Uriini akvaporiin 2 prognoositav väärtus ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel ägeda neerukahjustuse korral Ⅱ

3. Tulemused

3.1. Patsiendi omadused

Kokku uuriti 189 täiskasvanud patsienti (129 meest ja 60 naist).AKIdiagnoositi 69 (36,5%) patsiendil. Võrreldes mitte-AKI-rühma patsientidega, olid AKI-rühma patsientidel järgmised omadused: nad olid vanemad, neil oli väiksem LVEF-i tõenäosus ja suurem tõenäosuskrooniline neeruhaigus(CKD) või hüpertensiooniga ning neil oli kõrgem algtaseseerumi kreatiniinisisaldus, madalamhemoglobiini, jakõrgem kaaliumisisaldus(p < 0.05). Mis puudutab huvipakkuvaid biomarkereid, siis mediaanseerumi BNP taseolid 1210 pg/ml ja 479 pg/mL ning UAQP2 keskmine tase oli vastavalt 61,5 ng/ml ja 30,9 ng/mL.AKI ja mitte-AKIrühmad (p < {0}}.001). Uriini lahjenduse varieerumise kompenseerimiseks kohandati uriini UAQP2 väärtusi vastavalt UCr-le. UAQP2/Cr taseme mediaan AKI ja mitte-AKI rühmades oli vastavalt 1,09 fmol/mg ja 0,35 fmol/mg (p < 0,001; tabel 1). Lisaks suurenes nii seerumi BNP kui ka UAQP2 tase AKI raskusastmega (joonis 1).

KUI KAUA AJAB, ET CISTANCHE TÖÖTAB NEERUHAIGUSTE PATSIENTIDES?

Tabel 1. AKI-ga või ilma südamepuudulikkuse tõttu vastu võetud patsientide algnäitajad.

AKI,äge neerukahjustus; BNP,aju natriureetiline peptiid; Hb,hemoglobiini; LVEF, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; MAP, keskmine arteriaalne rõhk; UAQP2, akvaporiin 2 eritumine uriiniga; Ucr,uriini kreatiniin; WBC, valgete vereliblede arv. Pidevad andmed esitatakse keskmise ± standardhälbe või mediaanina (25., 75. protsentiil).

Joonis 1. Seerumi BNP (a) ja uriini AQP2 (b) tasemed KDIGO etappide lõikes. Lühendid: AQP2, akvaporiin 2; BNP, aju natriureetiline peptiid; KDIGO, Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamine. Lühendid: BNP, aju natriureetiline peptiid; UAQP2, akvaporiin 2 eritumine uriiniga; Ucr, uriini kreatiniin. Joonis 1. Seerumi BNP (a) ja uriini AQP2 (b) tasemed KDIGO etappide lõikes. Lühendid: AQP2, akvaporiin 2; BNP, aju natriureetiline peptiid; KDIGO, Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamine. Lühendid: BNP, aju natriureetiline peptiid; UAQP2, akvaporiin 2 eritumine uriiniga; Ucr, uriini kreatiniin.

Ligikaudu pooltel AKI patsientidest oli AKI 2. või 3. staadium (tabel 2). Lõpuks läbis hemodialüüsi seitse (11, 1%) AKI patsienti. Kokku 24 patsiendil oli AKI ja haiglasisese suremuse liittulemus. AKI rühma patsientidel oli haiglas viibimine oluliselt pikem. Patsientidel oli ka suurem haiglasuremus, suurem tagasivõtmine 180 päeva jooksul ja suurem tagasivõtt 365 päeva jooksul kui nende mitte-AKI kolleegidel, kuigi erinevus oli ebaoluline (tabel 2).

Tabel 2. AKI-ga või ilma südamepuudulikkuse tõttu vastu võetud patsientide haiglaravi tulemused ja tagasivõtmise määr.

3.2. Seerumi BNP, UAQP2 ja AKI riski assotsiatsioon

Kui teadaolevaid AKI riske ei kohandatud, seostati kõrgem seerumi BNP, UAQP2 ja normaliseeritud UAQP2 märkimisväärselt suurenenud AKI riskiga (tabeli 3 mudel 1). Need biomarkerid jäid märkimisväärselt seotuks AKI riskiga, hoolimata kõigi ühismuutujate edasistest kohandustest (tabeli 3 mudel 5). Seevastu seos nende kolme biomarkeri ja liittulemuse riski (AKI 3. staadium ja haiglasisene suremus) vahel ei olnud ühismuutujate kohandamisel oluline.

Tabel 3. BNP, UAQP2 ja UAQP2/Cr seos AKI riskiga ning AKI 3. staadiumi ja haiglasisese suremuse liit

Tabel 4. AKI eristamine AKI 3. staadiumi ja haiglasisese suremuse komposiidist: südamepuudulikkuse ja neerufunktsiooni häire biomarkerite vastuvõtja talitluskõvera analüüs.

3.4. 180-Kõrge ja madala biomarkerisisaldusega alarühmade päevade elulemusmäär

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg vastavalt (tabel 4). Siiski, olenemata sellest, kas UAQP2 oli normaliseeritud või mitte, ei täheldatud olulist erinevust kõrge ja madala alarühmade 180-päevase elulemuse määras (joonis 3).

Joonis 3. Kumulatiivsed suremusnäitajad patsientide 180-päevase jälgimise ajal koos UAQP2 (a) ja UAQP2/UCr (b) optimaalse piiri kihistumisega. Lühendid: UAQP2, akvaporiini 2 eritumine uriiniga; Ucr, uriini kreatiniin.

4. Arutelu

Meile teadaolevalt on see esimene uuring UAQP2 taseme hindamiseks AKI-s ADHF-iga CCU patsientide seas. Sõltumata sellest, kas need normaliseeriti UCr-ga, olid UAQP2 tasemed AKI-ga patsientidel oluliselt kõrgemad kui neil, kellel ei olnud. Lisaks tõusis UAQP2 tase koos AKI etapiga. Isegi pärast vanuse, soo, suhkurtõve, hüpertensiooni, keskmise arteriaalse rõhu, LVEF-i ja kreatiniini algtaseme korrigeerimist seostati UAQP2 taset AKI riskiga. UAQP2 näitas ka õiglast diskrimineerivat AKI-d ja 3. staadiumi AKI ja haiglasisese suremuse liittulemust. Meie leiud toetavad UAQP2 diagnostilist potentsiaali AKI-s ADHF-iga inimestel.

Neurohormonaalne aktivatsioon mängib kardiorenaalse sündroomi korral võtmerolli. Südamepuudulikkuse süvenedes vererõhk langeb ja neerude perfusioon halveneb, põhjustades vastavalt baroretseptori ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumist [34]. Neuhormonaalne aktivatsioon halvendab veelgi juba niigi kahjustatud südamefunktsiooni, mis omakorda viib sihtorgani funktsiooni edasise halvenemiseni, moodustades nõiaringi [35]. Keeruliste neurohormonaalsete aktiveerimisradade hulgas on AVP-l oluline roll südamepuudulikkuse korral [36]. Südamepuudulikkusega patsientidel põhjustab efektiivse vereringe veremahu vähenemine paradoksaalselt suurenemist [37,38]. Neerudes seondub AVP V2 retseptoriga, mis suurendab tsüklilise adenosiinmonofosfaadi tootmist, põhjustades veelgi AQP2 fosforüülimist proteiinkinaasi A kaudu ja transportides AQP2 põhirakkude apikaalsele membraanile [39, 40]. AVP-vahendatud veepeetus ja lahjendatud hüponatreemia on levinud südamepuudulikkusega patsientidel ja pärast südameoperatsiooni [41,42]. Eelkõige on UAQP2 tase tihedalt seotud neerude AQP2-ga [23, 24]. Meie leiud on kooskõlas praeguste teooriatega AVP patofüsioloogilise rolli kohta kardiorenaalses sündroomis ja toetavad UAQP2 diagnostilist väärtust AKI tuvastamisel ADHF-ga patsientidel.

AKI on ADHF-iga inimestel tavaline ja AKI traditsioonilist diagnoosimist kreatiniini meetodi abil piirab selle 24–72-tunnine viivitus algusest kuni tõusuni [13]. Varasemad uuringud on samuti toetanud biomarkerite kasutamist AKI diagnoosimise ja prognoosi parandamiseks kriitilises seisundis [43,44]. Kui AKI varakult ära tunda, saavad arstid rakendada nefroprotektiivseid meetmeid, et parandada patsiendi tulemusi [6]. Kuigi mõned eksperdid on väljendanud kahtlust biomarkerite kasutamise suhtes AKI tuvastamiseks ADHF-ga patsientidel nende ebajärjekindluse tõttu, on praegune leid UAQP2 tõusu kohta AKI-s südamepuudulikkusega patsientide seas paljutõotav selle potentsiaalse terapeutilise rolli tõttu. Praegu on V2 retseptori antagonistid, nagu tolvaptaan, kaubanduslikult saadaval ja neid kasutatakse patsientidel, kelle haigusseisundid ulatuvad resistentsetest südamepuudulikkusest kuni tavapäraste diureetikumideni [45]. Imamura jt hiljutine uuring. tegi ettepaneku kasutada UAQP2 dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel tolvaptaanile reageerimise ennustamiseks [46]. Suhteliselt säilinud kogumiskanalis stimuleerib plasma AVP AQP2 fosforüülimist ja transporti peamiste rakkude apikaalsele membraanile ning UAQP2 saab kasutada kogumiskanali funktsionaalse biomarkerina [46]. Seevastu UAQP2 on peaaegu tuvastamatu patsientidel, kes ei reageeri tolvaptaanravile, näiteks kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega või diabeetilise nefropaatiaga patsientidel, mis võib olla tingitud kogumiskanali funktsiooni halvenemisest [46–49]. Veelgi enam, hiljutises uuringus pakuti välja ka muudatused UAQP2-s, mida saaks kasutada tolvaptaani vastuse ennustamiseks autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel [50]. Meie avastus suurenenud UAQP2 taseme kohta ADHF-ga AKI-patsientidel võib aidata tuvastada sobiva kandidaadi patsientidele, kes reageerivad tolvaptaanravile. Lisaks oli tolvaptaani ohutusprofiil soodne ja patsientidel esinesid vaid väikesed kõrvaltoimed, nagu janu ja suukuivus [51]. UAQP2-juhitud tolvaptaanravi kasutamise hindamiseks AKI-ga ADHF-i patsientidel on vaja täiendavat uurimist.

UAQP2 tõus ADHF-indutseeritud AKI-s ei pruugi olla kõigi AKI stsenaariumide puhul universaalne. Eksosomaalse UAQP2 taseme langust on mõõdetud mitmetes AKI loommudelites, sealhulgas I/R, lipopolüsahhariidi (LPS) indutseeritud, tsisplatiini ja gentamütsiini poolt indutseeritud neerukahjustuse korral [30–32, 39, 52]. Asvapromtada et al. teatasid eksosoomi UAQP2 taseme märkimisväärselt vähenemisest I / R poolt indutseeritud raske AKI ajal. AQP2 apikaalne kaubitsemine põhirakus väheneb ka I / R-indutseeritud neerukahjustuse korral. Lisaks teatati ühepoolsetel I/R AKI rottidel uriini osmolaalsuse vähenemisest ja uriini mahu suurenemisest, mis viitab tõsisele uriinikontsentratsiooni defektile [30]. Lisaks väheneb LPS-i indutseeritud AKI korral ka AQP2 ekspressioon, hoolimata seerumi AVP taseme märgatavast tõusust [53]. Üks selgitus UAQP2 taseme erinevusele võib olla AKI varieeruv patofüsioloogia; AKI on heterogeense etioloogiaga sündroom ja erinevatel AKI mudelitel on erinevad neerukahjustuse mehhanismid. Näiteks mängib AVP olulist rolli ADHF-ga seotud AKI patofüsioloogias, kuid palju vähem teistes AKI tüüpides. Ühepoolse I/R AKI korral võib endoteliini -1 suurenemine pärssida AVP-indutseeritud vee läbilaskvust endoteliini B tüüpi retseptorite kaudu [30,54]. LPS-indutseeritud AKI puhul pakuti välja AQP2 valgu kiirendatud lagunemine [53]. Teine võimalik seletus võib olla UAQP2 mõõtmise erinev ajastus võrreldes algava sündmusega. Mõõtsime UAQP2, kui patsiendid viidi CCU-sse, samas kui UAQP2 taseme langust võib täheldada 7. päeval kahepoolses I / R roti mudelis. UAQP2 järjestikune mõõtmine ADHF-ga patsientidel võib anda rohkem teavet. Erinevalt varasematest uuringutest, milles mõõdeti eksosomaalset UAQP2, analüüsisime selles uuringus kogu UAQP2. AQP2 esineb uriinis nii lahustuvas kui ka membraaniga seotud vormis ning UAQP2 paikneb valdavalt madala tihedusega eksosoomis [55]. UAQP2 eksosoomis on seega võrdeline UAQP2 tasemega tervikuna [20, 55]. Sarnaselt lahustuvale UAQP2-le on eksosomaalne UAQP2 tase korrelatsioonis neerude AQP2 tasemega [56]. Meie uuringus kasutati ELISA-d UAQP2 kvantifitseerimiseks, mis mõõdab nii UAQP2 eksosomaalseid kui ka lahustuvaid vorme hea jõudlusega [57]. Kuigi eksosomaalne UAQP2 mõõtmine võib olla hea kandidaat, vaieldakse endiselt eksosoomide eraldamise optimaalse meetodi üle [58]. Vajalik on täiendav uuring.

Meie uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks mõõtsime UAQP2 ainult üks kord, et ennustada AKI-d ADHF-i patsientidel. Biomarkerite järjestikune mõõtmine võib paremini kajastada neerukahjustusi ja parandada ennustusvõimet. Lisaks ei olnud meie uuringus saadaval plasma AVP tasemed. Teiseks vajavad nii UAQP2 rollid kui ka ekspressioon ADHF-iga AKI-s täiendavat uurimist. AQP2 uriini sekretsiooni mehhanism on endiselt halvasti mõistetav. Täiendav loomade modelleerimine võib aidata ekstrapoleerida UAQP2 täpset mehhanismi ja rakendusi ADHF-is koos AKI-ga. Kolmandaks ei hinnatud meie uuringus tehniliste piirangute tõttu uriini eksosoome. Lõpuks on UAQP2 kasutamise uurimiseks AKI jaoks õigustatud täiendavad võimalikud uuringud, arvestades meie uuringu väikest valimi suurust ja vaatluskava.

5. Kokkuvõtted

Kokkuvõttes näitab UAQP2 vastuvõetavat diskrimineerivat jõudu AKI varajaseks avastamiseks ADHF-ga patsientidel, samuti seerumi BNP-d. Lisaks võib kahe markeri kombinatsioon olla uudne mitteinvasiivne biomarker AKI eristamiseks. Kombinatsioonil oli kõrgeim AUROC; seega on sellel potentsiaal AKI varaseks tuvastamiseks. UAQP2 taseme ja tolvaptaani tundlikkuse vahelise seose hindamiseks AKI-s ADHF-ga patsientidel on vaja täiendavat uuringut.

Autori kaastööd: Conceptualization, C.-HC ja Y.-CC; metoodika, C.-HC ja Y.-CC; tarkvara, M.-JC; valideerimine, GK ja C.-CL; formaalne analüüs, M.-JC, GK ja C.-CL; uurimine, P.-CF ja C.-HC; ressursid, M.-JC, C.-HC ja Y.-CC; andmete kureerimine, M.-JC; kirjalikult-originaalkavandi ettevalmistamine, M.-JC; kirjutamine-retsenseerimine ja toimetamine, M.-JC ja C.-HC; visualiseerimine, C.-HC; järelevalve, C.-HC; projektihaldus, C.-HC; rahastamise omandamine, C.-HC ja M.-JC Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda uuringut toetasid teadus- ja tehnoloogiaministeeriumi ning Chang Gungi mälestushaigla uurimisprogrammi (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 ja CORPG5H0081).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus: Uuring viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsiooni juhistele ja selle kiitis heaks Chang Gungi mälestushaigla institutsionaalse ülevaatenõukogu. (nr 201401993B0, kinnitatud 6. veebruaril 2017).

Teadliku nõusoleku avaldus: Kõigilt uuringusse kaasatud isikutelt saadi teadlik nõusolek.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles uuringus esitatud andmed on vastava autori nõudmisel kättesaadavad. Andmed ei ole privaatsus/eetiliste piirangute tõttu avalikult kättesaadavad.

Tänuavaldused: Autorid tänavad Alfred Hsing-Fen Lini ja Ben Yu-Lin Choud statistilise analüüsi abi eest.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Maja, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenaalne sündroom. J. Am. Coll. Kardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Kardiorenaalsete sündroomide epidemioloogia. panus. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komitee, ASA uurijad. Neerufunktsiooni häire kõrge levimus ja selle mõju tulemustele 118 465 ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega hospitaliseeritud patsiendil: aruanne ADHERE andmebaasist. J. Card. Ebaõnnestumine. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Võit, TT; Gullapalli, N. Ägeda neerukahjustuse esinemissagedus ja tagajärjed ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega hospitaliseeritud patsientidel. Intern. Tekkima. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Ägeda neerukahjustuse biomarkerite soovitused ägeda haiguse kvaliteedialgatuse konsensuskonverentsilt: konsensusavaldus. JAMA võrk. Avatud 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefroloogia konsultatsioon ägeda neerupuudulikkuse korral: kas ajastus on oluline? Olen. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; kivi, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Biomarkerite analüüs ägeda neerukahjustuse riski jaoks pärast esmast angioplastiat ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti korral: HORIZONS-AMI uuringu tulemused. kateeter. Kardiovaskulaarne. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilaator, arvuti; Chang, CH; Chen, YC Biomarkerid ägeda kardiorenaalse sündroomi jaoks. Nephrology 2018, 23 (S4 lisa), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, eKr; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Plasma neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini prognostiline kasulikkus ägeda südamepuudulikkusega patsientidel: NGAL-i hindamine koos B-tüüpi natriureetilise peptiidiga ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkuse (GALLANT) uuringus. Eur. J. Südamepuudulikkus. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; ventilaator, arvuti; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kuseteede biomarkerite kombinatsioon parandab ägeda neerukahjustuse varajast avastamist südamepuudulikkusega patsientidel. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]