-oksiidmetaboliitid põhjustavad oksüdatiivset stressi ja suurendavad vabu hapnikuradikaale, põhjustades seeläbi hepatotoksilisust [9–11]. Mingard et al. näitasid, et pasopaniibi põhjustatud hepatotoksilisuse mehhanism võib peamiselt olla tingitud suurenenud oksüdatiivsest stressist mitokondrites [12]. Sellega seoses viitab kirjanduse teave, et oksüdatiivne stress on pasopaniibi põhjustatud hepatotoksilisuse üks peamisi mehhanisme ja seda saab antioksüdantravi abil kõrvaldada. Flavonoidid on nende laia leviku ja tugeva antioksüdantse toime tõttu üks sagedamini uuritud taimseid aineid [13]. Dihüdroflavonoolide rühmflavonoidid, omavad mitmesuguseid bioloogilisi aktiivsusi, sealhulgas reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) püüdmisaktiivsust ja metalli siduvat aktiivsust. Taksifoliin (3,5,7,3',4'-pen-tahüdroksüflavanoon või 2,{10}}dihüdrokvertsetiin) on üks dihüdroflavonoolidest, mis sisaldab vähesel määral silimariini, Pycnogenoli ja Venorutoni [14]. Taksifoliin leidub Prantsuse meremänni koores, Douglase kuuse koores, siberi lehises ja looduses ka tsitrusviljades, viinamarjades, oliiviõlis ja sibulas [15]. Seda saab kergesti ekstraheerida ja kasutada. Mitmed uuringud on näidanud nende rolli vabade radikaalide moodustumise pärssimisel apoptoosi võtmefaasides, eriti ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse korral [16, 17]. Taksifoliinil on leitud ka vähivastast janeuroprotektiivne toime[18–20]. Hiljutises uuringus on Zhou et al. näitas, et taksifoliinil oli kõrge antioksüdantne võime [21]. Meie teadmiste kohaselt ei ole taksifoliini kaitsvat toimet pasopaniibiga seotud hepatotoksilisuse eest uuritud. Seega püüdsime uurida, kas taksifoliinil on rottide pasopaniibist põhjustatud maksakahjustusele potentsiaalne kaitsev toime.

Materjalid ja meetodid

Loomad

Uuringus kasutati 18 isast albiino Wistari rotti, igaüks kaaluga 277–29{14}} g, mis saadi Atatürki ülikooli meditsiinikatsete rakendus- ja uurimiskeskusest. Rotid jagati kolme rühma (igas kuus) ja neid hoiti puurides ventileeritavas ruumis 12-h valguse/12-h pimeda perioodiga, konstantsel temperatuuril (22 kraadi) ja vabas õhus. juurdepääs toidule ja veele. Loomkatsed viidi läbi kooskõlas National Institutes of Health Guidelines for the Use and Care of Laboratory Animals (NIH väljaanded nr 8023, muudetud 1978). Uuringu kiitis heaks Türgi Erzurumi Atatürki ülikooli kohalik loomaeetikakomitee (eetikakomitee nr: 2020/46, 16. aprill 2020). Keemilised ained Katses kasutatud pasopaniibi tarnis Novartis (Istanbul, Türgi), ketamiini tarnis Pfizer (Istanbul, Türgi) ja taksifoliini Evalar Russia (Moskva, Venemaa). Katserühmad Katseloomad jagati 3 rühma: kontrollrühm (C), ainult pasopaniib (PP) ja taksifoliin pluss pasopaniib (TPP). Eksperimentaalne protseduur Taksifoliini manustati suukaudselt TPP (n=6) rühmale annuses 50 mg/kg sondiga makku. Lahustina manustati C (n=6) ja PP (n=6) rühmadele suukaudselt kokku 0,5 ml destilleeritud vett. Üks tund pärast taksifoliini või destilleeritud vee manustamist manustati TPP- ja PP-rühmadele mao kaudu pasopaniibi 200 mg/kg. Taksifoliini ja pasopaniibi annuse määrasime varasemate uuringute põhjal. Leiti, et tsisplatiinist põhjustatud oksüdatiivse kahjustuse ravis oli taksifoliinil 50 mg/kg annus efektiivne [22]. Lisaks näitasid varasemad uuringud, et pasopaniib on hepatotoksiline annuses 150–300 mg/kg [9]. Ülaltoodud protseduuri korrati üks kord päevas nelja nädala jooksul. Selle perioodi lõpus surmati kõik loomad suure annuse ketamiiniga (120 mg/kg) koos diasepaamiga (5 mg/kg) anesteesia all. Rottidelt eemaldati maksakuded, et mõõta malondialdehüüdi (MDA), glutatiooni üldsisaldust (TSH), oksüdatsiooni üldseisundit (TOS) ja antioksüdantide üldseisundit (TAS). Maksakuded uuriti histopatoloogiliselt. Lisaks mõõdeti loomade vereproovides ALT, AST ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsust.

Cistanche võib parandada immuunsust

Keemilised ained

Katses kasutatud pasopaniibi tarnis Novartis (Istanbul, Türgi), ketamiini Pfizer (Istanbul, Türgi) ja taksifoliini Evalar Russia (Moskva, Venemaa).

Eksperimentaalsed rühmad

Katseloomad jagati järgmisse 3 rühma: kontrollrühm (C), ainult pasopaniib (PP) ja taksifoliin pluss pasopaniib (TPP).

Eksperimentaalne protseduur

Taksifoliini manustati suukaudselt TPP (n{{0}}) rühmale annuses 50 mg/kg sondiga maosse. C (n=6) ja PP (n=6) rühmadele manustati lahustina suukaudselt kokku 0,5 ml destilleeritud vett. Üks tund pärast taksifoliini või destilleeritud vee manustamist manustati TPP- ja PP-rühmadele mao kaudu pasopaniibi 200 mg/kg. Taksifoliini ja pasopaniibi annuse määrasime varasemate uuringute põhjal. Leiti, et tsisplatiinist põhjustatud oksüdatiivse kahjustuse ravis oli taksifoliinil 50 mg/kg annus efektiivne [22]. Lisaks näitasid varasemad uuringud, et pasopaniib on hepatotoksiline annuses 150–300 mg/kg [9]. Ülaltoodud protseduuri korrati üks kord päevas nelja nädala jooksul. Selle perioodi lõpus surmati kõik loomad suure annuse ketamiiniga (120 mg/kg) koos diasepaamiga (5 mg/kg) anesteesia all. Rottidelt eemaldati maksakuded, et mõõta malondialdehüüdi (MDA), glutatiooni üldsisaldust (selle), kogu oksüdatsioonistaatust (TOS) ja kogu antioksüdantide seisundit (TAS). Maksakuded uuriti histopatoloogiliselt. Lisaks mõõdeti loomade vereproovides ALT, AST ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsust. Vereproovid koguti anesteseerimata rottide külgmisest sabaveenist. Pärast saba töötlemist sooja veega olid veresooned hästi laienenud ja sobivad manipuleerimiseks.

Biokeemiline analüüs

Maksakudede biokeemiliseks analüüsiks valmistati kudedest homogenaadid ja igast koest võeti 0,2 g proovi. Nendest homogenaatidest saadud supernatantide glutatiooni ja malondialdehüüdi üldsisaldus määrati sobivate meetoditega, mis põhinevad kirjandusel. Kuded homogeniseeriti jääkülmades fosfaatpuhvrites (50 mM, pH 7,4), mis olid mõõdetava muutuja jaoks sobivad. Kudede homogenaate tsentrifuugiti kiirusel 5, 000 pööret minutis 20 minutit 4 kraadi juures ja supernatandid ekstraheeriti selle ja MDA analüüsimiseks. Kõik spektrofotomeetrilised mõõtmised viidi läbi mikroplaadilugeja kaudu (Bio Tek, Winooski, VT, USA).

Malondialdehüüdi (MDA) analüüs

MDA kvantitatiivne analüüs põhines Ohkawa et al. seotud tiobarbituurhappe (TBA) ja MDA poolt moodustatud roosa värvi kompleksi neeldumise spektrofotomeetrilise mõõtmisega. Kudede homogenaadi proov (25 µl) lisati lahusele, mis sisaldas 25 µl 80 g/l naatriumdodetsüülsulfaati ja 1 ml segulahust (200 g/l äädikhapet pluss 1,5 ml 8 g/l 2- tiobarbituraat) [23]. Segu inkubeeriti 95 kraadi juures 1 tund. Pärast jahutamist lisati 1 ml n-butanoolpüridiini (15:1). Segu segati vorteksiga 1 minut ja tsentrifuugiti 10 minutit temperatuuril 4,{21}} min. Supernatandi neeldumist mõõdeti lainepikkusel 532 nm. Standardkõver saadi lähenemise teel, kasutades 1,1,3,3-tetrametoksüpropaani.

Glutatiooni koguanalüüs

Glutatiooni kogusisaldust analüüsiti Sedlaki ja Lindsay määratletud meetodil. DTNB (5,5'-ditiobis [2ni-trobensoehape]) disulfit on kromogeenne keskkond ja DTNB on kergesti redutseeritav sulfhüdrüülrühmade abil [24]. Redutseerimise käigus tekkivat kollast värvust mõõdetakse spektrofotomeetriliselt 412 nm juures. Mõõtmiseks kokteililahus (5,85 ml 100 mM Na-fosfaatpuhvrit, 2,8 ml 1 mM DTNB-d, 3,75 ml 1 mM NADPH-d ja 80 µl 625 U/l glutatiooni reduktaas) valmistati. Enne mõõtmist lisati 0,1 ml metafosforhapet 0,1 ml koehomogenaadile ja tsentrifuugiti valgu eemaldamiseks 2 minutit kiirusel 2, 000 p/min. Seejärel lisati 50 µl supernatandile 0,15 ml kokteililahust. Standardkõver saadi glutatioondisulfiidi (GSSG) abil.

TOS-i ja TAS-i mõõtmine

Kudede homogenaatide TOS- ja TAS-tasemeid mõõdeti kaasaegse automatiseeritud määramismeetodi ja saadaolevate komplektide (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Türgi) abil, millest igaüks on toodetud Erel et al. [25,26]. TAS-i mõõtmise meetod põhines valgendamiselantioksüdandidstabiilsema ABTS-i (2,2'-ja-bis (3-etüülbensotiasoliin- 6-sulfoonhape)) radikaali katiooni iseloomulik värvus ja mõõtmised 660 nm juures. Tulemused väljendati vesinikperoksiidi (H2O2) ekvivalendina nmol/l. TOS-meetodi korral oksüdeerisid proovis sisalduvad oksüdeerijad raud-ioon-o-dianisidiini kompleksi raud-iooniks. Glütserooli molekulid, mida reaktsioonikeskkonnas rohkesti esinesid, on parandanud oksüdatsioonireaktsiooni. Raua ioon tekitas happelises keskkonnas värvilise kompleksi ksülenooloranžiga. Värvuse intensiivsus, mida sai spektrofotomeetriliselt mõõta lainepikkusel 530 nm, oli seotud proovis sisalduvate oksüdeerivate molekulide koguhulgaga. Tulemused väljendati µmol Troloxi ekvivalenti/l. Oksüdatiivse stressi indeksit (OSI) kasutati TOS-i ja TAS-i protsentuaalse suhtena. OSI arvutati kui TOS / TAS × 100.

ALT analüüs

Seerumi ALT kvantitatiivne määramine viidi läbi spektrofotomeetrilise meetodiga autoanalüsaatoriga Roche Cobas 8000. L-alaniini ja 2-oksoglutaraadi vahelist reaktsiooni katalüüsis 3,4 ALT. Moodustunud püruvaat redutseeritakse NADH poolt L-laktaadi ja LDH katalüüsitud reaktsioonis, mille käigus moodustub NAD plus. Püridoksaalfosfaat toimib aminoülekande reaktsioonis koensüümina. See tagab ensüümide täieliku aktiveerimise. L-alaniin pluss 2-oksoglutaraat annab (ALT) püruvaadi pluss L-glutamaat ja püruvaat pluss NADH pluss H pluss (LDH) L-laktaat pluss NAD pluss . NADH oksüdatsioonikiirus on otseselt proportsionaalne katalüütilise ainega. ALT aktiivsus. AST analüüs Seerumi AST kvantitatiivne määramine viidi läbi spektrofotomeetrilise meetodiga autoanalüsaatoriga Roche Cobas 8000.

AST katalüüsib

aminorühma ülekandmine L-aspartaadi ja 2-oksoglutaraadi vahel, moodustades proovis 3,4 AST oksaloatsetaadi ja L-glutamaadi. Seejärel reageerib oksaloatsetaat NADH-ga malaatdehüdrogenaasi (MDH) juuresolekul, moodustades NAD pluss. Püridoksaalfosfaat toimib aminoülekande reaktsioonis koensüümina. L-aspartaat pluss 2-oksoglutaraat annab (AST) oksaloatsetaadi pluss L-glutamaat ja oksaloatsetaat pluss NADH pluss H pluss (MDH) L-malaat pluss NAD pluss . NADH oksüdatsiooni kiirus on otseselt võrdeline katalüütilise AST aktiivsusega.

LDH analüüs

Seerumi LDH kvantitatiivne määramine viidi läbi spektrofotomeetrilise meetodiga autoanalüsaatoriga Roche Cobas 8000. See on Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC) järgi optimeeritud standardmeetod. LDH katalüüsib reaktsiooni püruvaadi ja NADH vahel, moodustades L-laktaadiga NAD pluss. Py-püruvaat pluss NADH pluss H pluss annab (LDH) L-laktaadi pluss NAD pluss . NADH oksüdatsiooni esialgne kiirus on otseselt võrdeline katalüütilise LDH aktiivsusega. Neeldumise vähenemine määrati mõõtmisega 340 nm juures.

Histopatoloogiline uuring

Maksakoed pandi pärast rottide lahkamist 10% puhverdatud formaliini lahusesse. Seejärel teostati proovide rutiinne jälgimine ja manustati parafiiniplokkidesse. Plokist võeti viie mikromeetri suurused lõigud, asetati objektiklaasidele ja viidi läbi patoloogilise uuringu valgusmikroskoopia abil hematoksüliin-eosiiniga värvimisega. Hemorraagia, hüdropaatilise degeneratsiooni ja nekroosi hindamine viidi läbi poolkvantitatiivselt; 0, mitte ühtegi; 1, kerge; 2, mõõdukas; ja 3, raske.

Statistiline analüüs

Statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades programmi IBM SPSS Statistics for Windows, versioon 19.0 Armonk, NY, USA. Iga muutuja kohta arvutati kirjeldav statistika. Tulemused registreeriti pidevate muutujate keskmisena ± SD. Rühmadevaheliste erinevuste olulisus määrati ühesuunalise dispersioonanalüüsi (ANOVA) meetodil, millele järgnes analüüs Türgi testiga. P-väärtus<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Tulemus

Biokeemilised tulemused

Parameetrite keskmised ja mediaantasemed on näidatud tabelis 1. Seerumi ALT, AST ja LDH tasemed olid PP rühmas oluliselt kõrgemad kui C ja TPP rühmad (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Joonis 1. Taksifoliini mõju AST, ALT ja LDH tasemele pasopaniibi saanud rottide vereproovides. Tulbad näitavad keskmist ± SD.

Arutelu

Pasopaniib on suukaudne aine, mis inhibeerib türosiinkinaasi inhibiitoreid, mis on seotud vaskulaarse endoteeli kasvufaktori, trombotsüütide kasvufaktori ja Kit retseptoritega. See on tõhus ravim kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi (RCC) ja pehmete kudede sarkoomi raviks [27–29]. Hepatotoksilisus tekitab muret selle kliinilise rakenduse pärast. Patsientidel täheldatakse tavaliselt pasopaniibist põhjustatud ALAT ja ASAT tõusu, mis jääb vahemikku 46–60 protsenti kõigi toksilisuse astmete puhul, 8–15 protsenti 3. astme toksilisuse korral ja<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioksüdandidja neil on kõrged kelaativad omadused.

[33]. Neid leidub laialdaselt taimede lehtedes ja õites ning rohkesti ka taimedest valmistatud toitudes ja jookides [34]. Taksifoliin (3,5,7,3,4-Penta-hüdroksüflavanoon ehk dihüdrokvertsetiin) on flavonool, mis on flavonoidide alamklass ja mida leidub peamiselt tsitrusviljades, sibulates, oliiviõlis jne. 35]. Topal et al. näitas, et taksifoliinil oli märkimisväärne antioksüdantne, radikaale eemaldav ja kelaativ toime. Nad tegid ettepaneku, et seda saab kasutada toiduaine- ja farmaatsiatööstuses toksiliste oksüdatsiooniproduktide moodustumise vähendamiseks [36]. Kara ja tema kolleegid näitasid, et taksifoliinil on kaitsev toime, mis vähendab tsisplatiinist põhjustatud oksüdatiivset neerukahjustust [37]. Selles uuringus uurisime taksifoliini kaitsvat toimet pasopaniibi poolt põhjustatud maksatoksilisusele rottidel. Meie biokeemilised tulemused näitavad, et pasopaniib suurendas rottide maksakudedes MDA ja TOS taset, mis on oksüdeerivad parameetrid, ning vähendas TSH ja TAS taset, mis on antioksüdantsed parameetrid. Sarnaselt olid seerumi AST, ALT ja LDH tasemed PP rühmas oluliselt kõrgemad kui TPP rühmas. Pasopaniib põhjustas roti maksa kudedes hemorraagiat, hüdroopilist degeneratsiooni ja nekroosi. Histopatoloogilised uuringud näitasid TPP rühmas vähendatud pasopaniibi maksakahjustust. Me täheldasime, et taksifoliinil annuses 50 mg/kg on histopatoloogiline ja biokeemiline kaitsev toime pasopaniibi poolt põhjustatud oksüdatiivse maksatoksilisuse vastu. Meie tulemused näitasid, et pasopaniib muutis oksüdeerija-antioksüdantide tasakaalu rottide maksakoes oksüdeerijate kasuks ja põhjustas seejärel maksakoe kahjustusi ning suurendas seerumi AST, ALT ja LDH taset. Selle uuringu biokeemilised tulemused olid täielikult kooskõlas histopatoloogiliste tulemustega. Taksifoliin pärssis pasopaniibi oksüdeerivat toimet.

Cistanche Alzheimeri tõve vastu

Järeldus

Kokkuvõtteks oleme esimest korda kirjanduses näidanud, et taksifoliin võib rotimudelites ära hoida pasopaniibi poolt põhjustatud maksatoksilisust. Selle uuringu paljulubavad tulemused näitavad, et selle aine testimiseks teistes loommudelites ja inimestel on vaja täiendavaid uuringuid.

Viide

1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C jt. Pasopaniib kui metastaatilise neerurakulise kartsinoomi kolmanda rea ​​ravi: kliiniline efektiivsus ja tsütokiiniprofiili ajaline analüüs. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pasopaniib metastaatilise pehmete kudede sarkoomi raviks. Lancet. 2012; 380: 801, autori vastus 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. II faasi uuring, milles võrreldi pasopaniibi doksorubitsiini esmavaliku ravina metastaatilise või kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomiga (EPAZ) eakatel patsientidel: randomiseeritud kontrollitud uuringu uuringuprotokoll. Katsumused. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC jt. Pasopaniib (GW786034) ja tsüklofosfamiid plaatinaresistentse, korduva, eelnevalt ravitud munasarjavähiga patsientidel – PACOVAR-uuringu tulemused. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P jt. Pasopaniib, multikinaasi angiogeneesi inhibiitor, retsidiveerunud või refraktaarse kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomiga patsientidel: Euroopa vähi-pehmete kudede ja luu sarkoomi uurimis- ja raviorganisatsiooni II faasi uuring (EORTC uuring 62043). J Clin Oncol. 2009; 27: 3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. Vali AM, Nystrom KK. Pasopaniib metastaatilise neerurakulise kartsinoomi raviks. Clin Ther. 2012; 34: 511–520. [Medline] [CrossRef]

7. Manustamine USF ja D. Pazopanib (Votrient) ravimite väljakirjutamise teave. 2010. aasta.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M jt. FDA poolt heaks kiidetud 31 väikese molekuliga kinaasi inhibiitori mõju isoleeritud roti maksa mitokondritele. Arch Toxicol. 2017; 91: 2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR jt. Pasopaniibi poolt põhjustatud ägeda hepatotoksilisuse metaboolne perspektiiv hiirtel. Xenobiotica. 2019; 49: 655–670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J jt. Esimesed tõendid pürrolizidiini alkaloidi N-oksiidist põhjustatud maksa sinusoidaalse obstruktsiooni sündroomi kohta inimestel. Arch Toxicol. 2017; 91: 3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H jt. Patsiendispetsiifilised hepatotsüütide-sarnased rakud, mis on saadud indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest, modelleerivad pasopaniibi vahendatud hepatotoksilisust. Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Toksilisuse mehhanismid, mis on seotud kuue türosiinkinaasi inhibiitoriga inimese hepatotsüütide rakuliinides. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Flavonoidide keemia ja bioloogiline aktiivsus: ülevaade. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]

Mater0

iaalid ja meetodid

Sissejuhatus

Sissejuhatus